ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью

Классы МПК:C07D271/12 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
C07D413/04 связанные непосредственно
A01N43/828 1,2,3-окса(тиа)диазолы; гидрированные 1,2,3-окса(тиа)диазолы
A61K31/4245  оксадиазолы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-10-27
публикация патента:

Описываются новые бензофуроксаны общей формулы I:

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R представляет собой фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 4-замещенным-5-нитро-6-хлорбензофуроксанам общей формулы I:

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R представляет собой N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-, обладающим фунгицидной и бактерицидной активностью. Изобретение может найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства.

Производные бензофуроксанов обладают широким спектром биологической активности, например акарицидной и бактерицидной [Л.М.Юсупова, С.Ю.Гармонов, И.М.Захаров и др. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана/ Вестник Казанского технологического университета, 2005 г., № 1, с.103-111].

Известен структурный аналог заявляемых соединений - 4- или 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксан формулы II:

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R1=NO2, R 2=H или R1=H, R2=NO2, обладающий фунгицидной активностью [патент РФ № 2032678, опубл. 10.04.95]. Однако эти соединения проявляют только фунгицидную активность.

Известны также 5,7-дизамещенные-4,6-динитробензофуроксаны общей формулы III

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R1 представляет собой

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

2-хлорфениламино, 2,5-дихлорфениламино, 4,5-дихлорфениламино,

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

2-гидроксифениламино, 4-гидроксифениламино, 4-бромфениламино,

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

2-метил-5-хлорфениламино, 4-аминодифенил, обладающие акарицидной и бактерицидной активностью [патент РФ № 2255935, опубл. 10.07.05], но не обладающие фунгицидной активностью.

Задачей изобретения являются новые соединения в ряду бензофуроксанов, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения.

Технический результат - новые бензофуроксаны, обладающие и фунгицидной, и бактерицидной активностью.

Технический результат достигается синтезом бензофуроксанов формулы I взаимодействием 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с аминами ароматического ряда и азотосодержащими гетероциклами в среде диметилсульфоксида (ДМСО) или диоксана по схеме:

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R=N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-.

Исходное соединение - 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксан - получают по известной методике [патент РФ № 2032678, опубл. 10.04.95].

Для лучшего понимания сущности изобретения приводятся примеры конкретного осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 4-фениламино-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В колбе растворяют 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана в 5 мл ДМСО при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают 0,091 мл (0,001 моль) анилина. Реакционную смесь перемешивают 0,5 часа, высаживают продукт водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выдерживают в вакууме (40°C, 0.06 Торр) до постоянной массы. Выход 0,24 г (78,69%). Т.пл.=160°C. ИК-спектр, см-1: 3315 (NH), 3092 (H), 1617 (фуроксановое кольцо), 1563 (NO2). ЯМР 1H (CDCl3 ) новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 , м.д, (J, Гц): 6.9 с (1H бензофуроксанового кольца); 7.10-7.13 д (1 H бензольного кольца, 3JHH 11); 7.26-7.28 д (1 H бензольного кольца, 3JHH 8.44); 7.41-7.43 т (3H бензольного кольца, 3JHH 6.6); 8.66 с (1H, NH). C12H7ClN4 O4 (MM 306,5). Найдено, %: C 46,98; N 18,27; H 2,28; Cl 11,58. Вычислено, %: C 47,00; N 18,27; H 2,30; Cl 11,56.

Пример 2. Способ получения 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В условиях примера 1 из 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана и 0,123 г (0,001) п-анизидина получают 0,24 г (71%) 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана. Выход 0,08 г (24,24%), т.пл. 114°C. ИК спектр, новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 , см-1: 3278 (NH), 3082 (H), 1624 (фуроксановое кольцо), 1567 (NO2). Спектр ЯМР 1H (CDCl 3), новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 , м.д, (J, Гц): 3.86 с (3H, OCH3); 6.82 с (1H бензофуроксанового кольца); 6.91-6.93 д (2H бензольного кольца, 3JHH 8.8); 7.20-7.22 д (2H бензольного кольца, 3JHH 8.8); 8.76 с (1H, NH). C 13H9ClN4O5 ММ (336,5). Найдено, %: C 45,54; H 2,57; N 16,75; Cl 11,35. Вычислено, %: C 46,38; H 2,69; N 16,64; Cl 10,53.

Пример 3. Способ получения 4-[пиперидил-N-]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана

В условиях примера 1 из 0,125 г (0,0005 моль) 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана в 5 мл диоксана и 0,085 г (0,001 моль) пиперидина получают 0,13 г (89%) продукта. Т.пл.=160°C. ИК-спектр, см-1 : 3099 (H), 1622 (фуроксановое кольцо), 1563 (NO2). C11H11ClN4O4 (ММ 298,5). Найдено, %: C 45,61; N 19,38; H 4,86; Cl 14,30. Вычислено, %: C 44,22; N 18,76; H 3,69; Cl 11,89.

Заявляемые бензофуроксаны изучены на бактериостатическую, фунгистатическую и фунгицидную активность, результаты приведены в таблицах 1 и 2.

При изучении биологической активности в качестве тест-объектов использовали следующие микроорганизмы: бактерии (Staphylococcus aureus 209р, Escherichia coli F-50, Pseudamonas aeruginosa 9027, Bacillus cereus 8035), грибы (Aspirgillus niger BKMF-1119, Trichophyton gypseum, Candida albikans 855-653).

В качестве веществ сравнения были взяты широко применяемые в медицинской практике антибиотики: нитроксалин (производное 8-оксихинолина) и амфотерицин B (полиеновый антибиотик-фунгицид).

Бактериостатические и фунгистатические свойства изучали методом серийных разведений в жидкой питательной среде по методикам (см., например, Ведьмина Е.А., Фурер Н.М. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. - М.: "Медицина", 1964. Т.1. С.670-675). В соответствии с методическими указаниями по изучению биологической активности фармакологических веществ (см. Милованова С.Н., Степанищева З.Г. // Методы экспериментальной химиотерапии. - 2-е изд. - М.: "Медицина", 1971. - С.318-321) основной раствор, из которого готовят последующие разведения, должен содержать 500 мкг/мл испытуемого препарата.

Бактериостатическое и фунгистатическое действие препаратов наблюдается при задержке роста тест-микроорганизма в концентрациях, не превышающих 500 мкг/мл.

За действующую дозу принимают ту наименьшую концентрацию препарата, которая может задержать рост и размножение тест-культур микроорганизмов.

Из представленных в таблице 1 результатов видно, что исследованные нами соединения обладают бактериостатическим действием в концентрациях от 500-3,1 мкг/мл и фунгистатическим действием в концентрациях от 500-0,78 мкг/мл. Наиболее активен как в отношении бактерий, так и по отношению к грибам препарат 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксан. В экспериментах с дрожжеподобным грибом Candida albikans 855-653 и дерматофитом Trichophyton gypseum это соединение по активности сопоставимо с веществом сравнения (нитроксалин).

Таблица 1
Бактерио- и фунгистатическая активность в мкг/мл
Соединение Микроорганизмы
St.aureus 209pB.cereus 8035E.coli F-50 Ps.aureus 9027 Asp.nigerTrich.gypseum Candida albicans
новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 125 >500>500 >500 >500500 125
новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 15,6 125 125250 12515,6 1,9
новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 31,3 250 >500>500 >500 31,33,9
Нитроксалин 3,9 7,87,8 >500- -1,9

Для 4-[4-метоксифениламин]-5-нитро-6-хлорбензофуроксана определяли фунгицидную активность, то есть наименьшую концентрацию, вызывающую полную гибель тест-штаммов грибов. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Фунгицидная активность в мкг/мл
СоединениеTr.gipseum Asp.niger Candida albicans
новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 62,5 >500 5
Амфотерицин B31,3 200,39

Таким образом, получены новые соединения в ряду бензофуроксанов, обладающие как фунгицидной, так и бактерицидной активностью, что расширяет арсенал известных средств указанного назначения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Новые бензофуроксаны общей формулы I

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

где R представляет собой:

новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419 новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной   активностью, патент № 2428419

N-фениламино-, N-[4-метоксифенил]амино-, N-пиперидил-.

2. Новые бензофуроксаны по п.1, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2428419

patent-2428419.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D271/12 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

Патенты РФ в классе C07D271/12:
способ получения 5,7-бис-(фениламино)-4,6-динитробензофуроксана -  патент 2528828 (20.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
производные 4н-бис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина и способ их получения -  патент 2499799 (27.11.2013)
комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью -  патент 2452730 (10.06.2012)
антигельминтное средство -  патент 2404975 (27.11.2010)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
антигельминтное средство -  патент 2402539 (27.10.2010)
n-алкинил-2-(замещенные арилокси)-алкилтиоамидные производные как фунгициды -  патент 2352559 (20.04.2009)
амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2293727 (20.02.2007)

Класс C07D413/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D413/04:
способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
ингибиторы сетр -  патент 2513107 (20.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)

Класс A01N43/828 1,2,3-окса(тиа)диазолы; гидрированные 1,2,3-окса(тиа)диазолы

Патенты РФ в классе A01N43/828:
n-алкинил-2-(замещенные арилокси)-алкилтиоамидные производные как фунгициды -  патент 2352559 (20.04.2009)
гербицидная композиция, способ усиления гербицидной активности ингибитора и способ регулирования роста растений -  патент 2334397 (27.09.2008)
способ борьбы с фитопатогенными болезнями культурных растений, фунгицидная композиция -  патент 2270564 (27.02.2006)
гербицидное средство с эфирами 4-иод-2-[3-(4-метокси-6- метил-1,3,5-триазин-2-ил)-уреидосульфонил] бензойной кислоты -  патент 2227459 (27.04.2004)
новая фунгицидная композиция, содержащая 2-имидазолин-5-он, способ профилактики и лечения культур от фитопатогенных грибов -  патент 2206993 (27.06.2003)
фунгицидная композиция для растений и способ ее применения -  патент 2193848 (10.12.2002)
способ борьбы с фитопатогенными болезнями культурных растений, фунгицидная композиция -  патент 2193847 (10.12.2002)
производные оксима, средство для борьбы с заболеваниями растений, способ получения гидроксииминосоединения, способ получения производного оксима, гидроксииминосоединения -  патент 2193035 (20.11.2002)
фунгицидная композиция, способы борьбы с заболеваниями растений -  патент 2165144 (20.04.2001)
композиция для борьбы с болезнями сельскохозяйственных культур и способ борьбы с их болезнями -  патент 2147180 (10.04.2000)

Класс A61K31/4245  оксадиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4245:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
n-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан, ингибирующий агрегацию тромбоцитов -  патент 2502739 (27.12.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов -  патент 2494099 (27.09.2013)


Наверх