Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и их применение в качестве ингибиторов ренина

Классы МПК:C07C237/22 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части
A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-11-30
публикация патента:

Изобретение относится к амидам амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -амино-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -гидрокси-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -арилалкановых кислот и их применению в качестве ингибиторов ренина. Амиды амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -амино-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -гидрокси-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -арилалкановых кислот представляют собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 означает водород; R2 означает С1 4алкокси(С14)алкокси; R3 означает С14алкокси; R4 означает водород; X означает метилен; R5 означает С14алкил; R6 означает амино; R7 означает С14алкил; R8 означает аминокарбонил(С14)алкил; R9 означает С14алканоил или группу формулы-COCHR 14NR11R12, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации; R11 и R12 означают водород; R14 означает С 14алкил или фенил(С14 )алкил. Технический результат - амиды амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -амино-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -гидрокси-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -арилалкановых кислот в качестве ингибиторов ренина. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

Изобретение относится к новым амидам амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -амино-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -гидрокси-амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -арилалкановых кислот формулы (I)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

или к их фармацевтически приемлемым солям, где

R1, R2, R 3, R4 каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, гидроксил, С17алканоилокси, С17алкил, или означает С1 7-алкил, замещенный группами: галоген, циано, гидрокси, С17алканоилокси, С1 7алкокси, С17алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С27алкенилокси, С37циклоалкокси, С1 7алкилтио, S-окисленный С17алкилтио, амино, N-моно(С17алкил)амино, N,N-ди(C 17алкил)амино, N-(С17 алканоил)амино, N-(С17-алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С27алкиленом, незамещенный или N'-(C17)алкил- или N'-(С17)алканоилаза(С27)алкилен, окса(С17)алкилен, тиа(С17)алкилен или S-окисленный тиа(С 17)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигруппа, С37 циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил или оксо, или означает С17алкокси(С27)алкенил или С17алкокси, или означает С17алкокси, замещенный группами: галоген, циано, гидроксил, C17алканоилокси, С17алкокси, С17 алкокси, замещенный группой галоген или гидрокси, С27алкенилокси, С37циклоалкокси, С17алкилтио, S-окисленный С17алкилтио, амино, N-моно(С17 алкил)амино, N,N-ди(C17алкил)амино, N-(C 17алканоил)амино, N-(C17 -алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С27алкиленом, незамещенный или N'-(C17)алкил- или N'-(С17 )алканоилаза(С27)алкилен, окса(С 17)алкилен, тиа(С17 )алкилен или S-окисленный тиа(С17)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, С37циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, или означает С27алкенилокси, С17алкокси(С27 )алкенилокси, С37циклоалкокси, C 17алканоил, С37циклоалкил, арил, гетероарил, или гидрированный гетероарил, или

R3 вместе с R4 образуют группу С27алкилендиокси или конденсированный бензольный или циклогексеновый цикл,

Х означает метилен, гидроксиметилен, О, NH, S, SO или SO2,

R5 означает С17алкил, С2 7алкенил, С37циклоалкил, С 37циклоалкил(С17)алкил, арил(С17)алкил, гетерарил(С17)алкил, арил или гетероарил,

R 6 означает амино, N-моно(С17алкил)амино, N,N-ди(С17алкил)амино, N-(C17алканоил)амино, N-(С17)алкансульфонил или означает группу формулы -NR10COCHR11 R12R13, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме,

R7 означает С17алкил, С27алкенил, С 37циклоалкил, С37циклоалкил(С 17)алкил, арил(С17 )алкил, гетероарил(С17)алкил, арил или гетероарил,

R8 означает водород, С 17алкил, или означает

С 17-алкил, замещенный следующими группами: галоген, циано, гидрокси, С17алканоилокси, С17алкокси, С17 алкокси, замещенный группой галоген или гидроксил, С27алкенилокси, С37циклоалкокси, С17алкилтио, S-окисленный С17алкилтио, амино, N-моно(С17 алкил)амино, N,N-ди(С17алкил)амино, N-(С 17алканоил)амино, N-(С17 -алкансульфонил)амино, аминогруппа, N,N-дизамещенная С27алкиленом, незамещенный или N'-(С17)алкил- или N'-(C17 )алканоилаза(С27)алкилен, окса(С 17)алкилен, тиа(С17 )алкилен или S-окисленный тиа(С17)алкилен; свободная, или этерифицированная, или амидированная карбоксигрупа, или означает С17алканоил, С37циклоалкил, арил, гетероарил, гидрированный гетероарил, С37циклоалкил, арил, гетероарил или гидрированный гетероарил,

R9 означает С17алканоил, С17алкансульфонил или группу формулы -COCHR14NR11R12 , которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, или группу формулы -CH2O-COR15,

R 10 означает водород, С17алкил, С37циклоалкил, С37 циклоалкил(С17)алкил, арил(С17)алкил, гетероарил(С17)алкил, арил или гетероарил,

R11 означает водород, С17алкил, арил(С17 )алкил, гетероарил(С17)алкил, арил или гетероарил,

R12 и R13 независимо друг от друга означают водород, С17-алкил, С17-алкил, замещенный следующими группами: галоген, С37циклоалкил, арил, гетероарил, С17алкоксикарбонил, С1 7алкилтио S-окисленный C17алкилтио, аминокарбонил, N-(С17алканоил)аминокарбонил, N-(C17алкил)аминокарбонил, N,N-ди(С 17алкил)аминокарбонил или аминокарбонил, замещенный группой С27алкилен, или означают С 37циклоалкил, арил или гетероарил,

R14 означает водород, С17алкил, арил(С17)алкил, гетероарил(С17)алкил, арил или гетероарил, а

R 15 означает С17алкил, арил(С 17)алкил, гетероарил(С17 )алкил, арил или гетероарил.

Соли соединений, содержащих солеобразующие группы, представляют собой прежде всего кислотно-аддитивные соли, соли оснований или при наличии нескольких солеобразующих групп смешанные соли или внутренние соли. Соли являются прежде всего фармацевтически приемлемыми или нетоксичными солями соединений формулы I. В общем случае изобретение включает также соли, которые не пригодны для терапевтического применения, а могут применяться для выделения или очистки свободных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые и нетоксичные соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.

В зависимости от выбора заместителей соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметрических центра. Однако настоящее изобретение включает любые возможные диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры и их смеси, например рацематы.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Галоген означает прежде всего галоген с атомным номером не выше 35, такой как фтор, хлор или бром, а также иод.

С17Алканоил означает, например, формил или предпочтительно С27алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил, предпочтителен С25алканоил.

С17Алкил означает прежде всего С1 4алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил. Предпочтительны метил и этил.

С 17Алкокси означает прежде всего С14алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и трет-бутилокси. Предпочтительны метокси и этокси.

С27-Алкенил означает прежде всего С37алкенил, например 2-пропенил или 1-, 2- или 3-бутенил. Предпочтителен С35алкенил.

С37 Циклоалкокси означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Предпочтительны циклопропилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

S-Окисленный С17алкилтио означает, например, С17алкансульфинил или С1 7алкансульфонил.

С27 Алкилен означает, например, радикал с прямой или разветвленной цепью, прежде всего метилен, этилен, пропилен и бутилен, а также 1,2-пропилен, 2-метил-1,3-пропилен и 2,2-диметил-1,3-пропилен, предпочтителен С25алкилен.

Аза(С27)алкилен означает, например, С 23алкиленаза(С34)алкилен, такой как 3-азапентилен.

Окса(С2 7)алкилен означает, например, С23 алкиленокса(С34)алкилен, такой как 3-оксапентилен.

Тиа(С27)алкилен означает, например, С23алкилентиа(С34)алкилен, такой как 3-тиапентилен.

Этерифицированная карбоксигруппа означает, например, C17алкоксикарбонил, С17алкокси(С 17)алкоксикарбонил, С37 циклоалкил(С17)алкоксикарбонил, арил(С 17)алкоксикарбонил или гетероарил(С17)алкоксикарбонил.

Амидированная карбоксигруппа означает, например, аминокарбонил, N-моно(С 17алкил)аминокарбонил, N,N-ди-(C17алкил)аминокарбонил, N-(C17 алканоил)аминокарбонил, N-(C17алкансульфонил)аминокарбонил, аминокарбонил, N,N-дизамещенный С27алкиленом или незамещенный, или N'-(С17)алкил- или N'-(С17)алканоилаза(С27)алкилен, окса(С17)алкилен, тиа(С17)алкилен или S-окисленный тиа(С 17)алкилен.

С3 7Циклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Арил означает, например, фенил, бифенилил или нафтил. Арил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С17алкил, С 17алкокси, гидрокси, циано, нитро, С17алканоилокси, С17алканоил, галоген и трифторметил.

Гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил и тиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего пиридил. Гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С17алкил, С 17алкокси, гидрокси, циано, нитро, С17алканоилокси, С17алканоил, галоген и трифторметил. Пирролил означает, например, 2- или 3-пирролил. Пиразолил означает 3- или 4-пиразолил. Имидазолил означает 2- или 4-имидазолил. Триазолил означает, например, 1,3,5-1Н-триазол-2-ил или 1,3,4-триазол-2-ил. Тетразолил означает, например, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, фурил означает 2- или 3-фурил, а тиенил означает 2- или 3-тиенил, пригодный пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил.

Гидрированный гетероарил означает, например, необязательно бензо-конденсированный 5-членный частично или полностью гидрированный радикал аза-, диаза-, триаза-, оксадиаза- или тетраазаарил или 6-членный радикал аза- или диазаарил. Соответствующими гидрированными 5-членными гетероарильными радикалами являются, например, моноаза-, диаза-, триаза-, тетрааза-, моноокса- или монотиа-циклические арильные радикалы, такие как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолинил, триазолидинил, дигидро- или тетрагидрофурил и дигидро- или тетрагидротиенил, соответствующим пригодным 6-членным радикалом является, прежде всего, пиридинил или пиперидинил. Гидрированный гетероарил является незамещенным или замещенным, например моно-, ди- или тризамещенным, заместителем, выбранным из группы, включающей С17алкил, С17алкокси, гидрокси, циано, нитро, С 17алканоилокси, С17 алканоил, галоген и трифторметил.

С27Алкилендиокси означает, например, окси(С27)алкиленокси, такой как оксиметиленокси, оксиэтиленокси, оксипропиленокси или оксибутиленокси. Предпочтителен С25алкилендиокси.

Соединения по настоящему изобретению обладают фермент-ингибирующими свойствами, блокируя ферментативную функцию непосредственно или высвобождая активное соединение из молекулы пролекарства, которое ингибирует функцию фермента-мишени. Более конкретно, соединения по изобретению ингибируют, непосредственно и/или опосредованно, действие природного фермента ренина. Ренин поступает из почек в кровь, где осуществляет расщепление ангиотензиногена, высвобождая декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление как непосредственно за счет сокращения артериальных сосудов, так и опосредованно за счет высвобождения из коры надпочечников гормона альдостерона, который уменьшает выведение ионов натрия, способствуя тем самым увеличению объема межклеточной жидкости. Этот рост связывают с действием ангиотензина II. Ингибиторы ферментативной активности ренина приводят к снижению образования ангиотензина I. В результате образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного действия ингибиторов ренина.

Действие ингибиторов ренина определяют экспериментально в испытаниях in vitro, например, по снижению образования ангиотензина I из природного субстрата ангиотензиногена или по снижению расщепления соответствующих экзогенных субстратов, измеренного в различных системах (плазма крови человека, очищенный ренин человека в сочетании с синтетическим или природным субстратом ренина). Например, анализ in vitro проводят по следующим методикам.

Определение ингибирования ренина человека методом переноса резонансной энергии флуоресценции (FRET)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 4 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,05% CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 до конечной концентрации 2 мкМ и регистрировали увеличение флуоресцентного сигнала при длине волны возбуждения 340 нм и длине волны испускания 485 нм на спектрофлуориметре для микропланшетов. Величины IC 50 рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина с использованием анализа продуктов ферментативного гидролиза методом количественной ЖХВР

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) инкубировали при концентрации 1 нМ в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 1,5 ч при 37°С в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ EDTA и 0,025% (мас./об.) CHAPS. Затем в смесь добавляли синтетический пептидный субстрат Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] до конечной концентрации 5 мкМ. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 6 мкл 1,0% ТФУ. Продукты реакции разделяли методом ЖХВР и анализировали на спектрофлуориметре при 505 нм. Величины IC50 рассчитывали по графику зависимости ингибирования активности ренина (%) от концентрации анализируемого соединения.

Определение ингибирования ренина человека с использованием сцинтилляционных гранул (SPA-методом)

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный с использованием стандартных методов) при концентрации 3,3 нМ, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0,27 мкКи/мл) и гранулы стрептавидин-SPA (0,67 мг/мл) инкубировали в присутствии различных концентраций анализируемого соединения в течение 2,0 ч при комнатной температуре в 0,1 М буферном растворе трис-HCl, рН 7,4, содержащем 0,5 М NaCl и 0,5% (мас./об.) Brij35. После завершения инкубации планшеты центрифугировали (55 g, 60 с) и анализировали на планшет-ридере Wallac MicroBeta. Величины IC50 рассчитывали по вытеснению связанного с ренином радиоактивного лиганда (в %) в зависимости от концентрации анализируемого соединения.

Системы анализа in vivo

У животных с дефицитом соли ингибиторы ренина вызывают понижение кровяного давления. Ренин человека отличается от ренина других видов. Для испытания ингибиторов ренина человека использовали приматов (мармозеток, Callithrix jacchus), поскольку ренин человека и ренин приматов характеризуются высокой гомологией в активном центре.

Испытания in vivo проводили по следующей методике.

Анализируемые соединения испытывали с использованием нормотензивных мармозеток обоих полов, имеющих массу тела приблизительно 350 г, которые находились в бодрствующем состоянии, свободно перемещались и находились в своих стандартных клетках. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли через катетер в нисходящей аорте и регистрировали радиометрически. Эндогенное высвобождение ренина стимулировали комбинацией низкосолевой диеты в течение одной недели и однократной внутримышечной инъекции фуросемида (5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойная кислота) (5 мг/кг). Через 16 ч после инъекции фуросемида вводили анализируемые соединения либо непосредственно в бедренную артерию через инъекционную канюлю, либо в форме суспензии или раствора, которые вводили через желудочный зонд непосредственно в желудок, и оценивали их действие на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. В описанных испытаниях in vivo соединения по настоящему изобретению обладали гипотензивным действием при введении в дозах от приблизительно 0,003 до приблизительно 0,3 мг/кг внутривенно и в дозах от приблизительно 0,31 до приблительно 30 мг/кг при введении перорально.

Соединения по настоящему изобретению также обладали способностью регулировать, прежде всего снижать, внутриглазное давление.

Степень снижения внутриглазного давления после введения фармацевтически активного ингредиента формулы (I) по настоящему изобретению определяли, например, при испытании на животных, например с использованием кроликов или обезьян. В настоящем изобретении ниже описаны две типичные методики испытаний, не ограничивающие объем изобретения.

Испытания in vivo с использованием кроликов "Fauve de Bourgogne" с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Внутриглазное давление (IOP) измеряли с использованием апланационного тонометра до эксперимента и через определенные промежутки времени в ходе эксперимента. После местной анестезии соответствующий препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз подопытного животного. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Затем проводили измерения и после статистической обработки оценивали полученные результаты.

Испытания in vivo на обезьянах вида Масаса Fascicularis с целью определения активности в отношении снижения внутриглазного давления при местном введении композиций проводили, как описано ниже. Препарат анализируемого соединения вводили местным способом в точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) в один глаз каждой обезьяне. Другой глаз обрабатывали, например, физиологическим раствором. Перед проведением испытаний животных анестезировали внутримышечной инъекцией, например, кетамина. Через определенные интервалы проводили измерение внутриглазного давления (IOP). Испытания проводили и оценивали в соответствии с правилами проведения лабораторных испытаний лекарственных средств (GLP).

Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, атеросклероза, неустойчивого коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, неустойчивого коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, печеночного фиброза, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, болезни Альцгеймера, деменции, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать для профилактики, лечения или подавления прогрессии открытой гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, сердечного фиброза, кардиомиопатии, постинфарктного состояния, (острой и хронической) почечной недостаточности, осложнений при диабете, таких как нефропатия, васкулопатия и нейропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноза с последующей ангиопластикой, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, состояния тревоги и нарушения познавательных способностей.

Подразумевается, что группы указанных ниже соединений не являются предпочтительными, а приводятся с целью заменить общее определение более конкретными значениями, причем часть таких групп соединений являются взаимозаменяемыми или их можно заменить определениями, приведенными выше, или вообще исключить.

Предпочтительно R1 означает водород, С17алкил или С1 7алкокси.

Предпочтительно R2 и R3 означают С17алкокси или С17алкокси(С17 )алкокси.

Предпочтительно R4 означает водород, С17алкил или С1 7алкокси.

Предпочтительно R5 и R7 означают С17алкил.

Предпочтительно R6 означает амино.

Предпочтительно R8 означает аминокарбонил(С 17)алкил.

Предпочтительно R 9 означает С17алканоил, группу формулы -COCHR14NR11R12, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -CH2 O-COR15, a R14 означает водород, С 17алкил или фенил(С14 )алкил; R11 и R12 независимо друг от друга означают водород, С17алкил или фенил(С 14)алкил; а R15 означает С 17алкил или фенил(С14 )алкил.

Предпочтительно R10, R 11, R12, R13 и R14 означают водород, С17алкил или фенил(С14)алкил.

Предпочтительно R14 означает С17алкил или фенил(С14)алкил.

Предпочтительно Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 означает водород, С17алкил или С17алкокси; R 2 означает С17алкокси или С 17алкокси(С17)алкокси; R3 означает С17алкокси или С17алкокси(С17 )алкокси; R4 означает водород, С1 7алкил или С17алкокси; R5 означает С17алкил; R6 означает амино; R7 означает С17алкил; R8 означает аминокарбонил(С17 )алкил; R9 означает С17алканоил, группу формулы -COCHR14NR11R12 , которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме; или группу формулы -СН2О-COR15; R14 означает водород, С17алкил или фенил(С14)алкил; R12 и R13 независимо друг от друга означают водород, С17алкил или фенил(С14)алкил; R15 означает С17алкил или фенил(С1 4)алкил; а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

где R1-R15 и X имеют значения, указанные выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где

R1 и R4 означают водород; R 2 означает С14алкокси(С14)алкокси, такой, как 3-метоксипропилокси; R 3 означает С14алкокси, такой как метокси; R5 и R7 независимо друг от друга означают С17алкил, такой как изопропил; R6 означает амино; R8 означает аминокарбонил(С 14)алкил, такой как 2-амино-2,2-диметилэтил; R9 означает С14алканоил или группу формулы -COCHR14NR12R13 , где R14 означает С14алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С1 2)алкил, такой как бензил, R12 и R13 означают водород, а Х означает метилен.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IB)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R6 и R9 в каждом случае имеют значения, указанные выше.

Изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IC)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

или к его фармацевтически приемлемой соли, где R9 означает С14алканоил или группу формулы -COCHR14NH2, где R 14 означает С14алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С12 )алкил, такой как бензил.

Ссылки на соединение формулы (I) выше и ниже по тексту заявки включают также соединение формулы (IA), (IB) и (IC).

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I, указанным в примерах, и к их солям, прежде всего их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R1-R5 , R7-R15 и Х имеют значения, указанные выше, a R6 означает амино, причем указанный способ включает восстановление соединения формулы (IIa)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

где Y означает азидо (N3 ), или его соли и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Восстановление проводят в присутствии катализатора гидрирования.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), или (IA), или (IB), или (IC) соответственно или его соли, где группы R 1-R8, R10-R15 и Х имеют значения, указанные выше, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (IIb)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

где R6' означает защищенную аминогруппу или N-моно(С17алкил)амино, N,N-ди(С17алкил)амино, N-(С17алканоил)амино или означает группу формулы -NR 10-COCHR11NR12R13, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, R12 означает водород, а R13 означает аминозащитную группу, или его соль с соединением формулы (IIc) R9-Y1, где Y1 означает гидрокси или реакционноспособную группу, или с его солью, удаление соответствующей защитной (защитных) группы и выделение соединения формулы (I) или его соли.

Описанные выше реакции проводят в известных условиях, например в отсутствие или обычно в присутствии соответствующего растворителя или разбавителя или их смеси, при необходимости при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например при температуре от приблизительно -80°С до температуры кипения реакционной смеси, прежде всего при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно +200°С, и при необходимости в закрытом реакторе, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Восстановление соединения формулы (IIa) проводят, например, гидрированием в присутствии катализатора гидрирования.

Пригодными катализаторами гидрирования являются металлы, например никель, железо, кобальт или рутений, или благородные металлы или их оксиды, такие как палладий или родий или их оксиды, необязательно на соответствующем носителе, таком как сульфат бария, оксид алюминия или активированный уголь, или в форме скелетного катализатора, например никеля Ренея, но прежде всего гомогенные или гетерогенные металл-лигандные комплексы обычных или благородных металлов. Предпочтительным катализатором является Pd/C.

Такими катализаторами являются прежде всего комплексы рутения или солей рутения, такие как Ru(II)галоиды, такие как RuCl2, Ru2Cl2 или RuHCl, необязательно галоген(низш.)алканоаты Ru(II), такие как Ru(ОАс)2 или Ru(ООС-CF3)2, в комплексе с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (S-BINAP) или его производными, которые содержат вместо фенильного радикала замещенные фенильные радикалы, такие как пара-толил или пара-метоксифенил, а также комплексы рутения с (S)-бис(2,2'-дифенилфосфино)-5,5'-диметилдифенилом и т.п. Гидрирование в присутствии комплексов этого типа проводят в инертных растворителях или в смесях растворителей, например в спиртах, таких как (низш.)алканолы (низшие спирты), или в галогеналкилах, таких как хлористый метилен, при давлении в интервале 1-100 бар, предпочтительно от 20 до 30 бар, и при температуре от приблизительно 10°С до 80°С, предпочтительно от 15°С до 25°С. Гидрирование проводят при температуре от 0°С до 250°С, предпочтительно от комнатной температуры до приблизительно 100°С, и при давлении водорода от 1 до 200 бар.

Реакцию соединения формулы (IIb) с соединением формулы (IIc) проводят, например, в известных условиях, например, как описано ниже.

Для получения соединения формулы (I), где R9 означает С17алканоил, C1 7алкансульфонил или группу формулы -COCHR14NR 11R12, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации, но предпочтительно в L-форме, соединение формулы (IIb) ацилируют соединением формулы (IIc), а для получения соединения формулы (I), где R9 означает группу формулы -СН2О-COR15, соединение формулы (IIb) этерифицируют соединением формулы (IIc).

Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии пригодного основания. Пригодными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, гидриды, амиды, алкоголяты, карбонаты, трифенилметилиды, ди(низш.)алкиламиды, аминоалкиламиды или (низш.)алкилсилиламиды, нафталинамины, (низш.)алкиламины, гетероциклические основания, гидроксиды аммония и карбоциклические амины. Более конкретно, такие основания включают гидроксид натрия, гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, трифенилметиллитий, диизопропиламид лития, 3-(аминопропил)амид калия, бис(триметилсилил)амид калия, диметиламинонафталин, ди- или триэтиламин или этилдиизопропиламин, N-метилпиперидин, пиридин, гидроксид бензилтриметиламмония, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Реакционноспособная группа Y1 означает, например, галоген, такой как хлор, бром или иод, замещенный сульфонил или группу формулы R9-СО-O- или R9-SO2 -O-. Соответствующее ацилирование проводят, например, в присутствии одного из известных конденсирующих агентов. Такими конденсирующими агентами являются, например, карбодиимиды, например диэтил-, дипропил- или N-этил-Nамиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или прежде всего дициклогексилкарбодиимид, а также пригодные карбонильные соединения, например карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например 3'-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или пригодное ациламиносоединение, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, а также активированные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридаты, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиноилихлорид или гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония.

При необходимости реакцию проводят в присутствии оганического основания, например три(низш.)алкиламина, содержащего объемные радикалы, например этилдиизопропиламина, или гетероциклического основания, например пиридина, 4-диметиламинопиридина или предпочтительно N-метилморфолина.

Соответствующую этерификацию проводят известными методами. Этерификацию можно проводить, например, в присутствии основания, гидрида, гидроксида или карбоната щелочного металла или амина. И, наоборот, соответствующие простые эфиры, такие как (низш.)алкокси, гидролизуют, например, сильными кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогенводородными кислотами, бромистоводородной или иодистоводородной кислотой, которые предпочтительно используются в форме солей пиридиния, или кислотами Льюиса, например галогенидами элементов основной группы III или соответствующих подгрупп. При необходимости эти реакции проводят при охлаждении или нагревании, например при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 100°С, в присутствии или в отсутствие растворителя или разбавителя, в атмосфере инертного газа и/или под давлением, при необходимости в герметично закрытом реакторе.

Удаление амино-защитных групп проводят известными методами, прежде всего методами, которые используются при получении пептидов или белков. Например, Вос-группу удаляют в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в инертном растворителе или в смеси растворителей, таком как эфир, например диоксан.

Выделение соединения формулы (I) проводят обычными методами, такими как кристаллизация полученного соединения формулы (I) из реакционной смеси или хроматография реакционной смеси.

Способ получения соединений формулы (I) и их солей иллюстрируется примерами и наряду с методами получения соединений формулы (I) также является еще одним объектом настоящего изобретения.

Исходный материал в виде соединений формул (IIa), (IIb) и (IIc) известен, или его можно получить известными методами. Например, получение соединений формулы (IIa) описано в примерах. Соединения формул (IIa) и (IIb) можно получить с использованием методов, описанных в ЕР 678503 А1; соответствующие объекты изобретения, относящиеся к получению указанных исходных материалов, включены в описание заявки в качестве ссылки.

Ввиду близких свойств нового соединения в свободной форме и в форме его солей подразумевается, что обозначение свободного соединения или его солей выше и ниже по тексту соответственно и предпочтительно означает соответствующие соли или соединение в свободной форме.

Соли соединений формулы (I) получают известными методами. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) получают обработкой кислотой или соответствующим ионообменником. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения известными методами, например обработкой соответствующим основанием.

Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в другие соли известными методами, например обработкой соответствующей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, или различными кислотами в присутствии растворителя, в котором неорганическая соль нерастворима и, следовательно, исключается из среды.

Соединения формулы (I), включая их соль, можно получать в форме гидрата или сольвата благодаря включению растворителя, который использовался при кристаллизации.

Ввиду близких свойств новых соединений в свободной форме и в форме их солей подразумевается, что любая ссылка на свободные соединения или его соли выше и ниже по тексту соответственно и предпочтительно включает также соответствующие соли и свободные соединения.

Изобретение прежде всего относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей:

(1) антагонист рецептора AT1 или его фармацевтически приемлемую соль,

(2) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,

(3) бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль,

(4) блокатор кальциевого канала или его фармацевтически приемлемую соль,

(5) ингибитор альдостерон-синтазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(6) антагонист рецептора альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,

(7) двойной ингибитор ангиотензин-превращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(8) антагонист рецептора эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль,

(9) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль,

(10) ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(11) ингибиторы мембранного насоса Na/K-АТФазы или их фармацевтически приемлемые соли,

(12) антидиабетический агент или его фармацевтически приемлемую соль,

(13) гиполипидемический агент или его фармацевтически приемлемую соль,

(14) агент против ожирения или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение прежде всего относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, соответственно, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей:

(1) антагонист рецептора AT1 или его фармацевтически приемлемую соль,

(2) ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль,

(3) бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль,

(4) блокатор кальциевого канала или его фармацевтически приемлемую соль,

(5) ингибитор альдостерон-синтазы или его фармацевтически приемлемую соль,

(6) антагонист рецептора альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,

(7) двойной ингибитор ангиотензин-превращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) или его фармацевтически приемлемую соль,

(8) антагонист рецептора эндотелина или его фармацевтически приемлемую соль,

(9) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль.

Комбинация по настоящему изобретению также включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Термин "по меньшей мере один терапевтический агент" означает, что соединение формулы (I) можно комбинировать с одним или более, например двумя, а также тремя, активными ингредиентами, указанными в настоящем изобретении.

Подразумевается, что антагонистами рецептора AT1 (также называемые антагонисты рецептора ангиотензина II) являются такие активные ингредиенты, которые связываются с рецептором AT1, подвидом рецептора ангиотензина II, но не вызывают активацию рецептора. Благодаря ингибированию рецептора AT1 эти антагонисты могут, например, использоваться в качестве гипотензивного средства или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов рецептора AT1 включает соединения, обладающие различными структурными признаками, причем более предпочтительными являются непептидные соединения. Например, это соединения, которые выбирают из группы, включающей валсартан (см. ЕР 443983), лосартан (см. ЕР 253310), кандесартан (см. 459136), эпросартан (см. ЕР 403159), ирбесартан (см. ЕР 454511), олмесартан (см. ЕР 503785), тазосартан (см. ЕР 539086), телмисартан (см. ЕР 522314), соединение Е-1477 формулы

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

соединение SC-52458 формулы

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

и соединение ZD-8731 формулы

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными антагонистами рецептора AT1 являются коммерческие препараты, причем наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемые соли.

Блокирование ферментативной деградации ангиотензина I с образованием ангиотензина II так называемыми ингибиторами АСЕ является надежным способом регуляции кровяного давления, а также терапевтическим способом лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс ингибиторов АСЕ включает соединения, обладающие различными структурными признаками. Например, это соединения, которые выбирают из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл, или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются коммерческие препараты, причем более предпочтительны беназеприл, эналаприл, лизиноприл и прежде всего рамиприл.

Бета-блокатором в указанной комбинации предпочтительно являются соединения, выбранные из группы, включающей селективный амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 1-блокатор, такой как атенолол, бисопролол (прежде всего его фумарат), метопролол (прежде всего его полу(R,R)фумарат или фумарат), а также ацетутолол (прежде всего его гидрохлорид), эсмолол (прежде всего его гидрохлорид), целипролол (прежде всего его гидрохлорид), талипролол или ацебутолол (прежде всего его гидрохлорид), неселективный амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -блокатор, такой как окспренолол (прежде всего его гидрохлорид), пиндолол, а также пропанолол (прежде всего его гидрохлорид), бупранолол (прежде всего его гидрохлорид), пенбутолол (прежде всего его сульфат), мепиндолол (прежде всего его сульфат), картеолол (прежде всего его гидрохлорид) или надолол, и амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -блокатор с амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -блокирующй активностью, такой как карведилол, или в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль.

Класс блокаторов кальциевого канала (ССВ) включает главным образом дигидропиридины (ДГП) и не-ДГП, такие как ССВ типа дилтиазема и верапамила. ССВ, используемые в указанной комбинации, предпочтительно представляют собой ДГП, выбранные из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риосидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин, а также предпочтительно не-ДГП, выбранные из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль. Все указанные ССВ используются для терапевтических целей, например, в качестве антигипертензивных или противоаритмических средств, а также для лечения стенокардии.

Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от конкретного ССВ его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительным представителем ДГП является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего безилат, а также малеат.Более предпочтительным представителем не-ДГП является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего гидрохлорид.

Альдостерон-синтаза представляет собой фермент, который превращает кортикостерон в альдостерон за счет гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и трансформации 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Как известно, ингибиторы альдостерон-синтазы, которые используются для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включают как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостерон-синтазы, причем предпочтительны нестероидные ингибиторы.

Предпочтительны коммерческие препараты ингибиторов альдостерон-синтазы или такие ингибиторы альдостерон-синтазы, которые одобрены органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостерон-синтазы включает соединения, обладающие различными структурными признаками, например соединения, которые выбирают из группы, включающей анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), а также экземестан, или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостерон-синтазы является (+)-энантиомер фадрозола (US 4617307 и 4889861) формулы

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

или его фармацевтически приемлемая соль, например гидрохлорид.

Предпочтительным стероидным антагонистом рецептора альдостерона является эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

или спиронолактон.

Соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы, так называемые двойные ингибиторы ACE/NEP, могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых патологий.

Предпочтительным двойным ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP) является, например, омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат (см. ЕР 419327), или соединение Z 13752A (см. WO 97/24342) или при необходимости его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным антагонистом эндотелина является, например, бозентан (см. ЕР 526708 А), энразентан (см. WO 94/25013), атразентан (см. WO 96/06095), прежде всего гидрохлорид атразентана, дарузентан (см. ЕР 785926 A), BMS 193884 (см. ЕР 702012 А), ситаксентан (см. US 5594021), прежде всего натриевая соль ситаксентана, YM 598 (см. ЕР 882719 A), S 0139 (см. WO 97/27314), J 104132 (см. ЕР 714897А или WO 97/37665), а также тезосентан (см. WO 96/19459), или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Диуретик, например производное тиазида, выбирают из группы, включающей амилорид, хлортиазид, гидрохлоротиазид, метилхлоротиазид и хлороталидон. Наиболее предпочтителен гидрохлоротиазид.

Инигибитором мембранного насоса Na/K-АТФазы является, например, дигоксин.

Антидиабетическим агентом или его фармацевтически приемлемой солью является, например, инсулин, производные инсулин и миметики; стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; инсулинотропные лиганды рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; лиганды пролифератор-активируемого рецептора пероксисом (PPAR); ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтаза-киназа-3), такие как SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды RXR, такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрий-зависимого сотранспортера глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 -глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как эксендин-4 и миметики GLP-1; и ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), такие как LAF237.

Другие конкретные антидиабетические соединения описаны в статье Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 12(4), 623-633 (2003), фигуры 1-7, которая включена в описание заявки в качестве ссылки.

Гиполипидемическими агентами или их фармацевтически приемлемой солью являются, например, ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A (HMG-CoA), например ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (X рецептора фарнезоидов) и LXR (X рецептора печени); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин.

Агентом для борьбы с ожирением является, например, орлистат.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить или одновременно, до или после введения другого активного ингредиента, или отдельно, аналогичным или иным способом введения, или в смеси в составе одного фармацевтического препарата.

В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предлагается также терапевтическая комбинация, например набор, набор из компонентов, для применения по любому способу, указанному в тексте заявки, включащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенный для применения одновременно или последовательно по меньшей мере с одной фармацевтической композицией, включающей по меньшей мере один другой терапевтический агент, предпочтительно выбранный из противодиабетических агентов, гиполипидемических агентов, агентов против ожирения или антигипертензивных агентов. Набор может включать инструкцию по его применению.

Аналогичным образом в настоящем изобретении предлагается набор компонентов, включающий: (1) фармацевтическую композицию по изобретению и (2) фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере один терапевтический агент, прежде всего соединение, выбранное из вышеуказанных компонентов комбинации, таких как противодиабетический, гиполипидемический агент, агент против ожирения, антигипертензивный агент, или его фармацевтически приемлемая соль, в форме двух отдельных упаковок компонентов (1) и (2).

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ, указанный выше, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного терапевтического агента, прежде всего лекарственного средства, выбранного из вышеуказанных компонентов комбинации, таких как противодиабетический, гиполипидемический агент, агент против ожирения или антигипертензивный агент, например, указанных выше.

Предпочтительно соединение по изобретению вводят млекопитающему, которое нуждается в таком лечении.

Предпочтительно соединение по изобретению используют для лечения заболевания, которое чувствительно к модуляции активности ренина.

Таким образом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности ренина в организме млекопитающих или к способу профилактики, лечения или подавления прогрессии с целью предупредить заболевание или состояние, указанное выше, причем указанный способ включает введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли отдельно или совместно и в смеси по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом.

Строение активных соединений, которые обозначаются общими и коммерческими названиями, можно найти в стандартном каталоге "The Merck Index" или в базах данных, например LifeCycle Patents International (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области может легко идентифицировать активное соединение и на основе литературных данных получить его и провести испытания его фармацевтических свойств на стандартных моделях in vitro и in vivo.

Новые соединения формулы (I) можно получить, например, в форме фармацевтических препаратов, которые включают терапевтически эффективное количество активного соединения при необходимости в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями и которые пригодны для энтерального, например перорального или парентерального введения, и прежде всего для профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту. Указанные фармацевтические препараты, которые при необходимости могут содержать другие фармакологически активные соединения, получают известными способами, например, с использованием обычных процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации; обычно такие препараты содержат от приблизительно 0,1% до 100%, прежде всего от приблизительно 1% до приблизительно 50%, а в лиофилизатах до приблизительно 100% активного соединения.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) предпочтительно для получения фармацевтических композиций, предназначенных прежде всего для профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту.

Кроме того, изобретение относится к способу профилактики и лечения состояния или заболевания, указанного выше и ниже по тексту, включающему введение пациенту (включая человека), который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество фармакологически активного соединения по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей.

Дозы могут изменяться в широких пределах в зависимости от способа введения, вида (типа соединения), возраста и/или состояния пациента. При пероральном введении суточная доза обычно составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мг/кг. Соответственно для теплокровного животного массой 70 кг суточная доза составляет предпочтительно от 20 мг до приблизительно 500 мг.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Способ получения соединения формулы (I) и его солей иллюстрируется, например, следующей схемой реакций.

Гидрирование азидной группы с образованием первичной аминогруппы

Пример 1

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

Пример 2

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

Пример 1

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира уксусной кислоты (55 мг, 0,09 ммоля) в МеОН (3 мл) и 1 н. HCl (1 мл) в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C (20 мг, фирма Engelhard 4505) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере H2 в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. К остатку добавляли диэтиловый эфир, при этом получали гидрохлорид (1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЖХ/МС): 594,3 [М+Н]+. Rf (элюент: CH 2Cl2/MeOH, 9:1):0,09.

Исходный материал получали, например, как описано ниже.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

В раствор (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в ТГФ (2 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (37 мкл, 0,26 ммоля, 1,5 экв.), уксусный ангидрид (25 мкл, 0,26 ммоля, 1,5 экв.) и DMAP (0,3 мг, 0,002 ммоля, 0,01 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем в смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), растворитель выпаривали, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO2, элюент: CH2Cl2/МеОН, 95:5), при этом получали требуемый продукт в виде бесцветного масла. МС (ЖХ/МС): 620,1 [М+Н]+. Rf (элюент: CH2Cl2/MeOH, 9:1):0,36.

Следующие соединения получали по методикам, описанным выше.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 608,1 [M+H]+ . Rf (элюент: CH2Cl2/MeOH, 9:1): 0.20.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 622,2 [М+Н]+ . Rf (элюент: CH2Cl2/МеОН, 9:1): 0,19.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир масляной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 636,3 [М+Н]+ . Rf (элюент: CH2Cl2/MeOH, 9:1): 0,19.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир изомасляной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 622,2 [M+H]+ . Rf (элюент: CH2Cl2/МеОН, 9:1): 0,21.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 636,3 [M+H]+ . Rf (элюент: CH2Cl2/MeOH, 9:1): 0.28.

Пример 2

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты (32 мг, 0,05 ммоля) в МеОН (2 мл) и 1 н. НСl (1 мл) в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C (9 мг, фирма Engelhard 4505) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. К остатку добавляли диэтиловый эфир, при этом получали указанный продукт в виде твердого бесцветного вещества. МС (ЖХ/МС): 651,3 [М+Н] +. tR (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH3CN/H2O, от 20% до 100%): 3,27 мин.

Исходный материал получали, например, как описано ниже.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

В смесь N-Boc-валина (38 мг, 0,17 ммоля), (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) и 4-диметиламинопиридина (21 мг, 0,17 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°С в атмосфере Ar добавляли дициклогексилакарбодиимид (39 мг, 0,19 ммоля, 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 14 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты сушили (Na 2SO4), растворитель выпаривали, остаток очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO2, элюент: градиент от CH2Cl2 до CH2Cl2 /МеОН, 95:5), при этом получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. tR (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH 3CN/Н2О, от 20% до 100%): 6,70 мин. Rf (элюент: CH2Cl2/MeOH, 9:1): 0,55.

(1S,2S,4S)-2-Азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

В раствор (1S,2S,4S)-2-азидо-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (60 мг, 0,077 ммоля) в МеОН (2 мл) при 0°С добавляли 2 М НCl (0,47 мл, 0,93 ммоля, 12 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор NaHCO 3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), растворитель выпаривали, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (10 г SiO2, элюент: CH2Cl2/МеОН, 9:1), при этом получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. МС (ЖХ/МС): 677,4 [М+Н]+. tR (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент СН3СN/Н2 О, от 20% до 100%): 4,67 мин.

Следующие соединения получали по методикам, описанным выше.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 665,3 [М+Н]+ . tR (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH 3CN/Н2О, от 20% до 100%): 3,47 мин.

(1S,2S,4S)-2-Амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-фенилпропионовой кислоты

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027

МС (ЖХ/МС): 699,3 [M+H]+ . tR (ЖХВР, колонка: С18, элюент: градиент CH 3CN/H2O, от 20% до 100%): 3,51 мин.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (IA)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R1 означает водород;

R2 означает С14алкокси(С1 4)алкокси;

R3 означает С14алкокси;

R4 означает водород;

X означает метилен;

R5 означает С 14алкил;

R6 означает амино;

R7 означает С14алкил;

R8 означает аминокарбонил(С1 4)алкил;

R9 означает С1 4алканоил или группу формулы -COCHR14NR 11R12, которая может присутствовать в (D)-, (L)- или рацемической (D,L)-конфигурации;

R11 и R12 означают водород;

R14 означает С14алкил или фенил(С1 4)алкил.

2. Соединение формулы (IA) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R4 означают водород; R2 означает С1 4алкокси(С14)алкокси, такой как 3-метоксипропилокси; R3 означает С1 4алкокси, такой как метокси; R5 и R7 независимо друг от друга означают С14 алкил, такой как изопропил; R6 означает амино; R 8 означает аминокарбонил(С14)алкил; R9 означает С14алканоил или группу формулы - COCHR14NR11R12 , где R14 означает С14алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С1 2)алкил, такой как бензил, R11 и R12 означают водород, а X означает метилен.

3. Соединение по п.2 формулы (IC)

амиды сигма-амино-гамма-гидрокси-омега-арилалкановых кислот и   их применение в качестве ингибиторов ренина, патент № 2425027 ,

или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 означает С14алканоил или группу формулы -COCHR14NH2, где R 14 означает С14алкил, такой как изопропил или изобутил, или фенил(С12 )алкил, такой как бензил.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир уксусной кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир пропионовой кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир масляной кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир изомасляной кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты,

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты и

(1S,2S,4S)-2-амино-1-[(S)-2-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-3-метилбутил]-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-5-метилгексиловый эфир (S)-2-амино-3-фенилпропионовой кислоты.

5. Соединение по любому из пп.1-4, обладающее ингибирующей активностью в отношении ренина.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая соединение по любому из пп.1-4 в терапевтически активном количестве и носитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2425027

patent-2425027.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C237/22 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части

Патенты РФ в классе C07C237/22:
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
кристаллические формы гемифумарата алискирена -  патент 2466982 (20.11.2012)
соль алискирена и оротовой кислоты -  патент 2456267 (20.07.2012)
изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa -  патент 2446157 (27.03.2012)
соль алискирена и серной кислоты -  патент 2439054 (10.01.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
синтез ингибиторов ренина с использованием реакции циклоприсоединения -  патент 2423348 (10.07.2011)
антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2404987 (27.11.2010)
замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2404966 (27.11.2010)
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное -  патент 2394560 (20.07.2010)

Класс A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Патенты РФ в классе A61K31/165:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ получения комбинированного антибактериального препарата для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2513204 (20.04.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2503451 (10.01.2014)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием -  патент 2495659 (20.10.2013)

Наверх