ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование

Классы МПК:C07C69/732 оксикарбоновых кислот
A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат
A61K31/36  соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин
A61K31/443  содержащие пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
C07C67/08 реакцией карбоновых кислот или симметричных ангидридов с оксигруппой или металл-кислородной группой органических соединений
C07C69/013 эфиры спиртов с этерифицированной оксигруппой, связанной с атомом углерода цикла иного, чем шестичленное ароматическое кольцо
C07D317/64 атомы кислорода
C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты
A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел
A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):НОРДВЕСТ УНИВЕРСИТИ (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-05-14
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где каждый R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, F, Cl, Br, метоксигруппы и этоксигруппы, либо R1 и R2 совместно образуют -ОСН2О- и R3 выбирается из группы, которая состоит из Н, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы и галогенов; R4 представляет собой ОН или о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси; R5 представляет собой замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , и по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом. Изобретение также касается способов синтеза соединения формулы (I) и применения соединения формулы (I) в производстве лекарственных средств для профилактики или лечения церебрально-васкулярных заболеваний. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 табл., 5 ил.

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

Рисунки к патенту РФ 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

Область технического применения

Настоящее изобретение относится к производной замещенной замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты, процессу ее синтеза и использования для производства медицинского препарата (лекарственного средства) для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

История происхождения

Корень Дань-Сень (Radix Salviae Militiorrhizae) используется в традиционной китайской медицине для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний с особым терапевтическим эффектом. Предполагается, что сальвиановая кислота (химическое название: замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановая кислота) является главным активным ингредиентом растворимых в воде компонентов корня Дань-Сень. Фармакологические тесты показывают, что замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксил-пропановая кислота является фармакологически активным компонентом пропановой кислоты, но ее действие является недостаточно выраженным. Поэтому замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановая кислота была модифицирована, и полученные производные могут обладать одинаковой или большей эффективностью, чем исходное соединение, а также оказывать улучшенный терапевтический эффект в лечении и предотвращении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Например, борнеол может преодолевать кардиоцеребральный барьер, в то время как пропаноидовая кислота не предрасположена к прохождению сквозь кардиоцеребральный барьер. Следовательно, структуру пропаноидовой кислоты можно модифицировать посредством инкорпорации химической структуры борнеола.

Сведения об открытии

Одной из целей настоящего изобретения является выведение производной замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и процесса ее синтеза, а также использование производной замещенной замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

В одном из аспектов данного открытия приводится формула (I) производной замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -фенил-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

где каждый из R1, R2 , R3 индивидуально выбирается из группы, состоящей из H, OH, F, Cl, Br, метокси и этокси, либо R1 и R 2 совместно образуют -OCH2O-, a R3 выбирается из группы, состоящей из H, OH, метокси, этокси и галогенов;

R4 представляет собой OH или ацилокси;

R5 выбирается из группы, состоящей из циклоалкоксила, амино и замещенного амино, с условием, что если R5 амино, то хотя бы один из R1 , R2 и R3 не является H.

В одной из модификаций настоящего изобретения R4 представляет собой OH.

В другой модификации настоящего изобретения R4 представляет собой ароилокси или гетероциклический замещенный радикалами ацилокси. Предпочтительно, чтобы R 4 был замещен o-ацетоксибензоилокси, 3-пиридинилбензоилокси или 4-пиридинилбензоилокси.

В дальнейшей модификации настоящего изобретения R5 представляет собой:

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

В еще более поздней модификации R 1 и R2 соответственно представляют собой ОН.

В еще более поздней модификации R1 и R 2 вместе образуют -OCH2O.

В предпочтительной модификации, где R1 и R2 соответственно являются OH, R3=H, R4=OH и замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , т.е. соединением эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата, как показано в формуле (II).

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

В другой предпочтительной модификации, где R1 и R2 совместно образуют -OCH 2O-, R3=H, замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , и замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 ,

или, в качестве альтернативы, R3 =H, замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , и замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , или иначе, R3=H, R4=OH и замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

В другом аспекте настоящего открытия описывается процесс синтеза соединения формулы (I), что включает в себя взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или их гидроокиси с использованием катализатора:

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

где R1, R2, R 3, R4 и R5 имеют то же значение, что и выше в формуле (I).

Иначе указанный процесс может включать взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) или их гидроокиси с использованием катализатора:

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

где R1, R2, R 3 и R5 имеют то же значение, что и выше в формуле (I), a R4' представляет собой ацилокси.

В качестве катализатора можно выбрать концентрированную H 2SO4, кремневольфрамовую кислоту, фосфорномолибденовую кислоту, п-толуолсульфокислоту, замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , трихлорид алюминия, хлорид цинка и/или хлорид магния. Предпочтительно, чтобы в качестве катализатора использовалась п-толуолсульфокислота, замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , трихлорид алюминия и/или хлорид цинка. В частности, более выгодно использовать п-толуолсульфокислоту и/или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.

Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.

По выбору, реакцию можно проводить в растворителе. Растворитель можно выбрать из следующей группы: этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и ацетон. Наиболее предпочтителен тетрагидрофуран. Можно использовать один растворитель либо любые комбинации.

Температура для проведения реакции выбирается в зависимости от используемого растворителя. Подходящая температура колеблется от 0 до 150°C. Наиболее подходящая температура 65°C.

Длительность реакции может составлять 2-24 часа, предпочтительнее 8-12 часов и в наилучшем варианте 8 часов.

В одной из особых модификаций рассматривается процесс синтеза соединения формулы (II), который включает взаимодействие замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты с борнеолом при использовании катализатора. В качестве катализатора могут быть катализатор кислоты Льюиса, такой как толуолсульфокислота, замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , трихлорид алюминия и/или хлорид цинка, предпочтение отдается замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 . В указанном процессе молярное отношение замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты к борнеолу может составлять 1:1~1:1.5, предпочтительно 1:1.25~1:1.5, наиболее предпочтительно 1:1.5. Реакция проводится в растворителе, который выбирается из следующей группы: тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, предпочтение отдается тетрагидрофурану. Температура реакции колеблется в зависимости от используемого растворителя, но в целом попадает в рамки 65~150°C, предпочтение отдается 65°C. Длительность взаимодействия может составлять 8-12 часов, предпочтительно 8 часов.

Если в качестве катализатора используется замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , его можно получить следующим образом: добавить нашатырный спирт к раствору ZrOCl2 для достижения уровня pH 9-12, выдержать, промыть осадок от Cl-, нагреть в сушильном шкафу до высыхания, измельчить, затем добавить в раствор (NH 4)2S2O8 для пропитки, процедить, высушить, измельчить, а затем прокалить при температуре 500~700°C в течение 2-5 часов и получить в результате замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

В последующем аспекте настоящего изобретения рассматривается использование соединения для производства медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В частности, рассматривается использование эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата (соединение формулы (II)) в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает схему синтеза соединения формулы (II) в Примере 1, т.е. эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата.

Фиг.2 показывает масс-спектр конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.3 показывает инфракрасный диапазон конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.4 показывает диапазон 1 H NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.5 показывает диапазон 13C NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Далее настоящее изобретение описывается с изображением примеров синтеза и фармакодинамических тестов. Однако следует понимать, что данные примеры приводятся исключительно для иллюстрации и ни в коей степени не ограничивают настоящее открытие.

Пример 1: синтез (I) эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата

(1) Синтез ацетилглицина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0,33 моль глицина и 100 мл дистиллированной воды, тщательно взбалтывают до растворения и медленно, помешивая, добавляют по капле 0,67 моль уксусного ангидрида. Смесь тщательно взбалтывают в течение 50 минут, затем процеживают с отжимом. Осадок промывают и высушивают, в результате получается белый кристалл с выходом 86,0%.

(2) Синтез 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0.20 моль 3,4-дигидроксилбензальдегида, 0.24 моль ацетилглицина и 0.26 моль безводного ацетата натрия, затем добавляют 189 мл уксусного ангидрида и смешивают до получения однородной массы. Реакция длится в течение 4 часов на 80°C водяной бане при помешивании, затем температуру поднимают до 100°C и продолжают реакцию еще в течение часа при помешивании. Полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, а затем помещают в холодильник для дальнейшего охлаждения. Затем в смесь, помешивая, добавляют 100 мл воды, и на дне образуется осадок в виде желтого кристалла. Выход желтого кристалла после процеживания, промывания и высушивания составляет 75,0%.

(3) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-диацетоксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты

В колбу добавляют 0,15 моль 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона, 166 мл ацетона и 166 мл дистиллированной воды, затем медленно нагревают до закипания и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь обесцвечивают с использованием активированного угля. После процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации, затем процеживают с отжимом, промывают, сушат и в результате получают 72,9% кристаллического порошка цвета экрю.

(4) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил) пировиноградной кислоты

К 0,25 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-диацетоксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты добавляют 1500 мл 1 моль·л -1 соляной кислоты. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при помешивании в течение 8 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания с отжимом фильтрат выпаривают для получения осадка в виде кристалла. Смесь отжимают, процеживают, промывают, сушат и получают белый рыхлый кристалл с выходом 48,1%.

(5) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты

К 0,17 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты добавляют 112 г амальгамы цинка и 1808 мл 1,4 моль·л-1 раствора соляной кислоты, реакция проводится при нагревании с обратным холодильником в течение 8 часов. После процеживания фильтрат извлекают с многократным использованием этилацетата и высушивают с использованием безводного Na2SO 4. После удаления этилацетата получается замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановая кислота с выходом 40,3%.

(6) Синтез борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

В колбу добавляют 0,12 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и 0,18 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты или 2,00 г самостоятельно изготовленного замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , а также 500 мл тетрагидрофурана. Реакция проводится при температуре 65°C в течение 8 часов. После завершения реакции катализатор, растворитель и непрореагировавший борнеол удаляют и получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.

Катализатор замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 получают следующим образом: готовят раствор 1 моль·л -1 ZrOCl2 с 0,025 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 перемешивают на ледяной водяной бане; медленно по капле добавляют 6 моль·л-1 нашатырного спирта до тех пор, пока уровень pH не достигнет 10; настаивают в течение 12 часов, процеживают с отжимом, промывают фильтрованный осадок от Cl- (используя 0,1 моль·л-1 AgNO 3 тест); накаливают осадок при температуре 110°C в течение 10 часов, измельчают; вымачивают в 0,5 моль·л -1 растворе (NH4)2S2O 8 в течение 12 часов; процеживают с отжимом; сушат; измельчают и накаливают в муфельной печи при температуре 600°C в течение 3 часов, после чего получают замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

(7) Масс-спектр, инфракрасный диапазон, 1H NMR диапазон и 13C NMR диапазон полученного желтоватого масла

Фиг.2 представляет масс-спектр полученного желтоватого масла, который показывает, что 351,7 - это пик молекулярного иона (M+H2O) и что молекулярная масса масла составляет 333,69.

Фиг.3 представляет инфракрасный (KBr) диапазон v/cм-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (CH3), 2913.90 (СН2), 1725.51 (C=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71 и 805.68 (1,2,4-тризамещаемого бензольного кольца).

Фиг.4 представляет 1H NMR (CD3COCD3 , 500 MГц) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1Н, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH2-).

Фиг.5 представляет 13C NMR (CDCl3, 500 MГц) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 174.790, 143.807, 143.056, 128.557, 121.549, 116.895, 115.488, 81.983, 71.646, 48.860, 47.881, 44.798, 39.871, 36.506, 27.918, 27.057, 19.653, 18.774, 13.501.

Вышеперечисленные характерные данные доказали, что в результате синтеза получается эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата.

Пример 2: синтез (II) борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, и реакция проводится при температуре 65°C в течение 12 часов. После завершения взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10 -3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, а затем добавляют 200 мл этилацетата. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -пропановой кислоты и p-толуолсульфокислоты. Полученный слой этилацетата выпаривают под сниженным давлением и в результате получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают из раствора желтоватое масло. Полученное желтоватое масло имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 3: синтез (III) борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,1 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и 0,12 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 1,33 г замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 400 мл 1,4-диоксана, а реакцию проводят при температуре 100°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия катализатор замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 удаляют процеживанием с отжимом, растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 4: синтез (IV) борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксил фенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, с той лишь разницей, что в трехгорлую колбу добавляют 0,06 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и 0,09 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,60 г трихлорида алюминия и 200 мл N,N-диметилформамида в качестве растворителя, а реакцию проводят при температуре 150°C в течение 10 часов. После завершения взаимодействия растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10 -3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 5: синтез борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

(1) 2-Метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 4-хлорбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается кристалл коричневого цвета с выходом 87,4%.

(2) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты

В колбу добавляют 0.10 моль 2-метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолона, 110 мл ацетона, 110 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, медленно доводят до кипения, а затем оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 3 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания оранжевый кристаллический порошок с выходом 81,1%.

(3) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил) пировиноградной кислоты

В колбу добавляют 4.55 г замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты, 91 мл 1 моль·л-1 раствора соляной кислоты и 45 мл тетрагидрофурана, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания грязно-белый кристаллический порошок с выходом 77,3%.

(4) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты

К 15,00 г замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)пировиноградной кислоты добавляют 98,00 г Zn(Hg), 219 мл 2,5 моль·л-1 соляной кислоты и 35 мл раствора тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После процеживания, когда полученная смесь еще горячая, фильтрат выпаривают до получения 80 мл и оставляют на ночь. После процеживания с отжимом, промывания, высушивания и рекристаллизации получают хлопьевидный кристалл с выходом 64,0%.

(5) Синтез борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

В трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, проводят реакцию при температуре 65°C в течение 12 часов. После окончания взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое коричневое вещество подвергают вакуумному воздействию (1,3×10 -3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, после чего добавляют 200 мл этилацетата для получения раствора. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(4-хлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты и п-толуолсульфокислоты. Полученную органическую фазу выпаривают под вакуумом, получая в результате коричневое вязкое вещество, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.

Инфракрасный (KBr) диапазон замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /cм-1: 3461.45 (ОН), 2981.99 (CH3 ), 2935.46 (CH2), 1731.08 (C=О), 1598.03, 1492.10, 1453.90 (основа бензольного кольца), 1269.86 (C=O эфира), 1106.22 (C-О вторичного гидроксила), 846.84 (пара-дизамещаемый);

1HNMR (500 MГц, CDCl3)замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH2-), 1.205 (t, 3H, -CH3).

13CNMR (500 MГц, CDCl3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 40.8, 45.4, 49.4, 50.6, 71.3, 82.4, 128.7, 128.7, 129.1, 129.1, 131.5, 137.5, 170.8.

Пример 6: синтез борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-метокси-4-гидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфира

(1) 2-Метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 3-метокси-4-гидроксилбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 73,5%.

(2) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-Метокси-4-ацетоксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристалл цвета экрю с выходом 71,6%.

(3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-Метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-метокси-4-ацетоксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты используют замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-диацетоксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловую кислоту. В результате получается желтоватый рыхлый кристалл с выходом 64,2%.

(4) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-Метокси-4-гидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградная кислота используется вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 77,8%.

(5) Борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-метокси-4-гидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата эфир получают путем, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3-метокси-4-гидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановая кислота используется вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропановой кислоты. В результате получается желтоватый кристалл с выходом 59,8%.

Инфракрасный (KBr) диапазон замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /cм-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (СН3 ), 2913.90 (СН2), 1725.51 (С=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71, 805.68 (1,2,4-тризамещаемое бензольное кольцо), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир).

1H NMR (400 MГц, CD3COCD 3.) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 4.920-4.983 (m, 1H, -CH-), 4.257-4.286 (t, 1H,-CH(OH)-), 3.819(s, 3H, -OCH3), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH2-).

13 C NMR (500 MГц, CD3COCD3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 41.1, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 71.3, 82.4, 113.1, 116.8, 121.4, 133.0, 142.9, 151.3, 170.8.

Пример 7: синтез эфира ментил замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(никотиноилокси) пропионата

(1) 2-Метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что бензо[1,3]диоксол-5-карбальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 76,5%.

(2) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристаллический порошок цвета экрю с выходом 78,7%.

(3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловая кислота используется вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -ацетамидоакриловой кислоты. В результате получается рыхлый кристалл желтого цвета с выходом 65,4%.

(4) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионовую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградная кислота используется вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 78,7%.

(5) Эфир метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата синтезируется способом, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что вместо замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксифенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксипропионовой кислоты используется замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксипропионовая кислота. Получается желтоватое масло.

(6) Синтез эфира метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(никотиноилокси) пропионата

В трехгорлой колбе 0,12 моль эфира метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксипропионата растворяется в 15 мл ацетона, затем добавляется некоторое количество катализатора DCC/DMAP (2,3-дихлорогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин). Раствор 0,15 моль никотиновой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона, добавляется каплями в ледяную ванну. Реакция происходит в ледяной ванне в течение 2 часов, затем при комнатной температуре - в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляется вакуумная фильтрация, реакционный растворитель удаляется посредством дистилляции и 200 мл этилацетата добавляется в полученное вязкое вещество. Полученный раствор заливается насыщенным раствором NaHCO 3 для удаления непрореагировавшей никотиновой кислоты и катализатора. Органическая фаза концентрируется под вакуумом для получения коричневого вязкого вещества, которое далее разделяется с помощью колоночной хроматографии для получения желтоватого масла - эфира метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(никотиноилокси)пропионата с выходом 45,5%.

IR (KBr) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /см1: 3056.56 (Н-С=С), 2967.42 (СН3 ), 2940.54 (СН2), 1723.02 (С=О), 1597.32, 1520.17, 1462.10 (основа бензольного кольца), 1452.62, 1480.34, 1585 (основа пиридинового кольца), 1268.53 (C=О эфира), 1235.79, 1017.23 (арилалкиловый эфир), 1125.33 (C-0 вторичного гидроксила), 884.43 и 798.62 (1,2,4-тризамещенный).

1H NMR (400 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-Н), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2Н, -OCH2O-), 5.10 (m, 1Н, -СН(O)-, 4.920-4.983 (m, 1Н, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2Н, -СН2-).

13C NMR (500 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 122.1, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.4, 151.4, 165.9, 170.8.

Пример 8: синтез эфира метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(изоникоиноилокси) пропионата

Синтез осуществляется способом, сходным с описанным в Примере 7, за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется изоникотиновая кислота. Конечный продукт получается в виде желтоватого масла с выходом 47,83% и представляет собой эфир метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(изоникотиноилокси) пропионата.

IR (KBr) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /cм-1: 2966.27 (СН3), 2943.14 (СН 2), 1720.82 (С=О), 1592.37, 1517.09, 1467.10 (основа бензольного кольца), 1452.24, 1484.56, 1598.23 (основа пиридинового кольца), 1267.67(С=O эфира), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир), 1103.14 (С-O вторичного гидроксила), 880.43 и 795.81 (1,2,4-тризамещенный).

1H NMR (400 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-H), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2H, -OCH2O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CHr2).

13C NMR (500 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 122.9, 122.9, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.3, 150.3, 165.9, 170.8.

Пример 9: синтез эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(2-ацетоксибензоилокси)пропионата

Шаги (1)-(4) синтеза идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 5(5), за исключением того, что вместо ментола используется борнеол, получается желтоватое масло.

(6) Эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(2-ацетоксибензоилокси) пропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 7(6), за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется 2-ацетоксибензойная кислота и эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]-диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксипроприоната используется вместо эфира метила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксипропионата. Получается продукт в виде масла или кристаллов светлого желто-коричневого цвета с выходом 43,8%.

IR (KBr) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /cм-1: 2981,99 (СН3), 2935,46 (СН 2), 1731,08 (С=O), 1598,03, 1492,10, 1453,90 (основа бензойного кольца), 1269,86 (С=O эфира), 1106,22 (С-О вторичного гидроксила), 880,43 и 795,81 (1,2,4-тризамещенный), 746,84 (орто-двузамещенный).

1H NMR (400 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 7.18-8.00 (m, 4Н, Ar-Н), 6.679-6.869 (m, 3Н, Ar-Н), 6.06 (s, 2Р, -OCH2O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH2-).

13C NMR (500 МГц, CD3COCD 3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 13.5, 19.5, 19.5, 20.3, 23.3, 30.2, 32.5, 37.8, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 72.6, 82.1, 112.7, 115.2, 120.9, 121.0, 121.5, 125.5, 130.3, 132.7, 133.5, 146.0, 148.7, 153.6, 165.9, 169.0, 170.8.

Пример 10: синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонилпропил)пропионамида

Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Синтез эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата

В 16,50 г гомофенилаланина было добавлено 350 мл безводного этанола и при помешивании подавался сухой газ HCl. Подача газа была прекращена через 1,5 часа, и реакционный аппарат был изменен.

Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После окончания реакции большая часть этанола была удалена посредством дистилляции, чтобы осадить большое количество белого кристалла, и затем 19,2 г белого игловидного кристалла было получено после вакуумной фильтрации, промывки и высушивания. Белый кристалл был растворен в водном растворе, и рH раствора, получаемого в результате, был скорректирован раствором NaOH. Раствор был извлечен с помощью этилового эфира. Затем растворитель был удален, в результате чего получилось 14,92 г бесцветной или желтоватой жидкости с выходом 78,2%.

(6) Синтез замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонил-пропил)пропионамида

В колбу было добавлено 0,40 г замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионовой кислоты и 12 мл CH3CN, и колба была охлаждена снаружи смесью из льда и воды. Было добавлено 0,62 г эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата и 0,02 г DMAP при перемешивании магнитной мешалкой. После того как смесь была размешана до осветления, добавили 0,45 г DCC. Температура реакции поднялась естественным способом до комнатной температуры при перемешивании, и реакция происходила при комнатной температуре в течение 5 часов. После того как растворитель был удален посредством вакуумной дистилляции, был добавлен этилацетат. Полученный раствор в этилацетате был промыт раствором NaHCO3, водным раствором HCl и водой, затем дистиллирован в вакууме для получения заготовки желаемого состава. После очистки заготовки хроматографией было получено 0,39 г белого твердого вещества с выходом 51,3%.

IR (KBr) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /см-1: 3417.26 (спиртовой гидроксил), 3255.79 (NH), 2967.53 (СН3), 2934.21 (СН2), 1723.79 (С=O), 1669.97 (С=O амида), 1593.37, 1515.19, 1463.13 (основа бензойного кольца), 1239.98, 1026.76 (арилалкиловый эфир), 1111.35 (C-O вторичного гидроксила), 884.45 и 792.17 (1,2,4-тризамещенный); 698.69, 750.62 (однозамещенное бензойное кольцо).

1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 6.18-7.50 (m, 8Н, Ar-H), 6.13 (s, 2Н, -OCH2 O-), 4.82 (m, 1H, -CH(NH)-), 4.55 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.12(q, 2H, -OCH2-), 2.804-2.978 (m, 2H, -PhCH2 -), 2.30-2.54 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.31 (1, 3H, -CH3).

13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 14.1, 30.3, 32.3, 41.7, 52.7, 61.3, 73.3, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 126.1, 128.1, 128.1, 128.9, 128.9, 132.7, 138.0, 146.0, 148.7, 171.5, 172.7.

Пример 11: синтез 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)-пропил]пропионамида

Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Синтез 1-нафтилэпоксипропилового эфира

В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл добавили 10,03 г 1-нафтола, 3,1 г NaOH, 20,4 г эпихлоридина (S/R) и 0,5 г йодида калия (KI), затем 330 мл этанола. Затем колба была помещена в микроволновый реактор. Реакция проходила при 30°C с помешиванием и микроволновым излучением мощностью 300 Вт в течение 12 мин. Затем реакционная смесь была удалена и подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был сконцентрирован для получения маслянистого вещества. H2O добавили к маслянистому веществу, и смесь была извлечена этиловым эфиром. Слои этилового эфира были объединены и промыты раствором NaOH, затем промыты H2O один раз. Слой этила был высушен безводным сульфатом магния и сконцентрирован для получения 12,95 г продукта с выходом 93,2%.

(6) Синтез 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола

450 мл концентрированного водного аммиака поместили в реактивную склянку (изготовленную с учетом воздействия микроволн), затем добавили 3,0 г 1-нафтил эпоксипропилового эфира, и реакция происходила при 40°C при помешивании магнитной мешалкой и микроволновм излучении мощностью 300 Вт в течение 14 мин. После окончания реакции реакционная смесь была сконцентрирована до сухого состояния, затем был добавлен этилацетат и pH был доведен до кислотного уровня при помощи концентрированного гидрохлорида. После вакуумной фильтрации было получен 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид, затем он был высушен до белого сухого вещества. Сухое вещество было растворено в воде при нагревании и pH был скорректирован до щелочного уровня. После охлаждения большое количество белого сухого вещества выпало в осадок. Осадок был подвергнут вакуумной фильтрации и высушен, в результате чего получилось 2,0 г белого сухого вещества с выходом 63%.

(7) Приготовление 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)пропил]пропионамид

0,43 г 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола растворили в 15 мл ацетона, затем каплями при помешивании магнитной мешалкой добавили 0,45 г. DCC и 0,10 г DMAP, и 0,40 г замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионовой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Реакция происходила при комнатной температуре в течение 1 часа, выработалось большое количество белого сухого вещества. После окончания реакции реакционная смесь была подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был обезвожен, затем к конечному сухому продукту был добавлен этилацетат и полученный раствор был промыт раствором NaHCO3. Слой эфира был обезвожен, получилось коричневое маслянистое вещество, которое было очищено посредством препаративной жидкостной хроматографии. Было получено 0,27 г желтоватого масла с выходом 32,8%.

IR (KBr) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 /см-1: 3409.82 (спиртовой гидроксил), 3251.72 (NH), 2969.37 (СН3), 2944.74 (СН2), 1723.49 (C=O), 1664.74 (C=O эфира), 1591.77, 1519.90, 1469.21 (основа бензойного кольца), 1235.78, 1029.63 (арилалкиловый эфир), 1101.15 (C-O вторичного гидроксила), 885.53 и 794.61 (1,2,4-тризамещенный); 3050 (основа нафталина), 798.69, 780.62 (однозамещенное нафталиновое кольцо).

1H NMR (400 МГц, CD3 COCD3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 6.75-8.30 (m, 10H, Ar-H), 6.13 (s, 2H, -OCH2 O), 3.55 (m, 2H, -CH2(NH)-), 4.55 (m, 1H, -COCH(OH)-), 4.35 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.02 (q, 2H, -OCH2-), 2.90-3.07 (m, 2H, -PhCH2-).

13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 : 41.7, 45.1, 68.5, 71.3, 73.3, 101.2, 104.3, 112.7, 115.2, 120.4, 121.0, 122.2, 125.4, 126.1, 126.6, 127.4, 127.6, 132.7, 134.5, 146.0, 148.7, 156.8, 172.7.

Пример 12: фармакодинамический анализ

1. Воздействие эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидрохлорфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата (ниже именуемый "эфир борнила сальвианата") на кровоток в мозговом микрокровообращении крыс с закупоркой средней артерии большого мозга

60 крыс с рассеянным склерозом с биологическим весом 220±20 г были методом случайной выборки поделены на нормальную контрольную группу, образцовую контрольную группу, группу, которой вводили сальвиановую кислоту (внутрибрюшинно 1 мл/кг), и группу, которой вводили эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата в маленькой, средней и большой дозах соответственно (внутрибрюшинно 5, 15 и 35 мг/кг). Крысам из нормальной и образцовой групп было введено одинаковое количество физиологического раствора внутрибрюшинно. Крысам был дан наркоз через внутрибрюшинную инъекцию 1% пентобарбитала натрия объемом 40 мг/кг, затем их положили на спину, закрепили голову и произвели разрез вдоль цервикальной средней линии. Крысам была введена трахеотомическая трубка, и их оставили дышать самопроизвольно. Правая общая яремная вена и общая сонная артерия были изолированы и был введен кетгут для использования в дальнейшем. Животные были зафиксированы на стереотаксическом аппарате, на правом виске бормашиной было открыто краниальное окно размером 6×8 мм, после гемостаза церебральная твердая мозговая оболочка была разрезана ножницами, чтобы обнажить церебральную мягкую мозговую оболочку. Окно было накрыто и запечатано стеклоцементом и зубным цементом, и на краниальном окне был зафиксирован лазерный зонд лазерно-доплеровского измерителя микроциркуляторного кровотока. Затем животные были зафиксированы в положении на боку, правая общая сонная артерия была поднята, перевязана в проксимальной части и аккуратно разрезана ножницами, в артерию был введен нейлоновый кетгут диаметром 0.3 мм. Расстояние между разрезанной артерией и paropia крыс было отмечено до введения кетгута. Когда нейлоновый кетгут введен для достижения отмеченного положения, скорость введения кетгута должна замедляться и одновременно нужно наблюдать за церебральным микроциркуляторным кровотоком, отраженным на лазерно-доплеровском измерителе микроциркуляторного кровотока. Когда кетгут достигает средней артерии большого мозга, наблюдается резкое ослабление микроциркуляторного кровотока. После того как наблюдалось резкое ослабление микроциркуляторного кровотока, кетгут был далее введен на примерно 1 мм, и дистальный отдел разреза и кетгута в артерии были крепко перевязаны. Лишняя часть кетгута была отрезана. По окончании исследования было проверено, блокировал ли нейлоновый кетгут начальный участок средней артерии большого мозга, и данные о животных, артерия которых не была заблокирована, были стерты. Животным из контрольной группы препаратов не вводилось. После того как краниальное окно было подготовлено, зонд типа J 12200 лазерно-доплеровского измерителя микроциркуляторного кровотока был зафиксирован на краниальном окне, зонд не перемещался и не вращался в ходе всего исследования. Микроциркулярный кровоток до перевязки и 5, 15, 30, 45 и 60 мин после перевязки был записан, и данные по животным в группах с лекарственной терапией были записаны в те же моменты времени. Средний микроциркуляторный кровоток, наблюдаемый в течение 1 мин в каждый момент времени, был указан как микроциркулярный кровоток соответствующего момента времени.

Таблица 1
Влияние на церебральный микроциркуляторный кровоток в крысах с закупоркой средней артерии большого мозга (n=10)
Группа Доза Микроциркуляторный кровоток (мл)
5 мин15 мин 30 мин 45 мин60 мин
Контрольная / 65.3±5.767.4±7.4 67.8±6.8 65.1±5.964.2±8.5
Образцовая / 10.2±2.311.4±3.4 13.2±4.1 14.0±3.414.9±6.5
Сальвиановая

кислота
1 мл/кг 10.8±3.6 20.1±6.9** 31.2±9.5** 33.0±6.8** 29.4±6.9**
Исследуемый препарат 5 мг/кг11.4±5.4 12.4±4.6 12.9±5.116.1±4.1 16.0±6.9
Исследуемый препарат 15 мг/кг 9.4±3.712.8±5.6 20.7±3.2* 25.0±5.2** 24.4±4.8**
Исследуемый препарат 35 мг/кг10.8±2.7 19.4±5.1** 32.7±6.2** 35.4±8.2** 35.2±5.8**
По сравнению с образцовой группой: *Р<0.05, **Р<0.01

Результаты исследования показали, что после того как средняя артерия большого мозга была блокирована, церебральный микроциркуляторный кровоток в области кровоснабжения (лобная и теменная доля головного мозга) быстро уменьшился и сохранялся на сравнительно низком уровне. Только после того как артерия была заблокирована на 30 мин, церебральный микроциркуляторный кровоток немного увеличился, что свидетельствовало о том, что животные образцовой группы с ишемией головного мозга успешно адаптировались. Тем временем церебральный микроциркуляторный кровоток немного увеличился через 30 и 15 минут после введения соответственно 15 мг/кг и 35 мг/кг эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропината. Эти результаты свидетельствуют о расширении артериолы, и увеличение микроциркуляторного кровотока может положительно влиять на ишемические цереброваскулярные заболевания, но соответствующий механизм воздействия нуждается в исследовании.

2. Защитное воздействие эфира борнила сальвианата на ишемическое реперфузионное (I/R) повреждение сердца

52 крысы с рассеянным склерозом с биологическим весом 220±20 г были методом случайной выборки поделены на образцовую контрольную группу, группу, которой вводилась сальвиановая кислота (внутримышечно 1 мл/кг), группу, которой вводился эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата в маленькой, средней и большой дозах соответственно (внутримышечно 5, 15, 35 мг/кг). Крысам из нормальной и образцовой контрольной группы было введено одинаковое количество физиологического раствора внутримышечно. Крысам всех групп раствор вводился в течение последующих 5 дней. Когда раствор был введен в последний раз, им одновременно дали наркоз путем введения 1,5% раствора пентобарбитала натрия (внутрибрюшинно 45 мг/кг), затем в правую сонную артерию был вставлен катетер и подсоединен через передатчик к восьмиканальному регистратору физиологических параметров. Была сделана трахеальная канюля, и кратность воздухообмена поддерживалась на 60 раз/мин. Грудь была открыта, кетгут 6/0 использовался для формирования петли на расстоянии 1~2 мм от корня передней нисходящей коронарной артерии и пластиковая трубка была вставлена через петлю, затем петля была затянута. Наблюдали за изменением электрокардиограммы. Увеличение или уменьшение в сегменте ST свидетельствовало об успешной перевязке. Цвет миокардиальной ткани ниже кетгута перевязки стал темнее. Через 30 минут пластиковая трубка была вынута, чтобы возобновить кровоток в коронарной артерии и вызвать гиперемию местной ткани посредством реперфузии. Для групп, подвергнутых ишемии на 30 мин и реперфузии на 30 мин, зоны инфаркта миокарда были записаны до исследования, после ишемии в течение 1 мин и 30 мин и после реперфузии в течение 30 мин; для групп, подвергнутых ишемии на 30 мин и реперфузии на 2 ч, образцы ткани сердца были взяты и зафиксированы 10% формалином с вставками из парафина, последовательно разделенного на части толщиной 4 микрометра и над каждым образцом в отдельности проведены иммуногистохимические анализы; крысы из группы имитации операции были подвергнуты только введению кетгута, но их коронарные артерии не перевязывались.

Воздействие на зоны инфаркта миокарда, вызванного ишемическим реперфузионным повреждением сердечной мышцы

После того как крысы были подвергнуты ишемии и реперфузии на 30 минут, их передние нисходящие коронарные артерии снова были перевязаны, затем они были убиты, их сердца были быстро удалены и была сделана инъекция 0,5 мл 1% Эванса голубого в камеры сердца через аорту для определения ишемических и неишемических областей. После того как предсердие и правый желудочек были отрезаны, сердце было заморожено при -20°C на 30 мин, затем помещено в специальный желобок и разрезано вдоль горизонтальной оси для формирования срезов толщиной 2 мм. Срезы были помещены в 1%-ный раствор трифенилтетразола хлористого в буферном растворе фосфорной кислоты (pH 7.4) и выдержаны при 37°C в течение 30 мин для различения зон риска и омертвевших зон. Затем срезы были закреплены 10% формальдегидом в течение 24 ч для усиления цвета окрашивания для контрастной фотографии. После этого миокардиальная ткань была разделена на нормальные миокарды голубого цвета, ишемические миокарды светло-красного, омертвевшие миокарды серого цвета. Компьютерное программное обеспечение для анализа изображений было использовано для расчета процентного содержания зоны области инфаркта миокарда (nec) на основе зоны миокардиальной области риска (aar, т.е. ишемические миокарды, включая зону ишемического инфаркта и зону отсутствия ишемического инфаркта)(nec/aar), и доля области зоны инфаркта миокарда на основе области миокардов (nec/lv) для обозначения степени инфаркта, а также доля области опасных миокардов на основе области левого желудочка (aar/lv).

Таблица 2
Воздействие на зоны инфаркта миокарда, вызванного сердечной мышцей I/R
Группа Доза Количество животных aar/lv (%)nec/lv (%)пес/aar (%)
Образцовая контрольная/ 12 67.10±11.40 50.52±15.65 64.10±13.03
Сальвиановая кислота 1 мл/кг10 50.21±10*41.41±5.49* 49.87±7.83*
Исследуемый препарат5 мг/кг 9 64.09±18.10 48.45±17.11 61.72±14.65
Исследуемый препарат 15 мг/кг10 63.02±15.98 48.23±15.34 62.63±13.82
Исследуемый препарат35 мг/кг 11 51.97±13.04* 40.21±12.65* 50.01±9.03*
По сравнению с образцовой контрольной группой: *Р<0,05.

Результаты показали, что по сравнению с образцовой контрольной группой значения aar/lv, nec/lv и nec/aar в группе с большой дозировкой уменьшились соответственно на 22,5%, 20,4% и 22% (P<0.01), предполагая, что зона инфаркта миокарда, вызываемого ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, может быть уменьшена.

Влияние на белковое выражение белков Вах, Bcl-2, каспаза-3, ММР-2 и PPAR-гамма.

Стандартные иммуногистохимические методы ABC и SP были использованы для контрастирования. «Вах»: антикроличьи поликлональные антитела (Санта-Круз Био Инк.) в растворе 1:200; Вс122: антикроличьи поликлональные антитела (TBD Биотехнологический центр Тяньцзинь) в растворе 1100; каспаза-3: антикроличьи поликлональные антитела (Normarkers Fromont, Калифорния), в растворе 1:200; ММР-2: антимышиные моноклональные антитела (Normarkers Fromont, Калифорния), в растворе 1:200; PPAR-гамма: антикозлиные поликлональные антитела (Санта-Круз Био Инк.) в растворе 1:500. Специфические анализы были проведены в соответствии с инструкциями наборов ABC и SP, DAB использовался для проявления цвета, нейтральная смола использовалась для приготовления препарата. PBS использовался вместо первого антитела в качестве отрицательного контроля. Клетки с положительным выражением проверочных полипептидов были коричнево-желтого цвета, с наличием белка ММР-2 в цитоплазме, Bcl-2 выражен в ядерной мембране и цитоплазме, Bax - главным образом в цитоплазме и частично в ядре, а каспаза-3 - главным образом в ядре и частично в цитоплазме. Система анализа изображений CMIAS была использована для произвольной выборки участков срезов и автоматической выборки участков для анализа, а статистический анализ был проведен с использованием средних значений оптической плотности или интегральных значений оптической плотности полученных участков миокардиальной ткани.

Таблица 3
Влияние на белковое выражение белков Bax, Вс1-2, каспаза-3, ММР-2 и PPAR-гамма (n=100)
Группа Дозировка Значения оптической плотности
BaxBcl-2 Caspase-3MMP-2 PPARзамещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443
Образцовая контрольная /0,13±0,04 0,14±0,03 0,37±0,110,16±0,04 0,17±0,02
Сальвиановая кислота 1 мл/кг 0,08±0,02* 0,18±0,040,21±0,12** 0,12±0,05 0,34±0,08**
Исследуемый препарат 5 мг/кг0,12±0,03 0,15±0,03 0,35±0,140,14±0,05 0,16±0,05
Исследуемый препарат 15 мг/кг 0,09±0,050,15±0,06 0,32±0,08 0,14±0,030,18±0,06
Исследуемый препарат35 мг/кг 0,07±0,03* 0,21±0,04* 0,20±0,07** 0,11±0,03* 0,18±0,10
По сравнению с группой экспериментального контроля: *Р<0,05, **Р<0,01.

Результаты показали, что выражение Bcl-2 действительно изменилось в подверженных ишемическому реперфузионному повреждению миокардиальных клетках, свидетельствуя о том, что они участвуют в регуляции апоптоза клеток. Эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата может уменьшить выражение белков Bax и каспаза-3 и увеличивать выражение белка Bcl-2, если предположить, что эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата может стимулировать самозащитные механизмы клеток против повреждений путем стимулирования выражения Вс1-2 и сокращения уровней Bax и каспазы-3, изменять процессы апоптоза и некроза клеток, вызванные ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, следовательно, обнаруживает защитное влияние на миокардиальные клетки.

Белок ММР-2 связан с И/Р повреждением сердечной мышцы, которое получается вследствие распада тропонина I, который в свою очередь непосредственно приводит к апоптозу клетки. Особый ингибитор ММР-2 может улучшить сердечную функцию крыс с ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, а результаты теста, показавшие, что эфир борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата может вызвать уменьшение белка ММР-2, что может явиться еще одним механизмом обеспечения защиты миокарда от И/Р повреждений при введения эфира борнила замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -(3,4-дигидроксилфенил)-замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 -гидроксилпропионата.

3. Влияние борнилового сальвианатного эфира на кровяное давление и функцию левого желудочка анестезированных крыс

Крысы были анестезированы путем внутрибрюшной инъекции 20%-ного уретана 5 мл/кг и закреплены; кожа шеи крыс была рассечена, передние шейные мышцы отделены, трахея была открыта, а трахеальная канюля была введена; общая сонная артерия была отделена, сердечный зонд был введен через общую сонную артерию в левый желудочек, внутрижелудочковое давление было измерено датчиком давления (Т-200) многоканального полиграфа RM-600 и усилителем постоянного тока (AP-601G) многоканального полиграфа RM-600, затем сигналы левого внутрижелудочкового давления были введены в дифференциальный усилитель (ED-601G) многоканального полиграфа RM-600, чтобы измерить максимальное значение увеличивающегося и уменьшающегося левого внутрижелудочкового давления (dp/dt max-dp/dtmax); правая бедренная артерия была отделена, кровяное артериальное давление было измерено с использованием канюли; измерительный электрод электрокардиографа был подсоединен для измерения электрокардиограммы типа I. Все данные были введены в систему сбора и обработки данных PowerLab/8Sp через многоканальный полиграф RM-600 и измерены, проанализированы и обработаны системой PowerLab/8Sp.

Брюшная полость была вскрыта на 1,5 см ниже мечевидного отростка кости для отделения двенадцатиперстной кишки, маленький надрез был сделан на двенадцатиперстной кишке в стороне от кровеносных сосудов глазными ножницами, зонд был введен и надрез был закреплен швами для применения препаратов. После окончания операции и 30-минутного периода ожидания нормальные данные были измерены один раз, отслеживаемые показатели были стабильные.

Тестируемые препараты были дуоденально применены через катетер, а показатели отслеживались через 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после применения. Коэффициенты изменения показателей были вычислены по следующим формулам, а также использовался статистический анализ между группами.

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

3.1. Влияние на сердечный ритм анестезированных крыс.

Результаты проверки показали, что дозы в 4,5 мг/кг, 9 мг/кг и 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира не оказали значительного влияния на сердечный ритм анестезированных крыс, не было обнаружено значительной разницы по сравнению с группой абсолютного контроля, в то время как гидрохлорид верапамила значительно сократил сердечный ритм и значительная разница может наблюдаться по сравнению с образцовой группой (P<0.05 или P<0.01) (Таблица 4).

3.2. Влияние на среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс.

В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира, среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс значительно уменьшилось после применения препарата, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) по сравнению с группой абсолютного контроля в моменты времени в 15, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой с 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс обнаружило тенденцию к снижению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) по сравнению с группой абсолютного контроля в моменты времени в 15 и 60 минут; в группе с дозой с 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс не обнаружило значительных изменений, а также не было значительных отличий от группы абсолютного контроля; в то время как гидрохлорид верапамила мог существенно снизить среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс, и наблюдались значительные отличия (P<0.01) от группы экспериментального контроля в моменты времени в 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут (Таблицы 5, 6 и 7).

3.3. Влияние на давление внутри левого желудочка анестезированных крыс.

В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс значительно снизилось после применения препаратов, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 15, 30, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс обнаружило тенденцию к снижению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 60 минут; в группе с дозой 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс не изменилось значительно после применения препаратов, а также не было значительных отличий от группы абсолютного контроля; в то время как гидрохлорид верапамила значительно снизил давление внутри левого желудочка анестезированных крыс, а также наблюдались значительные отличия (P<0.01) от группы экспериментального контроля (Таблица 8).

3.4. Влияние на показатели dp/dt и -dp/dt анестезированных крыс.

В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс значительно уменьшился после применения препарата, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 15, 30, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс обнаружил тенденцию к уменьшению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 60 и 120 минут; в группе с дозой 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс не изменился значительно после применения препаратов, а также не было значительных отличий от контрольной группы, отобранной вслепую; в то время как гидрохлорид верапамила значительно уменьшил показатель dp/dt анестезированных крыс, а также наблюдались значительные отличия (P<0.01) от образцовой контрольной группы.

В группах с дозировкой борнилового сальвианатного эфира 9 мг/кг и 18 мг/кг показатель -dp/dt у анестезированных крыс обнаружил тенденцию к снижению, а также на 60 и 120 минутах наблюдалось существенное отличие (P<0.05 или P<0.01) от показателей контрольной группы, отобранной вслепую; после введения препарата в группе с дозировкой борнилового сальвианатного эфира 4,5 мг/кг показатель -dp/dt у анестезированных крыс существенно не изменился, существенного отличия от показателей контрольной группы, отобранной вслепую, не наблюдалось; в то время как использование гидрохлорида верпамила значительно снизило показатель -dp/dt у анестезированных крыс; наблюдалось существенное отличие (P<0.01) от показателей образцовой контрольной группы (Таблицы 9, 10).

Результаты тестов показали, что применение борнилового сальвианатного эфира способно снизить давление внутри левого желудочка, показатели dp/dt и -dp/dt. Это позволило предположить, что борниловый сальвианатный эфир обладает эффектом уменьшения негативной производительности сократимости миокарда сердца, а негативная сердечная производительность может быть причиной уменьшения среднего артериального давления, систолического давления и диастолического давления у анестезированных крыс.

В то же время результаты тестов показали, что показатель dp/dtmax уменьшился, однако сердечный ритм существенно не изменился, т.е. прямой корреляции dp/dt max с сердечным ритмом не наблюдалось. Такое явление требует проведения дальнейших исследований.

4. Защитное действие борнилового сальвианатного эфира при острой ишемии миокарда у крыс.

60 крыс-самцов были произвольно отобраны для группы имитации операции (0,5% Полоксамер, 10 мл/кг), для образцовой контрольной группы (0,5% Полоксамер, 10 мл/кг), группы с применением верпамила (доза 10 мг/кг, таблетка верапамила) и групп с применением борнилового сальвианатного эфира (10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг). Через 30 минут после того, как крысам из этих групп были внутрижелудочно введены препараты, была сделана стандартная 2-канальная электрокардиограмма (перед моделированием) и измерена высота сегмента ST-T. После этого крысам из группы имитации операции было произведено перевязывание коронарной артерии без лигирования, а крысам из других групп было произведено лигирование коронарной артерии в соответствии со следующим методом имитации ишемии миокарда. Затем крыс усыпили, зафиксировали в лежачем положении на спине и записали показания электрокардиограммы (перед моделированием). Кожа на левой стороне грудного отдела крысы была асептически разрезана, четвертая межреберная мышца была отделена и сердце было извлечено посредством легкого нажатия на правую сторону грудного отдела; левая передняя нисходящая артерия была перевязана на расстоянии 2-3 мм от начала левой коронарной артерии и между артериальным конусом и левым ушком предсердия; после этого сердце было немедленно помещено обратно в грудную полость и разрез был зашит. Для предотвращения попадания инфекции шов был смазан пенициллином. После операции была немедленно записана постишемическая ЭКГ (мин 0 после моделирования) и измерена высота сегмента ST-T. Через 24 часа после операций животным была сделана анестезия посредством перитональной инъекции 20% уретана 5 мл/кг, затем снова была записана ЭКГ (через 24 ч после моделирования) и измерена высота сегмента ST-T. Из брюшной аорты был взят образец крови, отделена сыворотка и измерена активность лактатдегидрогеназы (LDH), креатинкиназы (CK), изофермента креатинкиназы (CK-MB), супероксиддисмутазы (SOD) и содержание малонового деальдегида (MDA). Сердце было вынуто из груди и промыто физиологическим раствором, предсердие было удалено, желудочек сердца был разрезан на 3~4 кусочка и кусочки были помещены в 0,25% раствор NBT и оставлены на 10 минут в ванночке с водой температурой 37°C; поврежденный инфарктом миокард был вырезан и взвешен и был рассчитан процент веса поврежденного инфарктом миокарда от сердечных мышц всего желудочка (Таблицы 11-14).

Результаты показали, что у всех групп, в которых применялся борниловый сальвиантный эфир, уменьшилась пропорция инфаркта сердечной мышцы во всем желудочке, причем относительно сильный эффект наблюдался в группах со средней и большой дозировкой (P<0.05 или P<0.01); во всех группах с разными дозировками активность лактатдегидрогеназы (LDH), креатинкиназы (CK), изофермента креатинкиназы (CK-MB) снизилась через 24 часа; у крыс с острой ишемией миокарда увеличилась супероксиддисмутаза (SOD), в особенности у крыс из групп с большой дозировкой (P<0.05); в группах со средней и большой дозировкой наблюдалась тенденция к снижению содержания сыворотки MDA, но существенного отличия от показателей образцовой контрольной группы не наблюдалось. При проведении ЭКГ через 24 часа после лигирования коронарной артерии наблюдалось увеличение сегмента ST-T, в особенности у групп с большой дозировкой (P<0.05). Результаты показали, что применение борнилового сальвианатного эфира способно уменьшить область инфаркта миокарда у крыс и оказать защитный эффект на острую ишемию миокарда у крыс.

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

где каждый R1, R2 и R 3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, F, Cl, Br, метоксигруппы и этоксигруппы; либо R1 и R 2 совместно образуют -ОСН2О-, и R3 выбирается из группы, которая состоит из Н, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы и галогенов;

R4 представляет собой ОН или о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси;

R5 представляет собой

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 ,

и по меньшей мере один из R1, R 2 и R3 не является водородом.

2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой ОН.

3. Соединение по п.1, где R4 представляет собой ОН или о- ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси.

4. Соединение по п.1, где R1 и R2 по отдельности являются ОН.

5. Соединение по п.1, где R1 и R2 совместно образуют -ОСН2О-.

6. Соединение по п.4, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

7. Соединение по п.5, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 или замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

8. Соединение по п.5, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 , R5 представляет собой замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 .

9. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействия соединений формул (III) и (IV) или их гидрата в присутствии катализатора

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

R1, R2, R3, R 4 и R5 имеют то же самое значение, что и в формуле (I).

10. Способ по п.9, где катализатором является концентрированная H2SO4, кремневольфрамовая кислота, фосфоромолибденовая кислота, п-толуолсульфкислота, S2O8/ZrO 2, треххлористый алюминий, хлорид цинка и/или хлористый магний.

11. Способ по п.9, где реакция проходит в растворителе.

12. Способ по п.11, где растворителем является этилацетат, тетрогидрофуран, ацетон, толоуол, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид или любая комбинация.

13. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействия соединений формул (V) и (VI) или их гидрата в присутствии катализатора

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443

R1, R2, R3 и R5 имеют то же самое значение, что и в формуле (I), и R4замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443 представляет собой о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси.

14. Способ по п.13, где катализатором является DCC/DMAP.

15. Способ по п.13, в котором в качестве растворителя используют ацетон.

16. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств для профилактики или лечения церебрально-васкулярных заболеваний.

17. Применение по п.16, где соединение является

замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод   синтеза и использование, патент № 2421443


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2421443

patent-2421443.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C69/732 оксикарбоновых кислот

Патенты РФ в классе C07C69/732:
способ получения полиолов на основе возобновляемого исходного сырья -  патент 2513019 (20.04.2014)
способ получения полиолов на основе возобновляемого исходного сырья -  патент 2510798 (10.04.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
химический способ -  патент 2481331 (10.05.2013)
гидрокси-ароматическое соединение, способ его получения и применение соединения -  патент 2447057 (10.04.2012)
способ получения розмариновой кислоты -  патент 2401827 (20.10.2010)
получение тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионилоксиметил]метана -  патент 2380353 (27.01.2010)
фенольные антиоксиданты в кристаллической форме -  патент 2362764 (27.07.2009)
аморфные ингибиторы гмг-коа-редуктазы и способ их получения -  патент 2309141 (27.10.2007)
сложноэфирные соединения и их применение в медицине -  патент 2293721 (20.02.2007)

Класс A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

Патенты РФ в классе A61K31/216:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников -  патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)

Класс A61K31/36  соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин

Патенты РФ в классе A61K31/36:
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новые ингибиторы фосфодиэстераз -  патент 2495043 (10.10.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
средство, обладающее гемореологической активностью -  патент 2473348 (27.01.2013)
аминосоединения и их медицинское применение -  патент 2470929 (27.12.2012)
лечение ожирения антагонистами мускаринового рецептора м1 -  патент 2455981 (20.07.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
ингибиторы gsk-3 -  патент 2449998 (10.05.2012)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)

Класс A61K31/443  содержащие пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома

Патенты РФ в классе A61K31/443:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709 -  патент 2472789 (20.01.2013)
новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2428420 (10.09.2011)
антагонисты рецептора тромбина -  патент 2408594 (10.01.2011)
ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включая аналоги n-замещенного диариламина -  патент 2388750 (10.05.2010)
замещенные циклоалкеновые производные -  патент 2386613 (20.04.2010)
ингибиторы каспаз и их применение -  патент 2382780 (27.02.2010)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)

Класс C07C67/08 реакцией карбоновых кислот или симметричных ангидридов с оксигруппой или металл-кислородной группой органических соединений

Класс C07C69/013 эфиры спиртов с этерифицированной оксигруппой, связанной с атомом углерода цикла иного, чем шестичленное ароматическое кольцо

Класс C07D317/64 атомы кислорода

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D405/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы -  патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)

Класс A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты

Патенты РФ в классе A61K31/21:
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
жевательная твердая композиция и способ подавления развития streptococcus mutans -  патент 2504368 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин -  патент 2483721 (10.06.2013)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
способ медикаментозной коррекции нарушений центральной гемодинамики у больных онкологического профиля в раннем послеоперационном периоде -  патент 2477128 (10.03.2013)
способ профилактики вертикальной передачи вирусов гепатитов в и с у беременных с реактивацией вирусов в третьем триместре -  патент 2473341 (27.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
способ проведения ретробульбарной анестезии при витреоретинальных операциях -  патент 2462278 (27.09.2012)

Класс A61K31/357  имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел

Патенты РФ в классе A61K31/357:
способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклопресоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность -  патент 2523284 (20.07.2014)
применение производных 1,3-бензодиоксола в качестве регуляторов коллективного поведения (чувства кворума) у бактерий -  патент 2514001 (27.04.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
твердые формы ортатаксела -  патент 2488586 (27.07.2013)
силибининовый компонент для лечения гепатита -  патент 2482844 (27.05.2013)
лечение ротоглоточной дисфагии -  патент 2481829 (20.05.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
офтальмические эмульсии масло-в-воде, содержащие простагландины -  патент 2460516 (10.09.2012)
модуляторы ppar -  патент 2449999 (10.05.2012)

Класс A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

Патенты РФ в классе A61K31/4427:
средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний -  патент 2522449 (10.07.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила -  патент 2513086 (20.04.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
замещенные производные сульфонамида -  патент 2503674 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)


Наверх