диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью

Классы МПК:C07F9/40 их эфиры 
A61K31/60  салициловая кислота; ее производные
A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-18
публикация патента:

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью. Соединения не вызывают повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и обладают низкой токсичностью. 1 табл.

диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532

Изобретение относится к новым фосфорсодержащим производным салициловой кислоты (а именно салицилатам) и их применению как жаропонижающих препаратов.

Сложные эфиры салициловой кислоты (СК) применяются только наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств. В медицинской практике среди используемых салицилатов известны отдаленные аналоги заявляемых соединений, такие как метилсалицилат (CAS 11-36-8), 2-гидроксиэтилсалицилат (гликоль салицилат, CAS 87-28-5), которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М., Новая волна. - 2002. - с.167, 318]. Ацетилсалициловая кислота (АСК) или «Аспирин» является старейшим нестероидным противовоспалительным средством, обладающим противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и его широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях [Колосова О.А. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени. // Журн. невр. и психиатр. - 1998. - № 4. - С.44-46]. Анальгетик фосфазол (салицилфосфат) оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие [Юделевич В.А. Фосфорорганические лекарственные препараты / В.А.Юделевич, Б.И.Ионин - СПб.: Теза, 1995. - 86 с]. Эти производные салициловой кислоты не применяются для приема внутрь, что связано в первую очередь с их негативным воздействием на желудочно-кишечный тракт [Pinczowski D., Ekbom A., Baron J., et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology, 1994; v.107, pp.117-120]. Фосфорорганические соединения (ФОС) проявляют различные виды биологической активности и нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств. Известно, что введение в структуру фосфорильного фрагмента приводит к улучшению фармакологических свойств и снижению токсичности. В связи с тем что важными компонентами биомембран являются фосфолипиды, ФОС способны проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в ликворе в терапевтических концентрациях [Брель А.К. Синтез и биологическая активность ацетатов 2(3)-диалкилфосфоналканолов // А.К.Брель, И.Н.Тюренков, Г.В.Стрельцова // Хим.-фарм. журнал. - 1988. - т.2, № 12. - С.167-169]. Присутствие фосфонатов в качестве композиционных добавок облегчает страдания пациентов при воспалительных процессах [US 4275059].

Цель изобретения заключается в синтезе фосфорсодержащих сложных эфиров СК, обладающих повышенным жаропонижающим действием в сочетании с низкой токсичностью.

Сущность изобретения заключается в синтезе диалкил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонатов формулы

диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532

где R - метил, этил, изопропил, и использовании их в качестве жаропонижающих средств.

Жаропонижающая активность была исследована на беспородных крысах-самках массой 200-230 г, случайным образом поделенных на экспериментальные и контрольные группы. Лихорадочную реакцию вызывали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей в дозе 1 мл/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром фирмы OMRON (Германия) до введения пирогена и через 18 ч после него. Для изучения жаропонижающей эффективности исследуемые соединения вводили внутрижелудочно через зонд в дозах, эквивалентных ацетилсалициловой кислоте (АСК), на фоне максимального повышения температуры тела. В качестве растворителя использовали растительное масло в соотношении 1:1. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермической реакции через 2 ч после введения исследуемых веществ. Для уточнения длительности действия регистрировали динамику изменения температуры в течение 5 ч. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента. Острую суточную токсичность (ЛД 50) диалкил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонатов определяли на белых мышах-самцах. Для проведения испытаний субстанции исследуемых веществ растворялись в очищенном растительном масле при комнатной температуре 20°C. Изучаемые вещества вводились внутрижелудочно с помощью зонда, учитывая, что терапевтическая активность изучаемых химических веществ была показана при пероральном пути введения. В качестве растворителя использовалось растительное масло в соотношении 1:1. Вещества исследовались в дозах от 1000 до 5000 мг/кг. Расчет вели по методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики. В качестве препарата сравнения использовали АСК. Павшие животные вскрывались, проводился макроскопический обзор внутренних органов. При вскрытии у животных исследовалось состояние паренхиматозных органов (легкие, печень, селезенка, почки и желудок), отмечалась их окраска и расположение. Поскольку производные СК могут оказывать ульцерогенное действие, при макроскопическом исследовании органов обращалось внимание на состояние слизистой оболочки желудка. По результатам вскрытия и макроскопического обзора органов погибших животных, получавших однократно изучаемые вещества, не обнаружено видимых различий относительно контрольных животных по сравнению с действием аспирина. Исследования острой токсичности производных СК показали, что по классификации опасности (вредности) веществ исследованные вещества при внутрижелудочном введении мышам относятся к классу малотоксичных соединений [Саноцкий И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. / И.В.Саноцкий, И.П.Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с]. Их острая токсичность почти в 10 раз ниже, чем у широко используемого жаропонижающего средства аспирина (таблица 1).

Проведенные исследования показали, что синтезированные диалкил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонаты оказывают выраженное жаропонижающее действие, причем наиболее значительный эффект наблюдался у диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфоната. Так, под воздействием диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфоната температура тела через 2 ч после введения снижалась на 1,47°C, что составляло 3,72% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии и по эффективности превосходило АСК. При последующем наблюдении за животными в течение 5 ч температура под воздействием диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфоната постепенно восстанавливалась, но разница по температуре (в момент введения вещества и при наблюдении в течение 5 ч) была выше, чем у АСК. Так, через 3 ч температура оставалась сниженной на 1,27°C, через 4 ч - на 1,03°C, а через 5 ч - на 0,93°C (что по эффективности равно соответственно 3,21; 2,62 и 2,37 относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии) (таблица 1).

Осуществление изобретения проиллюстрировано в примерах. Готовые коммерческие реагенты могут быть использованы без дополнительной очистки. Диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -гидроксиэтилфосфонат, диэтил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -гидроксиэтилфосфонат, диизопропил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -гидроксиэтилфосфоната могут быть получены известными методами, описанными, например, в патенте СССР N707922

Пример 1. Диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонат

В круглодонную колбу емкостью 100 мл снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 25 мл сухого бензола, 5,0 г (36 ммоль) СК, 6,1 г (39,6 ммоль) диметил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -гидроксиэтилфосфоната и 0,44 г (2,52 ммоль) n-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. После охлаждения содержимое колбы встряхивают в делительной воронке с 20 мл воды и дают отстояться. Нижний водный слой сливают, а масло промывают последовательно 10 мл воды и концентрированным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и вновь водой. Промытый продукт сушат над безводным сульфатом магния. Остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 3-5 мм рт.ст., собирая фракцию - светло-желтую маслянистую жидкость со слабым эфирным запахом, кипящую при 143-147°C, диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,5061, диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,2811, Rf 0,677 (ацетон: бензол = 1:25). Выход составил 67,8%. ЯМР 1Н, м.д. (ЧХУ): 6,92-8,04 м (4H, фенилен), 4,34-4,47 м (2H, O-CH2), 2,25-2,46 д (6 Гц, 2H, P-CH2), 3,64-3,74 м (6H, O-CH3), 11,02 с (1H, Ar-OH). Для C11H15O6 P найдено, %: C (48,17), H (5,47), P (11,31); вычислено, %: C (48,18), H (5,51), P (11,3). M+ 274.

Диэтил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонат и диизопропил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонат были получены аналогично. Диэтил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонат выход 60,2%, Т. кип.178-182°C (3-5 мм рт.ст.), диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,4998, диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,2143. Rf 0,522 (ацетон: бензол = 1:25). Для C13H19O6P найдено, %: C (51,66), H (6,29), P (10,26); вычислено, %: C (51,66), H (6,34), P (10,25). M+ 302. Диизопропил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(O-салицилоил)этилфосфонат: выход 53,3%, Т. кип.180-183°C (3-5 мм рт.ст.), диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,4978, диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 1,1658, Rf 0,398 (ацетон:бензол=1:25). ЯМР 1H, м.д. (ЧХУ): 6,84-7,80 м (4Н, фенилен), 4,42-4,71 д (7 Гц, 2Н, O-CH2), 4,43-4,61 м (2H, P-CH2 ), 3,07-3,76 м (2H, O-CH), 0,88-1,46 м (12H, CH3), 10,96 с (1H, Ar-OH). Для C15H23O6 P найдено, %: C (54,55), H (6,97), P (9,39); вычислено, %: C (54,54), O (29,06), P (9,38). M+ 330.

диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диалкил-диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532 -(О-салицилоил)этилфосфонаты общей формулы

диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей   активностью, патент № 2420532

где R = метил, этил, изопропил, обладающие жаропонижающим действием.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2420532

patent-2420532.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/40 их эфиры 

Патенты РФ в классе C07F9/40:
способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов -  патент 2529199 (27.09.2014)
способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты -  патент 2527977 (10.09.2014)
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот -  патент 2512499 (10.04.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
диарилалкилфосфонаты и способы их получения -  патент 2503683 (10.01.2014)
производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок -  патент 2485129 (20.06.2013)
новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения -  патент 2485121 (20.06.2013)
способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) -  патент 2463095 (10.10.2012)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)

Класс A61K31/60  салициловая кислота; ее производные

Патенты РФ в классе A61K31/60:
способ лечения язвенного колита -  патент 2506100 (10.02.2014)
комплекс пектинового биополимера с ацетилсалициловой кислотой -  патент 2503455 (10.01.2014)
комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов -  патент 2484820 (20.06.2013)
стабилизированная композиция местного применения, обладающая противоугревым и антибиотическим действием -  патент 2481845 (20.05.2013)
применение смесей, имитирующих цельную кровь и дигностические сыворотки, для обучения студентов методике определения групп крови по система ав0 -  патент 2464028 (20.10.2012)
лечебно-косметическое средство "белемнит" для лечения акне и псориаза -  патент 2453305 (20.06.2012)
способ отбора пациентов с ишемической болезнью сердца и с сочетанием этой патологии с сахарным диабетом для дополнительного назначения лазеротерапии -  патент 2449823 (10.05.2012)
жидкость, способ и устройство для уничтожения пигментации и рубцовой ткани -  патент 2429028 (20.09.2011)
белая скипидарная эмульсия с экстрактом лекарственных растений, обладающая общеукрепляющим, тонизирующим и омолаживающим действием (варианты) -  патент 2416422 (20.04.2011)
противоугревая композиция для ухода за кожей и изделие для ухода за кожей -  патент 2396958 (20.08.2010)

Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон

Патенты РФ в классе A61K31/662:
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза -  патент 2490015 (20.08.2013)
производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 -  патент 2483072 (27.05.2013)
никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью -  патент 2471787 (10.01.2013)
фармацевтическая композиция "мицереброфон", обладающая ноотропной активностью -  патент 2441657 (10.02.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2440987 (27.01.2012)
составы, обладающие липидопонижающими свойствами -  патент 2428973 (20.09.2011)
1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью -  патент 2425050 (27.07.2011)
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)
новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2327700 (27.06.2008)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх