2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью

Классы МПК:C07F9/54 четвертичные фосфониевые соединения 
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина" (RU),
Галкина Ирина Васильевна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-05
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью, термостойких и стойких к воздействию ПАВ, которые могут найти применение в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

где R=н-С10Н21, н-C 12H25, н-C14H29, н-С 16Н33, н-С18Н37. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 1 табл.

Формула изобретения

2-(Карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды общей формулы I,

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

где R=н-С10Н21, н-C 12H25, н-C14H29, н-С 16Н33, н-C18H37,

обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, термостойкостью и стойкостью к воздействию ПАВ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

где R=н-С10Н21, н-C 12H25; н-С14Н29; н-С 16Н33, н-C18H37,

обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.

Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил(фенилметил)аммония [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.].

Недостатком данного препарата является его низкая термическая устойчивость до 100°С, как и всех солей аммония, которые при нагревании распадаются на исходные амины и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация данных препаратов. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007, - С.681].

Известны структурные аналоги соединений (I) - алкилированные карбоксилатные фосфабетаины с низшими галоидными алкилами

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

где R1=СН3, C 2H5; н-С3Н7; изо.-С 3Н7; н-С4Н9; изо.-С 4Н9; изо.-С5Н11; Hlg=Cl, Br, I

способ получения которых заключается во взаимодействии трифенилфосфонийэтилкарбоксилата с низшими галоидными алкилами в среде хлороформа или бензола при комнатной температуре. Однако по данному способу невозможно получить алкилированные бетаины с высшими галоидными алкилами, так как для получения последних необходима температура (от 50°С и выше и избыток галоидного алкила). Кроме того, эти соединения не обладают фунгицидной и бактерицидной активностью, что, вероятно, связано с тем, что соли четвертичного фосфония с низшими галоидными алкилами не проявляют биологической активности [Ван Везер. Фосфор и его соединения. М.: Иностранная литература. 1962. С.171].

Известны соли фосфония с длинными алкильными радикалами, проявляющие антибактериальные, противогрибковые и антимикробные свойства [Галкина И.В, Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония / В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008. - С.23; Pat. JP 2002308713, publ. 23.10.2002; Pat. JP 2005060332, publ. 10.03.2005; Pat. JP 2000316701, publ. 21.11.2003]. Однако все эти соединения в водных растворах в большинстве случаев распадаются на окиси третичных фосфинов и углеводородную часть. Таким образом, данные соединения являются неустойчивыми при температурах, близких к температурам стерилизации, что значительно ограничивает их широкое применение при изготовлении препаратов. Кроме того, они обладают серьезным недостатком - разлагаются обычными ПАВ. Такое направление реакций разложения было установлено еще в 1857 году Кагуром и Гофманом [Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. // М.: Химия, 1972. С.246-255].

Исследованный заявителем уровень техники на дату подачи заявочных материалов не выявил наличие в уровне техники наиболее близких аналогов как по составу, так и по достигаемому заявленным техническим решением техническому(им) результату(ам).

Таким образом, задачей заявленного технического решения является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.

Техническим результатом являются новые стабильные препараты - 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромиды формулы (I), обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойкие к воздействию ПАВ.

Технический результат достигается получением 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромидов формулы (I), обладающих антибактериальными и фунгицидными свойствами при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ.

Заявляемые соединения получены взаимодействием трифенилфосфонийэтилкарбоксилата (II) при нагревании в течение 5-7 часов с высшими бромистыми алкилами (III) при мольном соотношении 1:2 по схеме:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

где R=н-С10Н21 , н-C12H25, н-C14H29 , н-С16Н33, н-C18H37 .

Исходный карбоксилатный фосфабетаин (II) является доступным соединением, достаточно легко получаемым из трифенилфосфина и акриловой кислоты, метод его синтеза описан в работе: [В.И.Галкин, Ю.В.Бахтиярова, Н.А.Полежаева, И.В.Галкина и др. // ЖОХ. 2002, Т.72, Вып.3, С.404-411]. Высшие бромистые алкилы формулы (III) - недорогие соединения.

Способ иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.

Пример 1. Способ получения 2-(карбоксидецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,42 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь нагревают до 50°С и греют с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,32 г (77.8%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C31H40O 2PBr

Вычислено, %: С 67,03; Н 7,21; Р 5,59

Найдено, %: С 66.93; Н 7,57; Р 6,01

Спектр ЯМР 31P, хлороформ 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 м.д. 25,58

Пример 2. Синтез 2-(карбоксидодецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,98 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь греют при кипении растворителя (61.2°С) с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,67 г (80.1%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (О-C=O)

C33H 44O2PBr

Вычислено, %: С 67,92; Н 7,55; Р 5,32

Найдено, %: С 67.41; Н 8,01; Р 5,55

Спектр ЯМР 31P, хлороформ 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 м.д. 24,62

Пример 3. Синтез 2-(карбокситетрадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 5,54 г (0,02 моля) н-тетрадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 70°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 7,67 г (86.4%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=О)

C35H48O 2PBr

Вычислено, %: С 68,74; Н 7,86; Р 5,07

Найдено, %: С 69.01; Н 8,06; Р 5,05

Спектр ЯМР 31P, хлороформ 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 м.д. 25,55

Пример 4. Синтез 2-(карбоксигексадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,10 г (0,02 моля) н-гексадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 75°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C37H52O 2PBr

Вычислено, %: С 69,48; Н 8,13; Р 4,85

Найдено, %: С 69.11; Н 8,46; Р 5,17

Спектр ЯМР 31P, хлороформ 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 м.д. 25,80

Пример 5. Синтез 2-(карбоксиоктадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,66 г (0,02 моля) н-октадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 80°С и греют с обратным холодильником в течение 7 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C39H56O 2PBr

Вычислено, %: С 70,16; Н 8,40; Р 4,65

Найдено, %: С 70.71; Н 8,64; Р 4,95

Спектр ЯМР 31P, хлороформ 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 м.д. 25,88

Пример 6. Исследование биологической активности

Фунгицидную и бактерицидную активность солей четвертичного фосфония формулы I исследовали на тест-культурах: Candida albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества формулы I вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов формулы I представлены в таблице.

Фунгицидная и бактерицидная активность 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов
Соединение Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм)
Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginoza Proteus mirabilis Candida albicans
1. 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 12 4.58 1015
2. 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 14 610 1218
3. 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 14 88 416
4. 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 16 88 818
5. 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие   бактерицидной и фунгицидной активностью, патент № 2423372 12 66 416

Преимуществами предлагаемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях. Кроме того, они термически стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) до 224,8°С и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, характеризующиеся указанными признаками, приводящими к реализации заявленных технических результатов заявленного технического решения, которыми является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемый к изобретениям, т.к. не является очевидным для специалистов в данной области техники вследствие того, что заявленное техническое решение обеспечивает реализацию объективно существующих на практике противоречий, не разрешимых посредством обычного проектирования, а именно из исследованного уровня техники известно, что аммониевые соли в отличие от фосфониевых разлагаются при температуре более 130°С, а полученные соли по заявленному техническому решению являются устойчивыми даже при температуре не менее чем 224,8°С (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами, таким образом можно сделать вывод о том, что полученные результаты не являются очевидными для специалиста в данной области техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных материалов и технологий.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2423372

patent-2423372.pdf

Класс C07F9/54 четвертичные фосфониевые соединения 

бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью -  патент 2495879 (20.10.2013)
трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью -  патент 2495667 (20.10.2013)
направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения -  патент 2487880 (20.07.2013)
фосфониевые соли на основе производных пиридоксина -  патент 2466728 (20.11.2012)
соединения, содержащие органофторхлорфосфатные анионы -  патент 2465278 (27.10.2012)
ингибирование образования биогенного сульфида посредством комбинации биоцида и метаболического ингибитора -  патент 2432394 (27.10.2011)
способ получения ониевых солей с тетрафторборатным анионом, имеющих низкое содержание галогенидов -  патент 2415843 (10.04.2011)
ионная жидкость, содержащая катион фосфония со связью p-n, и способ ее получения -  патент 2409584 (20.01.2011)
ионная жидкость, содержащая ион фосфония, и способ ее получения -  патент 2374257 (27.11.2009)
сополимеры диаллиламинофосфониевых солей с диоксидом серы, проявляющие антимикробную активность -  патент 2365596 (27.08.2009)
Наверх