композиция и лекарственная форма, содержащие твердую или полутвердую матрицу

Формула изобретения

1. Композиция для медицинских целей, содержащая твердую или полутвердую матрицу, имеющую, по меньшей мере, один равномерно диспергированный в ней активный ингредиент, имеющий растворимость в воде при 25°С менее 1 г/100 мл, причем матрица содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый образующий матрицу агент, выбранный из группы, включающей сахарные спирты, производные сахарных спиртов, фармацевтически приемлемые полимеры и их смеси, и соединение формулы (I)



где n является целым числом от 3 до 5,

причем матрица содержит в расчете на массу матрицы от около 1 до 30 мас.% соединения формулы (I) и от около 50 до 98 мас.% одного или более образующего матрицу агента и от около 1 до 49 мас.% активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов.

2.Композиция по п.1, в которой активный ингредиент диспергирован в матрице в состоянии твердого раствора.

3. Композиция по п.1, в которой соединением формулы (I) является 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутан.

4. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемым образующим матрицу агентом является фармацевтически приемлемый полимер или смесь фармацевтически приемлемых полимеров.

5. Композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый полимер имеет температуру стеклования, по меньшей мере, около +40°С.

6. Композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый полимер выбран из группы, состоящей из гомополимеров N-виниллактамов, сополимеров N-виниллактама и одного или более сомономеров, выбранных из азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров; сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы; высокомолекулярных полиалкиленоксидов, полиакрилатов и полиметакрилатов; олиго- и полисахаридов; поли(гидроксикислот) и их смесей.

7. Композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый полимер выбран из поливинилпирролидона; сополимера N-винил-пирролидона и винилкарбоксилата; гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы; полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(3-гидроксибутирата), поли(3-гидроксивалерата), смешанного поли(3-гидроксибутират-3-гидроксивалерата) и их смесей.

8. Композиция по п.7, в которой фармацевтически приемлемый полимер выбран из сополимера N-винилпирролидона с винилацетатом и гидроксипропилцеллюлозы.

9. Композиция по любому одному из пп.1-8, в которой активный ингредиент выбран из мелоксикама и телмизартана.

10. Композиция по любому одному из пп.1-8, в которой матрица содержит дополнительно, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, регуляторов текучести, дезинтеграторов, наполнителей, смазок, шипучих бурно выделяющих газ агентов, красителей, вкусовых веществ.

11. Лекарственная форма для орального введения активного ингредиента, содержащая или состоящая из композиции по любому одному из пп.1-10.

12. Способ получения композиции по п.1, включающий

a) растворение активного ингредиента в достаточном количестве соединения формулы (I) для получения раствора активного ингредиента;

b) приготовление порошкообразной композиции, содержащей образующий матрицу агент;

c) примешивание раствора активного ингредиента в порошкообразную композицию для получения однородного гранулята;

d) нагревание однородного гранулята при повышенной температуре для получения расплава и

e) отверждение расплава для получения продукта твердой дисперсии.

13. Способ по п.12, включающий дополнительно измельчение названного продукта твердой дисперсии.

14. Способ по п.13, включающий дополнительно прессование названного продукта твердой дисперсии в таблетки.

15. Способ по п.14, включающий дополнительно нанесение на таблетки пленочного покрытия.

16. Способ получения композиции по п.1, включающий

a) нагревание образующего матрицу агента до повышенной температуры для получения расплава образующего матрицу агента;

b) растворение активного ингредиента в достаточном количестве соединения формулы (I) для получения раствора активного ингредиента;

c) добавление раствора активного ингредиента к расплаву образующего матрицу агента и

d) отверждение расплава для получения продукта твердой дисперсии.

17. Способ по пункту 16, включающий дополнительно измельчение названного продукта твердой дисперсии.

18. Способ по п.17, включающий дополнительно прессование названного продукта твердой дисперсии в таблетки.

19. Способ по п.18, включающий дополнительно нанесение на таблетки пленочного покрытия.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей твердую или полутвердую матрицу, имеющую, по меньшей мере, один активный ингредиент, равномерно диспергированный в ней, к содержащей матрицу фармацевтической лекарственной форме, а также к способу их приготовления.

Мерой потенциальной пригодности оральной лекарственной формы фармацевтического агента является ее биологическая доступность, наблюдаемая после орального приема названной лекарственной формы. На биологическую доступность лекарства при оральном его приеме могут влиять различные факторы. Эти факторы включают водорастворимость, лекарственную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, лекарственную эффективность и первичный эффект. Одним из этих наиболее важных факторов является водорастворимость. К сожалению, многие активные ингредиенты обычно характеризуются плохой водорастворимостью.

По многим причинам, таким как схема приема пациентом и вкусовые ощущения, твердая лекарственная форма является обычно более предпочтительной, чем жидкая лекарственная форма. Однако в большинстве случаев твердые оральные лекарственные формы лекарственного средства обеспечивают меньшую биологическую доступность, чем оральные растворы лекарственного средства.

Предпринимались попытки улучшить биологическую доступность, обеспечиваемую твердыми лекарственными формами, посредством получения твердых дисперсий и твердых растворов лекарственного средства. Предпочтительными физическими системами являются твердые растворы, так как их компоненты легко образуют жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочный сок. Эта повышенная готовность к растворению может быть отнесена, по меньшей мере, частично, к тому, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

С некоторых пор уже известен непрерывный способ получения твердых фармацевтических форм, включая продукты в виде твердого раствора, включающий превращение расплава полимерного связующего, содержащего активные ингредиенты и не содержащего растворителей, в требуемую лекарственную форму инжекционным формованием или экструзией и последующее придание ей формы (см., например, европейские патенты ЕР-А-240904, ЕР-А-240906 и ЕР-А-337256). Удовлетворительные результаты в этом способе получают в том случае, когда активный ингредиент имеет низкую температуру плавления и/или высокую растворимость в расплавленном полимерном связующем. Активные ингредиенты, имеющие низкую температуру плавления, сжижают при контакте с расплавом полимерного связующего, а сжиженный активный ингредиент может быть легко диспергирован в расплаве полимерного связующего. В качестве альтернативы активные ингредиенты, имеющие высокую растворимость в расплавленном полимерном связующем, легко растворяются в расплаве полимерного связующего.

Проблемы возникают в том случае, когда активный ингредиент имеет высокую температуру плавления и/или ограниченную растворимость в расплавленном полимерном связующем. Адекватная дисперсия активного ингредиента может потребовать высоких температур, относительно длительного смешения и/или высокого сдвигового усилия для достижения достаточного смешения активного ингредиента с расплавом полимерного связующего. Это может привести к локальному перегреву и повреждению продукта, особенно в том случае, когда используют активный ингредиент, чувствительный к сдвиговому воздействию и температуре.

В международной заявке на патент WO 98/10752 описан способ получения твердых лекарственных форм, в котором смешивают полимерное связующее, при необходимости, активный ингредиент и добавки и экструдируют. В заявке предлагается растворение чувствительных к температуре активных ингредиентов в растворителе и введение раствора с растворителем в экструдер. Этот способ требует удаления растворителя из расплава выпариванием в экструдере.

Международная заявка на патент WO 98/15291 относится к использованию 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутана и других 1,3-бис(лактамил)пропанов в качестве растворителя в фармацевтических и косметических агентах.

Существует непрерывная потребность в разработке оральных твердых лекарственных форм, имеющих соответствующую оральную биологическую доступность и стабильность и адаптированных к активным ингредиентам, имеющим высокую температуру плавления и/или ограниченную растворимость в расплавленных полимерных связующих.

Известно, что 1,3-бис(лактамил)бутаны имеют высокую способность растворять многие активные ингредиенты. Теперь совершенно неожиданно было обнаружено, что значительное количество 1,3-бис(лактамил)бутанов может быть введено в матрицу твердой лекарственной формы, не ухудшая механических свойств и способности к хранению названной лекарственной формы. Таким образом, изобретение позволяет вводить активные ингредиенты в жидком растворенном состоянии в твердую или полутвердую матрицу и распределять, удаляя растворитель.

Согласно изобретению предлагается композиция, содержащая твердую или полутвердую матрицу, имеющую, по меньшей мере, один равномерно распределенный в ней активный ингредиент, при этом матрица содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый образующий матрицу агент и соединение формулы (I):

где n является целым числом от 3 до 5.

Композиция по изобретению содержит твердую или полутвердую матрицу, имеющую, по меньшей мере, один активный ингредиент, равномерно распределенный в ней. Термин «полутвердая матрица» подразумевает нетекучую систему, которая может потерять свою форму под силовым воздействием.

«Твердая матрица» обычно является хрупкой и распадается на куски под деформирующим воздействием.

Согласно изобретению предлагается также лекарственная форма, предпочтительно твердая лекарственная форма, содержащая вышеупомянутую композицию (или состоящая из нее).

Для облегчения манипулирования полутвердая матрица может потребовать внешней оболочки, полностью охватывающей полутвердую матрицу, такой как покрытие или капсульная оболочка, например мягкая или твердая желатиновая капсульная оболочка.

С другой стороны, твердой матрице может быть придана желаемая форма, и она может использоваться в качестве лекарственной формы как таковая. Альтернативно, твердая матрица может быть размолота и спрессована в форме таблетки. В качестве другой альтернативы твердая матрица может быть подвергнута размалыванию (измельчению), а размолотый продукт может быть заключен в капсулу.

Один или более активных ингредиентов равномерно диспергируют в матрице. Это включает системы, имеющие мелкие частицы активного ингредиента, обычно менее 1 мкм в диаметре, распределенные в матричной фазе. Эти системы не содержат каких-либо значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, как показывает термический анализ (дифференциальная сканирующая калориметрия, DSC) или рентгеновский дифракционный анализ (WAXS). Обычно, по меньшей мере, 98 мас.% от общего количества активных ингредиентов присутствует в аморфном состоянии.

Когда названная дисперсия компонентов является такой, что система представляет собой химически или физически однородную или гомогенную систему или состоит из одной фазы (как это определяется в термодинамике), то такая дисперсия называется «твердым раствором». Твердые растворы активных ингредиентов, предпочтительно, являются физическими системами.

Соединение формулы (I) действует как нелетучий растворитель для активного ингредиента и, возможно, других ингредиентов. Предпочтительно, матрица, по существу, не содержит нелетучих растворителей (растворителей с меньшей летучестью, чем у воды), отличных от соединения формулы (I). Обычно матрица содержит менее 6 мас.%, предпочтительно, менее 3 мас.% и, наиболее предпочтительно, менее 2 мас.% нелетучего растворителя, иного, чем соединение формулы (I).

Матрица не содержит значительного количества летучих растворителей. Термин «летучий растворитель» подразумевает воду и любое вещество, жидкое при комнатной температуре и имеющее летучесть выше, чем у воды. Обычно матрица содержит менее 6 мас.%, предпочтительно, менее 3 мас.% и, наиболее предпочтительно, менее 2 мас.% летучего растворителя.

Что касается общего массового содержания активного (активных) ингредиента (ингредиентов) и других компонентов, составляющих матрицу, то предпочтительные композиции по изобретению содержат матрицу, состоящую из:

от около 1 до 30 мас.% (предпочтительно, от 5 до 25 мас.%) соединения формулы (I),

от около 50 до 98 мас.% (предпочтительно, от 60 до 90 мас.%) образующего матрицу агента (или комбинации таких образующих матрицу агентов),

от около 1 до 49 мас.% (предпочтительно, от около 1 до 30 мас.%) активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов,

от 0 до 25 мас.% (предпочтительно, от 1 до 15 мас.%) добавок.

Получение соединений формулы (I) подробно описано в международной заявке на патент WO 98/15291, содержание которой включено здесь в качестве ссылки.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

1,3-бис(1-пирролидонил)бутан,

1,3-бис(1-пиперидонил)бутан,

1,3-бис(1-капролактомил)бутан,

1-(1-капролактомил)-3-(1-пиперидонил)бутан,

3-(1-капролактомил)-1-(1-пиперидонил)бутан,

1-(1-капролактомил)-3-(1-пирролидонил)бутан,

3-(1-капролактомил)-1-(1-пирролидонил)бутан,

1-(1-пиперидонил)-3-(1-пирролидонил)бутан,

3-(1-пиперидонил)-1-(1-пирролидонил)бутан.

Предпочтительно, соединением формулы (I) является 1,3-бис(1-пирролидон-1-ил)бутан.

Образующим матрицу агентом может являться любой агент, способный схватываться или желироваться из жидкого состояния, т.е. из расплавленного или растворенного состояния, с образованием непрерывной матрицы. Если желательной является твердая матрица, то образующий матрицу агент выбирают таким образом, чтобы образовалась непрерывная матрица с достаточной механической стабильностью. Конечно, могут использоваться смеси образующих матрицу агентов.

Пригодные образующие матрицу агенты выбирают из сахарных спиртов, таких как маннитол, сорбитол, ксилол;

производных сахарных спиртов, таких как изомальт, гидрогенизированная конденсированная палатиноза (как описано в патенте Германии DE-A 10262005);

мальтодекстринов.

Предпочтительно, образующим матрицу агентом является фармацевтически приемлемый полимер или смесь фармацевтически приемлемых полимеров. Обычно фармацевтически приемлемые полимеры являются водорастворимыми или, по меньшей мере, вододиспергируемыми.

Обычно, фармацевтически приемлемый полимер, используемый по изобретению, имеет температуру стеклования T_g, по меньшей мере, +40°С, предпочтительно, по меньшей мере, около +50°С, наиболее предпочтительно, от около 50°С до 180°С.

Методы определения температуры стеклования T _g органических полимеров описаны в «Introduction to Physical Polymer Science», 2-nd Edition by L.H. Sperling published by John Wiley & Suns, Inc., 1992. Значение T _g может быть рассчитано по весовой сумме значений Tg гомополимеров, полученных из каждого из индивидуальных мономеров i, образующих полимер, т.е. T_g= W_iX_i где W представляет собой весовое процентное содержание мономера в органическом полимере, а Х представляет собой значение T_g гомополимера, полученного из мономера i. Значения температуры стеклования T_g гомополимеров указаны в «Polymer Handbook», 2-nd Edition by J. Brandrup and E. H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Suns, Inc., 1975.

Фармацевтически приемлемые полимеры, имеющие Tg, как определено выше, позволяют получить твердые дисперсии, механически стабильные и достаточно термостабильные при обычных температурах, вследствие чего названные твердые дисперсии могут быть использованы в качестве лекарственных форм без дополнительной обработки или могут быть спрессованы в таблетки с использованием лишь небольшого количества вспомогательных таблетирующих средств.

Включенный в композицию фармацевтически приемлемый полимер представляет собой такой полимер, который имеет кажущуюся вязкость при растворении в водном растворе при температуре 20°С и концентрации 2% (мас./об.) от 1 до 50000 мПа·с, более предпочтительно, от 1 до 10000 мПа·с и, наиболее предпочтительно, от 5 до 100 мПа·с. Предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры могут быть выбраны, например, из группы, включающей:

гомополимеры N-виниллактамов, особенно поливинилпирролидон (PVP);

сополимеры N-виниллактамов и одного или более сомономеров, способных сополимеризоваться с ними, причем сомономеры выбирают из числа азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров, в особенности сополимер N-винилпирролидона и винилкарбоксилата, предпочтительными примерами которого являются сополимер N-винилпирролидона и винилацетата или сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата;

сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы, в особенности метилцеллюлоза и этилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлоза, особенно гидроксипропилцеллюлоза; гидроксиалкилалкилцеллюлоза, особенно гидроксипропилметилцеллюлоза; фталаты или сукцинаты целлюлозы, особенно ацетофталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетосукцинатгидроксипропилметилцеллюлозы;

привитые сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (поставляемые под наименованием Kollicoat®) IR от BASF AG Ludwigshafen, Германия);

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры окиси этилена и окиси пропилена;

полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламино-этилметакрилата, полигидроксиалкилакрилаты и полигидроксиалкилметакрилаты;

полиакриламиды;

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кретоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также известный как частично смыленный «поливиниловый спирт»);

поливиниловый спирт;

полигидроксикислоты, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, поли(3-гидроксибутират) и сополимер поли(3-гидрокси-бутират-3-гидроксивалерат) или смеси одного или более из них.

Предпочтительными среди названных являются гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, особенно сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер 60 мас.% сополимерного N-винилпирролидона и 40 мас.% сополимерного винилацетата.

Другим примером особенно предпочтительного полимера является гидроксипропилцеллюлоза.

Используемые при осуществлении настоящего изобретения активные ингредиенты являются биологически активными агентами и включают такие биологически активные агенты, которые оказывают локальное физиологическое воздействие, а также такие, которые оказывают системное воздействие после орального приема. Изобретение особенно пригодно для водонерастворимых или слабо водорастворимых (или «липофильных») соединений. Соединения считаются водонерастворимыми или слабо водорастворимыми, если их растворимость в воде при 25°С составляет менее 1 г/100 мл.

Продукт твердой дисперсии обычно получают способом, известным как экструдирование из расплава. Для достижения гомогенного распределения и достаточной степени дисперсности активного ингредиента расплав, содержащий активный ингредиент, выдерживают в обогреваемом бачке экструдера для экструдирования из расплава в течение достаточного времени. Так как для получения композиции по изобретению используют предварительно образованный раствор активного ингредиента, то время пребывания активного ингредиента в экструдере может быть значительно уменьшено. Таким образом, изобретение особенно адаптировано к формованию активных ингредиентов, которые чувствительны к термическому разложению.

Изобретение значительно снижает необходимость обработки порошков активных ингредиентов, склонных к пылеобразованию. Пылеобразование может представлять значительный вред здоровью персонала производственного предприятия, особенно когда речь идет о сильно действующих ингредиентах. В журнале American Industrial Hygiene Association Journal 57: 3342 (1996) активные вещества разделяют на категории по вредности воздействия на здоровье человека (PB-ECL, performance-based exposure control Limit) на основе степени, до которой воздействие наносит вред здоровью человека. PB-ECL категории варьируются от PB-ECL-1 (низкая степень острых осложнений, отсутствие хронических осложнений) до PB-ECL-5 (высокая степень острых осложнений, тяжелые хронические осложнения). Изобретение особенно полезно для активных ингредиентов, относящихся к PB-ECL категориям 3, 4 или 5 и, в особенности к PB-ECL категориям 4 или 5.

Примерами пригодных активных веществ, не ограничиваясь только этими примерами, являются:

анальгетики и противовоспалительные лекарственные вещества, такие как NSAID, фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, мелоксикам, трамадол и СОХ-2 ингибиторы, такие как целекосиб и рефекоксиб;

антиаритмические лекарственные вещества, такие как прокаинамид, квинидин и верапамил;

антибактериальные и антипротоциальные агенты, такие как амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпроцил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлороквин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, натрий флуклоксациллин, галофантрин, изоннацид, канамицин сульфат, линкомицин, мефлоквин, миноциклин, нафциллин натриевая соль, налидиксиновая кислота, неомицин, нортлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметил-пенициллин калиевая соль, пириметамин-сульфадоксим и стрептамицин;

антикоагулянты, такие как варфарин;

антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, битриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, геприрон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин и 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2-(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он;

противодиабетические лекарственные вещества, такие как глибенкламид и метформин;

противоэпилептические лекарственные вещества, такие как карбомазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпромид и вигабатрин;

противогрибковые агенты, такие как амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, грисеофулвин, итаконазол, кетоконазол, миконазол нитрат, нистатин, тербинафин и вориконазол;

антигистамины, такие как астемизол, циннаризин, ципрогептацин, дикарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин и терфенадин;

антигипертензивные лекарственные вещества, такие как каптоприл, эналаприл, кетанзерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин и телмизартан;

антимускариновые агенты, такие как атропин сульфат и гиосцин;

противоопухолевые и антиметаболические агенты, такие как соединения платины, например цисплатин и карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан и топотекан; vinca алкалоиды, такие как винбластин, виндецин, винкрестин и винорелбин; производные неулеозида и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фтороурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистые мустарды (nitrogen mustards), например циклофосфамид, хлорамбуцил, хиорметин, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевины, например кармустин, ломустин или другие алкилирующие агенты, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин и митамицин; HER-2 антитела, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид и тенипозид; ингибиторы переноса фамезила; производные антрахинона, такие как митоксантрон;

противомигреневые лекарственные вещества, такие как алнидитан, наратриптан и суматриптан;

лекарственные вещества против болезни Паркинсона, такие как бромокриптин мезилат, леводопа и селегилин;

противопсихотропные, гипнотические и седативные агенты, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидрокси-рисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон и золпидем;

средства против инсульта, такие как лубелузол, лубелузол оксид, рилузол, аптиганел, элипродил и ремацемид;

противокашлевые агенты, такие как декстраметорфан и лаеводропрозин;

противовирусные агенты, такие как ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зудовудин, ламивудин, зидовудин/ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренз, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир и гидроксимочевина;

блокаторы -адренорецепторов, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропанолол;

кардиальные инотропные агенты, такие как амринон, дигитоксин, дигоксин и милринон;

кортикостероиды, такие как беклометазон, дипропионат, бетаметазон, будезонид, дексаметозон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

дезинфицирующие агенты, такие как хлоргексидин;

диуретики, такие как ацетазоламид, фуросемид, гидрохлоротиазид и изосорбид;

энзимы;

эфирные масла, такие как анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло александрийского листа (масло кассии), цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, кориандровое масло, дементолизированное масло, мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, лимонное масло, горчичное масло, неролиевое масло (масло померанцевых цветов), масло мускатного ореха, апельсиновое масло, масло перечной мяты, шалфей, кудрявая мята, терпинеол и тимьяновое масло;

желудочно-кишечные средства, такие как циметидин, цизаприд, клевоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид, лоперамид оксид, мезализин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олзалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прицалоприд, раберпразол, ранитидин, ридогрел и сульфасалазин;

гемостатики, такие как аминокапроновая кислота;

липидорегулирующие (гиполипидимические) агенты, такие как аторвастатин, фенофибрат, фенофибриновая кислота, ловастатин, правастатин, пробукол и симвастатин;

локально анестезирующие средства, такие как бензокаин и лигнокаин;

опиоанальгетики, такие как бупренорфин, кодеин, декстраморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон и морфин;

парасимпатомиметики и противодементивные лекарственные вещества, такие как АIТ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепецил, ривастигмин, сабкомелин, тальзаклидин, ксаномелин, мемантин и лазабемид;

пептиды и протеины, такие как антитела, бекаплермин, циклоспорин, такролимус, эритропоетин, иммуноглобулины и инсулин;

половые гормоны, такие как эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат, 17-диацетил-норгестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиол диацетат, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, медрокси-прогестерон ацетат, мегестрол, норетиндрон, норетиндрон ацетат, норетистерон, норстистерон ацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестринон, прогестерон и квингестанол ацетат;

стимулирующие агенты, такие как зилденафил;

вазоделаторы, такие как амлодипин, буфломедил, амил нитрат, дилтиазем, дипиридамол, глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, лидофлазин, молзидомин, никардипин, нифедипин, окспентифуллин и пентаэритритол тетранитрат;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые кислые и основные аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли включают такие их формы, которые могут быть получены обычным образом путем обработки основной формы активного ингредиента соответствующей органической и неорганической кислотой.

Активные ингредиенты, содержащие кислотный протон, могут быть превращены в форму их нетоксичной аддитивной металлической или аминовой соли обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями.

Термин «аддитивная соль» включает также аддитивные формы гидратов и растворителей, которые способны образовывать активные ингредиенты. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

N-оксидные формы активных ингредиентов включают такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, N-оксида.

Термин «стереохимические изомерные формы» относится ко всем возможным стереоизомерным формам, которыми могут обладать активные ингредиенты.

В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, а активные ингредиенты, содержащие одну или более двойных связей, могут иметь Е- или Z-конфигурацию.

Изобретение особенно адаптировано к получению лекарственных форм, включающих активные ингредиенты, имеющие относительно высокую температуру плавления, например температуру плавления 170°С и выше. Типичные примеры их включают мелоксикам и телмизартан.

Матрица лекарственной формы может содержать одну или более добавок, выбранных из числа фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, регуляторов текучести, дезинтеграторов, наполнителей и смазок.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество» относится к фармацевтически приемлемому неионогенному поверхностно-активному веществу. Введение поверхностно-активных веществ особенно предпочтительно для матриц, содержащих слабо водорастворимые активные ингредиенты. Поверхностно-активное вещество может способствовать мгновенному эмульгированию активного ингредиента, высвобождаемого из лекарственной формы, и предотвращать осаждение активного ингредиента в водной жидкой среде желудочно-кишечного тракта.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества выбирают из:

полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, например полиоксиэтиленлаурилового эфира (3), полиоксиэтиленцетилового эфира (5), полиоксиэтиленстеарилового простого эфира (2), полиоксиэтиленстеарилового простого эфира (5), полиоксиэтиленалкилариловых простых эфиров, например полиоксиэтиленнонилфенилового простого эфира (2), полиоксиэтиленнонилфенилового простого эфира (3), полиоксиэтиленнонилфенилового простого эфира (4) или полиоксиэтиленоктилфенилового простого эфира (3);

сложных полиэтиленгликолевых эфиров жирных кислот, например ПЭГ-200 монолаурата, ПЭГ-200 дилаурата, ПЭГ-300 дилаурата, ПЭГ-400 дилаурата, ПЭГ-300 дистеарата или ПЭГ-300 диолеата;

сложных алкиленгликолевых моноэфиров жирных кислот, например пропиленгликольмонолаурата (Lauroglycol®);

сложных эфиров сахарозы и жирных кислот, например моностеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, монолаурата сахарозы или дилаурата сахарозы;

сорбитановых сложных моноэфиров жирных кислот, таких как сорбитанмонолаурат (Span® 200), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат (Span® 40) или сорбитанстеарат;

производные полиоксиэтилированного касторового масла, например полиоксиэтиленглицеролтририцинолеат или полиоксилированное касторовое масло 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.) или полиоксиэтиленглицеролоксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH 40) или полиэтиленгликоль 60 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH 60) или блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, известные как полиоксиэтиленполиоксипропиленовые блок-сополимеры или полиоксиэтиленполиоксипропилен-гликоль, такие как Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388 или Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.) или

сложные моноэфиры жирных кислот с полиоксиэтилен(20)сорбитаном, например моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Tween® 80), моностеарат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Tween® 60), монопальмитат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Tween@ 40), монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Tween® 20) или смеси одного или более из них.

Лекарственные формы по изобретению могут содержать, по меньшей мере, одну обычную добавку, такую как регуляторы текучести, смазки, наполнители и дезинтеграторы.

Для получения твердых лекарственных форм по изобретению могут использоваться различные способы. Эти способы обычно включают образование раствора активного ингредиента в достаточном количестве соединения формулы (I) для получения раствора активного ингредиента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения предварительно образованный раствор активного ингредиента (который может содержать часть или все возможные ингредиенты) соединяют с агентом, образующим матрицу, и смесь нагревают для получения расплава. Альтернативно, раствор активного ингредиента образуют in situ соединением активного ингредиента в твердом состоянии, например в кристаллическом состоянии, достаточного количества соединения формулы (I), агента, образующего матрицу, и любых возможных ингредиентов и нагреванием полученной при этом смеси для получения гомогенного расплава. Предполагается, что в процессе смешения и нагревания активный ингредиент переходит в растворенное состояние в соединении формулы (I). Таким образом, присутствие соединения формулы (I) способствует гомогенному распределению активного ингредиента в матрице в присутствии образующего матрицу агента.

Соединения формулы (I) являются жидкими при комнатной температуре или становятся жидкими после слабого нагревания. С целью получения предварительно образованного раствора активного ингредиента активный ингредиент приводят в контакт с жидким соединением формулы (I), обычно при перемешивании. При необходимости раствор может быть нагрет для ускорения растворения или повышения растворимости активного ингредиента. Обычно температура находится в пределах от около 20 до около 150°С, предпочтительно, от около 20 до около 100°С. Более высокая температура обычно не рекомендуется. Содержание активного ингредиента в растворе обычно не достигает того значения, при котором раствор становится насыщенным. Однако раствор активного ингредиента может быть также насыщенным или даже перенасыщенным, т.е. раствор активного ингредиента может содержать суспендированный или нерастворенный активный ингредиент.

Лекарственные формы по изобретению, предпочтительно, получают способом, включающим:

a) растворение активного ингредиента в достаточном количестве соединения формулы (I) для получения раствора активного ингредиента;

b) приготовление порошкообразной композиции, содержащей образующий матрицу агент;

c) примешивание раствора активного ингредиента в порошкообразную композицию для получения однородного гранулята;

d) нагревание однородного гранулята до повышенной температуры для получения расплава и

e) отверждение расплава для получения продукта твердой дисперсии.

Альтернативно, лекарственные формы по изобретению получают способом, включающим:

a) нагревание образующего матрицу агента до повышенной температуры для получения расплава образующего матрицу агента;

b) растворение активного ингредиента в достаточном количестве соединения формулы (I) для получения раствора активного ингредиента;

c) добавление раствора активного ингредиента к расплаву образующего матрицу агента и

d) отверждение расплава для получения продукта твердой дисперсии.

Очевидно, что два или более активных ингредиентов могут быть введены примешиванием первого активного ингредиента (или первой комбинации активного ингредиента) в порошкообразную композицию образующего матрицу агента, нагреванием и добавлением раствора второго активного ингредиента (или второй комбинации активного ингредиента) к расплаву.

«Расплавление» означает переход в жидкое или каучукообразное состояние, в котором возможно гомогенное введение одного компонента в другой. Расплавление обычно требует нагревания выше температуры размягчения образующего матрицу агента, такого как фармацевтически приемлемый полимер. Получение расплава может происходить разными способами.

Обычно температура плавления находится в пределах от 70 до 250°С, предпочтительно, от 80 до 180°С и, наиболее предпочтительно, от 100 до 140°С.

Активные ингредиенты используют в виде раствора в соответствующем количестве соединения формулы (I). Этот раствор смешивают с образующим матрицу агентом или примешивают к нему либо перед расплавлением, либо после расплавления образующего матрицу агента. Обычно расплав гомогенизируют для эффективного диспергирования раствора активного ингредиента.

В расплав могут быть введены различные добавки, например регуляторы текучести, такие как коллоидная двуокись кремния; смазки, наполнители, дезинтеграторы, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, гасители радикалов или стабилизаторы от микробного поражения.

Расплавление и/или смешение осуществляют в обычно используемой для этих целей аппаратуре. Особенно пригодны экструдеры и смесители. Пригодные экструдеры включают одношнековые экструдеры, сцепленные шнековые экструдеры или еще многошнековые экструдеры, предпочтительно, двухшнековые экструдеры, вращающиеся в одну или в противоположные стороны и необязательно снабженные перемешивающими дисками. Необходимо учитывать, что рабочая температура также будет определяться типом экструдера или видом конфигурации внутри используемого экструдера. Часть энергии, необходимой для плавления, смешения или растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами. Однако трение и сдвиговое воздействие материала в экструдере также может обеспечивать смеси достаточной энергией и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.

Расплав варьируется от пастообразного до вязкого. Перед отвердеванием расплаву может быть придана фактически любая желаемая форма. Придание экструдату формы обычно осуществляют каландром с двумя противоположно вращающимися валками, имеющими соответствующие друг другу углубления на их поверхности. Широкий выбор таблеточных форм может достигаться использованием валков с различной формой углублений. Альтернативно, экструдат разрезают на куски либо перед отвердеванием (горячая резка), либо после отвердевания (холодная резка).

В предпочтительном варианте расплав экструдируют через щель мундштука для получения пленки. Полученную при этом пленку необязательно расплавляют аксиально или биаксиально. Пленка может быть разрезана до желаемого размера.

При необходимости полученный продукт твердой дисперсии размалывают или растирают для получения гранулята. Затем гранулы могут быть спрессованы. Спрессовывание означает процесс, в котором порошкообразную массу, содержащую гранулы, сжимают под высоким давлением для получения спрессованного порошка с низкой пористостью, например, в виде таблеток. Сжатие порошкообразной массы обычно осуществляют в таблеточном прессе, конкретнее, в стальном штампе между двумя движущимися прессами.

Предпочтительно, при спрессовании гранул используют, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из числа регуляторов текучести, дезинтеграторов, наполнителей и смазок. Дезинтеграторы способствуют быстрой дезинтеграции спрессованного продукта в желудке и поддерживают высвобожденные гранулы в раздельном друг от друга состоянии. Пригодными дезинтеграторами являются поперечно сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая натрий карбоксиметиллоза. Пригодные наполнители выбирают из числа лактозы, кислого фосфорнокислого кальция, микрокристаллической целлюлозы (Avicel®), силикатов, особенно двуокиси кремния, талька, картофельного или кукурузного крахмала и изомальта.

Пригодные регуляторы текучести выбирают из высокодисперсной двуокиси кремния (Aerosil®) и животных или растительных жиров или восков.

Смазку, предпочтительно, используют при компактировании гранул. Пригодные смазки выбирают из полиэтиленгликоля (например, имеющего среднемассовую молекулярную массу M_w от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия и тому подобное.

Могут быть также использованы различные другие добавки, например красители, такие как азокрасители, органические и неорганические пигменты, такие как окислы железа или двуокись титана, или природные красители; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, гасители радикалов и стабилизаторы от микробиологического повреждения.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут выпускаться в виде лекарственных форм, состоящих из нескольких слоев. Например, ламинированные или многослойные таблетки. Они могут быть открытыми или закрытыми формами. «Закрытыми лекарственными формами» являются такие лекарственные формы, в которых один слой полностью окружен, по меньшей мере, одним другим слоем. Многослойные формы имеют преимущество в том, что в способе могут быть использованы два активных ингредиента, несовместимых друг с другом, а способность активного ингредиента (ингредиентов) к высвобождению из формы может контролироваться. Например, можно получить начальную дозу лекарственной формы включением активного ингредиента в один из внешних слоев и поддерживающую дозу лекарственной формы включением активного ингредиента во внутренний слой (слои). Многослойные таблетки могут быть получены прессованием двух или более слоев гранул. Альтернативно, многослойные лекарственные формы могут быть получены способом, известным как «совместное экструдирование». По существу, способ включает приготовление, по меньшей мере, двух различных композиций расплавов, как пояснялось выше, и пропускание этих расплавленных композиций через общий мундштук для совместного экструдирования. Форма мундштука для совместного экструдирования зависит от требуемой лекарственной формы. Например, пригодны мундштуки с плоским зазором, называемые щелевыми мундштуками, и мундштуки с кольцевым отверстием.

С целью облегчения приема такой лекарственной формы млекопитающим целесообразно придать лекарственной форме соответствующую форму. Поэтому большие таблетки, которые могут быть легко проглочены, предпочтительно, имеют удлиненную форму, а не круглую.

Пленочное покрытие таблетки дополнительно способствует ее более легкому проглатыванию. Пленочное покрытие, кроме того, улучшает вкус и придает приятный вид. При необходимости, пленочное покрытие может быть энтеропокрытием. Пленочное покрытие обычно включает пленкообразующий полимерный материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и акриловые или метакриловые сополимеры. Помимо пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно содержать пластификатор, например полиэтиленгликоль; поверхностно-активное вещество, например, типа Tween®, и необязательно пигмент, например двуокись титана или окислы железа. Пленочное покрытие может также содержать в качестве антиадгезива тальк. Пленочное покрытие обычно составляет менее около 5 мас.% от лекарственной дозы.

Нижеследующие примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения, не ограничивая его. В Примерах от 1 до 8 использован краситель (Sudan Red III) в качестве модельного соединения для визуализации распределения соединения в продукте твердой дисперсии. Очевидно, что биологически активные ингредиенты могут быть обработаны, по существу, подобным образом.

Пример 1.

Краситель Sudan Red III растворяли в 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутане с концентрацией 0,5 мас.%. 5 мас.ч. полученного темно-красного раствора смешивали с 95 мас.ч. сополимера Kollidon VA 64 (сополимер N-винил-пирролидона и винилацетата 60:40). Смесь гранулировали в лабораторном высокоскоростном смесителе. Полученный при этом гранулят подавали в экструдер с двумя совместно вращающимися шнеками и экструдировали при температуре 130°С. Экструдат подвергали отвердеванию с образованием гомогенной прозрачной красной хрупкой, нелипкой массы. Температура стеклования экструдата, определенная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), была равна 86°С.

Пример 2.

Повторяли Пример 1 за исключением того, что использовали 10 мас.ч. раствора красителя Sudan Red и 90 мас.ч. сополимера Kollidon VA 64. Опять получили гомогенную прозрачную красную хрупкую нелипкую массу. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась 76°С.

Пример 3.

Повторяли Пример 1 за исключением того, что использовали 15 мас.ч. раствора красителя Sudan Red и 85 мас.ч. сополимера Kollidon VA 64. Опять получили гомогенную прозрачную красную хрупкую нелипкую массу. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась 58°С.

Пример 4.

Повторяли Пример 1 за исключением того, что использовали 20 мас.ч. раствора красителя Sudan Red и 80 мас.ч. сополимера Kollidon VA 64. Опять получили гомогенную прозрачную красную хрупкую нелипкую массу. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась 49°С.

Пример 5.

Повторяли Пример 1 за исключением того, что использовали 30 мас.ч. раствора красителя Sudan Red и 70 мас.ч. сополимера Kollidon VA 64. Экструдирование расплава осуществляли при температуре 110°С. Получили гомогенную прозрачную красную хрупкую слабо липкую массу. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась 24°С.

Пример 6.

Краситель Sudan Red III растворяли в 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутане с концентрацией 0,5 мас.%. 20 мас.ч. полученного темно-красного раствора смешивали с 80 мас.ч. сополимера Kollidon VA 25 (гомополимер N-винил-пирролидона). Смесь гранулировали в лабораторном высокоскоростном смесителе. Полученный при этом гранулят подавали в экструдер с двумя совместно вращающимися шнеками и экструдировали при температуре 110°С. Экструдат подвергали отвердеванию с образованием гомогенной прозрачной красной хрупкой, нелипкой массы. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, была равна 74°С.

Пример 7.

Краситель Sudan Red III растворяли в 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутане с концентрацией 0,5 мас.%. 10 мас.ч. полученного темно-красного раствора смешивали с 90 мас.ч. сополимера Klucel EF (гидроксипропилцеллюлоза). Смесь гранулировали в лабораторном высокоскоростном смесителе. Полученный при этом гранулят подавали в экструдер с двумя совместно вращающимися шнеками и экструдировали при температуре 110°С. Экструдат подвергали отвердеванию с образованием гомогенной прозрачной красной хрупкой, нелипкой массы. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась 1°С.

Пример 8.

Повторяли Пример 7 за исключением того, что использовали 20 мас.ч. раствора красителя Sudan Red и 80 мас.ч. сополимера Klucel EF. Экструдирование расплава осуществляли при температуре 100°С. Получили гомогенную прозрачную красную эластичную, слабо липкую массу. Температура стеклования экструдата, определенная методом DSC, равнялась -10°С.

Пример 9.

Трамадол гидрохлорид (2,5 г) растворяли в 1,3-бис(пирролидон-1-ил)-бутане (7,5 г) при слабом нагревании. 5 г полученного раствора смешивали с 25 г сополимера Kollidon VA 64 в лабораторной мельнице (IКА лопастная мельница) для получения гомогенного гранулята. Состав гранулята: 4,2 мас.% трамадол гидрохлорида, 12,5 мас.% 1,3-бис-(пирролидон-1-ил)бутана и 83,3 мас.% Kollidon VA64.

Гранулят подавали в лабораторный двухшнековый экструдер и экструдировали при температуре 120°С. В прозрачном отвердевшем экструдате методом DSC невозможно было обнаружить кристаллический трамадол гидрохлорид, что указывало на то, что трамадол гидрохлорид присутствовал исключительно в некристаллическом состоянии.

Пример 10.

Повторяли Пример 9, но трамадол гидрохлорид, 1,3-бис(пирролидон-1-ил)-бутан и сополимер Kollidon VA 64 смешивали и гранулировали как таковые, т.е. без растворения активного ингредиента в 1,3-бис(пирролидон-1-ил)бутане. В прозрачном отвердевшем экструдате методом DSC невозможно было обнаружить кристаллический трамадол гидрохлорид, что указывало на то, что трамадол гидрохлорид присутствует исключительно в некристаллическом состоянии.

Пример 11 (сравнительный).

Гомогенную порошкообразную смесь из 4,2 мас.% трамадол гидрохлорида и 95,8 мас.% сополимера Kollidon VA 64 подавали в двухшнековый экструдер такой, как использовали в Примерах 9 и 10. При 120°С осуществить экструзию не удалось вследствие чрезвычайно высокого крутящего момента. Расплав получить было невозможно.

Пример 12 (сравнительный).

Гомогенную порошкообразную смесь из 4,2 мас.% трамадол гидрохлорида и 95,8 мас.% сополимера Kollidon VA 64 подавали в двухшнековый экструдер такой, как использовали в Примерах 9 и 10. Экструзию осуществляли при 125°С. Получили мутный расплав (в противоположность прозрачному расплаву, полученному в Примерах 9 и 10). Мутность расплава указывала на то, что расплав все еще содержал нерастворенные частицы или агрегаты.

Пример 13 (сравнительный).

Гомогенную порошкообразную смесь из 4,2 мас.% трамадол гидрохлорида и 95,8 мас.% сополимера Kollidon VA 64 подавали в двухшнековый экструдер такой, как использовали в Примерах 9 и 10. Экструзию осуществляли при 140°С. Получили мутный расплав. Мутность расплава указывала на то, что расплав все еще содержал нерастворенные частицы или агрегаты.