новые кристаллические формы тиотропийбромида

Формула изобретения

1. Кристаллический ангидрат тиотропийбромида, отличающийся по данным рентгеноструктурного анализа наличием у него орторомбической элементарной ячейки с параметрами а=11,7420(4) , b=17,7960(7) , с=19,6280(11) и объемом ячейки V=4101,5(3) .

2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний дыхательных путей, отличающаяся тем, что она содержит форму тиотропия по п.1 совместно с одним или несколькими действующими веществами, выбранными из бетамиметиков, ингибиторов EGFR, ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), стероидов и антагонистов LTD4, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

3. Применение формы тиотропия по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, преимущественно астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

4. Способ получения безводного кристаллического тиотропийбромида по п.1, отличающийся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида растворяют в приемлемом растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей N,N-диметилацетамид, нагревают до температуры в пределах примерно от 30 до 70°С, затем охлаждают до температуры ниже 15°С с получением кристаллического ангидрата и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат.

5. Применение кристаллического моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения кристаллической формы тиотропия по п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам тиотропийбромида, к способам их получения и к их применению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы.

Предпосылки создания изобретения

Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 A1 и имеет следующую химическую структуру:

.

Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион.

Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. При этом могут использоваться соответствующие ингаляционные порошки, расфасованные в пригодные для этой цели капсулы (ингалетки). Альтернативно этому для ингаляционного введения тиотропийбромида в организм могут также использоваться соответствующие ингаляционные аэрозоли (композиции для аэрозольной ингаляции). К подобным композициям для аэрозольной ингаляции относятся также порошковые композиции для аэрозольной ингаляции, которые в качестве пропеллента содержат, например, HFA134a, HFA227 или их смесь.

Для получения указанных выше отвечающих необходимым требованиям композиций, применяемых для ингаляционного введения в организм лекарственного действующего вещества, используется технология, базирующаяся на различных параметрах, которые в свою очередь связаны со свойствами самого лекарственного действующего вещества. В случае фармацевтических композиций, которые аналогично тиотропийбромиду применяют в виде ингаляционных порошков или препаратов для аэрозольной ингаляции, кристаллическое действующее вещество используют для приготовления фармацевтической композиции в измельченном (микронизированном) виде. Поскольку для получения фармацевтической композиции требуемого фармацевтического качества необходимо обеспечить наличие у кристаллов действующего вещества всегда одной и той же морфологии, с учетом этого аспекта к стабильности и свойствам кристаллического действующего вещества следует предъявлять повышенные требования.

Исходя из вышеизложенного в основу изобретения была положена задача по получению тиотропийбромида в новых кристаллических формах, которые удовлетворяли бы указанным выше высоким требованиям, предъявляемым к лекарственному действующему веществу.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях.

При создании изобретения было, в частности, установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что исходя из моногидрата тиотропийбромида, который можно получать в кристаллической форме за счет выбора особых реакционных условий и который впервые был описан в WO 02/30928, возможно получение тиотропийбромида в безводной кристаллической модификации, которая в полной мере удовлетворяет указанным в начале описания высоким требованиям и тем самым позволяет решить положенную в основу настоящего изобретения задачу.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается подобный безводный кристаллический тиотропийбромид. Под используемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения выражением "ангидрат тиотропийбромида" подразумевается предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийбромид.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому ангидрату тиотропийбромида, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него орторомбической элементарной ячейки с параметрами а=11,7420(4) Å, b=17,7960(7) Å, с=19,6280(11) Å и объемом ячейки V=4101,5(3) Å ³.

Следующим объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем новые кристаллические сольваты тиотропийбромида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,4-диоксаном. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,4-диоксаном, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,4-диоксаном, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,6650(3) Å, b=12,0420(3) Å, с=13,7090(3) Å, =103,8150(13)° и объемом ячейки V=2190,61(9) Å ³.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с этанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с этанолом, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,5380(2) Å, b=11,9830(2) Å, с=26,9410(5) Å, =105,1990(6)° и объемом ячейки V=4217,65(12) Å ³.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с метанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с метанолом, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,4420(2) Å, b=37,0890(5) Å, с=13,6290(2) Å, =104,7050(10)° и объемом ячейки V=6572,18(16) Å ³.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с анизолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с анизолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 12,99 Å, 8,84 Å, 7,96 Å, 6,84 Å, 6,55 Å, 5,76 Å, 5,40 Å, 4,88 Å, 4,43 Å, 4,21 Å, 4,14 Å, 3,73 Å, 3,58 Å, 3,41 Å, 3,27 Å, 3,18 Å, 3,00 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с н-бутанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с н-бутанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 9,83 Å, 10,93 Å, 13,38 Å, 13,54 Å, 15,34 Å, 17,95 Å, 19,77 Å, 20,83 Å, 21,41 Å, 24,15 Å, 24,56 Å, 25,03 Å, 25,66 Å, 26,03 Å, 26,95 Å и 29,87 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с N,N-диметилацетамидом (ДМА). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ДМА, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,86 Å, 7,89 Å, 6,50 Å, 5,73 Å, 5,37 Å, 4,89 Å, 4,42 Å, 4,18 Å, 4,10 Å, 3,83 Å, 3,72 Å, 3,55 Å, 3,39 Å, 3,25 Å, 3,16 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с N,N-диметилформамидом (ДМФ). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ДМФ, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,86 Å, 7,95 Å, 6,51 Å, 5,73 Å, 5,36 Å, 4,89 Å, 4,43 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,82 Å, 3,68 Å, 3,57 Å, 3,40 Å, 3,25 Å, 3,16 Å и 2,96 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с изопропанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с изопропанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 9,87 Å, 11,00 Å, 13,31 Å, 13,47 Å, 15,15 Å, 15,35 Å, 16,30 Å, 18,06 Å, 19,80 Å, 19,93 Å, 20,26 Å, 20,77 Å, 21,33 Å, 23,54 Å, 24,02 Å, 24,64 Å, 25,08 Å, 25,85 Å, 27,02 Å, 27,68 Å, 27,93 Å, 29,50 Å и 29,86 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,89 Å, 7,97 Å, 6,59 Å, 5,77 Å, 5,43 Å, 4,90 Å, 4,44 Å, 4,17 Å, 3,85 Å, 3,73 Å, 3,60 Å, 3,55 Å, 3,42 Å, 3,30 Å, 3,20 Å и 2,96 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с пиридином. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с пиридином, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 13,06 Å, 8,89 Å, 7,88 Å, 6,57 Å, 5,76 Å, 5,40 Å, 4,89 Å, 4,45 Å, 4,16 Å, 3,72 Å, 3,55 Å, 3,43 Å, 3,29 Å, 3,19 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с трет-бутанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с трет-бутанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 13,13 Å, 8,81 Å, 7,98 Å, 6,57 Å, 5,76 Å, 5,41 Å, 4,89 Å, 4,44 Å, 4,23 Å, 4,14 Å, 3,73 Å, 3,56 Å, 3,42 Å, 3,29 Å, 3,19 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с тетрагидрофураном (ТГФ). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ТГФ, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,69 Å, 7,84 Å, 6,47 Å, 5,92 Å, 5,70 Å, 5,37 Å, 4,85 Å, 4,41 Å, 4,34 Å, 4,19 Å, 4,09 Å, 3,81 Å, 3,69 Å, 3,58 Å, 3,52 Å, 3,40 Å, 3,27 Å, 3,18 Å и 2,94 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с тетрагидропираном (ТГП). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ТГП, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,94 Å, 7,97 Å, 6,54 Å, 5,75 Å, 5,35 Å, 4,89 Å, 4,44 Å, 4,23 Å, 4,13 Å, 3,89 Å, 3,79 Å, 3,65 Å, 3,60 Å, 3,53 Å, 3,43 Å, 3,24 Å, 3,17 Å и 2,98 Å.

Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем кристаллических форм тиотропийбромида для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.

Настоящее изобретение относится далее к способам получения предлагаемых в нем кристаллических форм тиотропийбромида.

Так, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения новой предлагаемой в изобретении кристаллической формы безводного тиотропийбромида, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в приемлемом растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей N,N-диметилацетамид, более предпочтительно в смеси растворителей, содержащей диметилацетамид и воду, нагревают в течение 10-60 мин до температуры в пределах примерно от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, и затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно ниже 10°С, получая таким путем кристаллический ангидрат, который выпадает в осадок из смеси. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрата тиотропийбромида.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей метанол и ацетон, затем охлаждают до температуры ниже 0°С, предпочтительно до температуры в пределах от -30 до -10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 10 ч, предпочтительно 12-20 ч, и полученные таким путем кристаллы сольвата с метанолом выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем этанол растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей этанол и ацетон, затем охлаждают до температуры ниже 0°С, предпочтительно до температуры в пределах от -30 до -10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 10 ч, предпочтительно 12-20 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему изопропанол растворителю, предпочтительно к чистому изопропанолу, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему н-бутанол растворителю, предпочтительно к чистому н-бутанолу, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему ТГФ растворителю, предпочтительно к чистому ТГФ, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с диоксаном, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему диоксан растворителю, предпочтительно к чистому диоксану, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с диоксаном.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем 1,2-пропандиол растворителе, предпочтительно в чистом 1,2-пропандиоле, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем анизол растворителе, предпочтительно в чистом анизоле, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем ТГП растворителе, предпочтительно в чистом ТГП, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего суспендируют в содержащем ДМФ растворителе, предпочтительно в чистом ДМФ, к полученному таким путем раствору добавляют антирастворитель, предпочтительно метиленхлорид, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего суспендируют в содержащем ДМА растворителе, предпочтительно в чистом ДМА, к полученному таким путем раствору добавляют антирастворитель, предпочтительно метиленхлорид, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим ТГФ растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим ТГФ и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим трет-бутанол растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим трет-бутанол и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим пиридин растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим пиридин и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.

Примеры синтеза предлагаемых в изобретении кристаллических форм

Пример 1: Кристаллический ангидрат тиотропийбромида

600 мг кристаллического моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) растворяют в 10 мл смеси N,N-диметилацетамида и воды в соотношении 1:1. Затем полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 30 мин. После этого растворитель медленно выпаривают в вакууме (примерно 1 кПа) при комнатной температуре. Через примерно 24 ч начинается образование первых кристаллов кристаллического безводного тиотропийбромида, которые отделяют путем фильтрации и сушат при окружающих условиях.

Пример 2: Кристаллический сольват тиотропийбромида с метанолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 10 мл смеси метанола и ацетона в соотношении 2:1. Далее раствор в течение 16 ч хранят в холодильнике при -20°С. После медленного нагрева раствора до комнатной температуры при перемешивании кристаллизуется сольват тиотропийбромида с метанолом. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 3: Кристаллический сольват тиотропийбромида с этанолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 10 мл смеси этанола и ацетона в соотношении 2:1. Далее раствор в течение 16 ч хранят в холодильнике при -20°С. После медленного нагрева раствора до комнатной температуры при перемешивании кристаллизуется сольват тиотропийбромида с этанолом. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 4: Кристаллический сольват тиотропийбромида с изопропанолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл изопропанола. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют стоять на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 5: Кристаллический сольват тиотропийбромида с н-бутанолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл н-бутанола. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 6: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ТГФ

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл тетрагидрофурана. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 7: Кристаллический сольват тиотропийбромида с 1,4-диоксаном

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл диоксана. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 8: Кристаллический сольват тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму в течение 20 мин суспендируют в 10 мл 1,2-пропандиола при 50°С и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в 1,2-пропандиоле. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в 1,2-пропандиоле, которая составляет примерно 100 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Затем раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 9: Кристаллический сольват тиотропийбромида с анизолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 20 мин суспендируют при 50°С в 5 мл смеси анизола (метоксибензола) и воды в соотношении 60:40 и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в смеси растворителей. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в смеси анизола и воды в соотношении 60:40, которая составляет примерно 90 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 10: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ТГП

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 20 мин суспендируют при 50°С в 5 мл смеси ТГП и воды в соотношении 60:40 и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в этой смеси растворителей. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в смеси ТГП и воды в соотношении 60:40, которая составляет примерно 35 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 11: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ДМФ

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму в течение 2 ч суспендируют в 10 мл ДМФ при комнатной температуре и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида ДМФ. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в ДМФ, которая составляет примерно 75 мг/мл. После фильтрации суспензии при комнатной температуре небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку. Далее добавляют дихлорметан в качестве антирастворителя при соотношении между растворителем и антирастворителем 1:2. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрации и сушат при окружающих условиях.

Пример 12: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ДМА

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму в течение 2 ч суспендируют в 10 мл ДМА при комнатной температуре и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в ДМА. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в ДМА, которая составляет примерно 40 мг/мл. После фильтрации суспензии при комнатной температуре небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку. Далее добавляют дихлорметан в качестве антирастворителя при соотношении между растворителем и антирастворителем 1:2. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрации и сушат при окружающих условиях.

Пример 13: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ТГФ

600 мг кристаллического тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) растворяют в 10 мл смеси ацетона и воды при соотношении 80:20. Затем 40 мкл этого маточного раствора переносят в одну из небольших пробирок 96-луночного планшета. Планшет с маточным раствором помещают в вакуумную камеру (1,3 кПа) и выдерживают в ней при комнатной температуре в течение 40 ч. После выпаривания маточного растворителя в эту пробирку добавляют 40 мкл смеси ТГФ и воды в соотношении 60:40. Затем весь 96-луночный планшет герметично закрывают и нагревают со скоростью 5°С/мин до температуры 50°С, при которой планшет выдерживают еще в течение 30 мин. Далее планшет охлаждают со скоростью 5°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре планшет оставляют на 24 ч. Затем планшет открывают и после этого выпариванием растворителя при комнатной температуре в вакуумной камере (13 кПа) получают твердое вещество.

Пример 14: Кристаллический сольват тиотропийбромида с трет-бутанолом

600 мг кристаллического тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) растворяют в 10 мл смеси трет-бутанола и воды в соотношении 80:20. Затем 40 мкл этого маточного раствора переносят в одну из небольших пробирок 96-луночного планшета. Планшет с маточным раствором помещают в вакуумную камеру (1,3 кПа) и выдерживают в ней при комнатной температуре в течение 40 ч. После выпаривания маточного растворителя в эту пробирку добавляют 40 мкл смеси трет-бутанола и воды в соотношении 20:80. Затем весь 96-луночный планшет герметично закрывают и нагревают со скоростью 5°С/мин до температуры 50°С, при которой планшет выдерживают еще в течение 30 мин. Далее планшет охлаждают со скоростью 5°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре планшет оставляют на 24 ч. Затем планшет открывают и после этого выпариванием растворителя при комнатной температуре в вакуумной камере (13 кПа) получают твердое вещество.

Пример 15: Кристаллический сольват тиотропийбромида с пиридином

600 мг кристаллического тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) растворяют в 10 мл смеси ацетона и воды в соотношении 80:20. Затем 40 мкл этого маточного раствора переносят в одну из небольших пробирок 96-луночного планшета. Планшет с маточным раствором помещают в вакуумную камеру (1,3 кПа) и выдерживают в ней при комнатной температуре в течение 40 ч. После выпаривания маточного растворителя в эту пробирку добавляют 40 мкл смеси пиридина и воды в соотношении 50:50. Затем весь 96-луночный планшет герметично закрывают и нагревают со скоростью 5°С/мин до температуры 50°С, при которой планшет выдерживают еще в течение 30 мин. Далее планшет охлаждают со скоростью 5°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре планшет оставляют на 24 ч. Затем планшет открывают и после этого выпариванием растворителя при комнатной температуре в вакуумной камере (13 кПа) получают твердое вещество.

Определение характеристик предлагаемых в изобретении форм тиотропийбромида

Методы

Рентгеновская дифрактометрия на монокристалле

После экспериментов с кристаллизацией отбирали пригодный для анализа монокристалл, который приклеивали к стекловолокну, которое закрепляли на рентгеновском дифрактометрическом гониометре. Такие кристаллы анализируют рентгеновской дифрактометрией при температуре 233 К, используя систему KappaCCD и К -излучение молибдена, генерируемое рентгеновской установкой FR590 (Bruker Nonius, Делфт, Нидерланды).

Параметры элементарной ячейки и кристаллические структуры определяли и уточняли с использованием программного пакета maXus (Mackay и др., 1997). На основании кристаллической структуры вычисляли теоретическую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, используя программу PowderCell версии 2.3 для операционной системы Windows (Kraus и др., 1999).

Рентгеновская порошковая дифрактометрия

Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм использовали высокопроизводительную установку для рентгеновской порошковой дифрактометрии типа Avantium's T2. Пластинки с анализируемыми образцами помещали в дифрактометр Bruker GADDS, оснащенный двумерным детектором Hi-Star. Для калибровки платформы для рентгеновской порошковой дифрактометрии использовали бегенат серебра для больших межплоскостных расстояний d и корунд для малых межплоскостных расстояний d.

Анализы проводили при комнатной температуре с использованием монохроматического К -излучения меди в интервале углов 2 от 1,5 до 41,5°. Дифрактограмму каждой грани получали проведением измерений в двух диапазонах угла 2 (1,5 2 19,5° для первого цикла и 21,5 2 41,5° для второго цикла) при времени экспозиции от 90 до 180 с для каждого цикла. Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали без вычитания фоновых шумов или без применения процедуры выравнивания (сглаживания) кривой.

Определение характеристик кристаллического ангидрата тиотропийбромида

Кристаллический ангидрат тиотропийбромида кристаллизуется в орторомбической кристаллографической сингонии (см. таблицу 1).

Таблица 1
Детализированные данные о параметрах кристалла и структуре формы В
Эмпирическая формула	C19H22NO4S2 +·Br-
Fw	472,41
Т [К]	293(2)
[Å]	0,71073
Кристаллографическая сингония	орторомбическая
Пространственная группа	Pbca
Размеры элементарной ячейки
а [Å]	а=11,7420(4)
b [Å]	b=17,7960(7)
с [Å]	с=19,6280(11)
[°]
V [Å3]	4101,5(3)
Z	8
Dm [г/см3]	1,530
F(000)	1936
Размеры кристалла [мм]	0,4×0,4×0,1
Диапазон угла [°]	2 27,5
Количество зарегистрированных рефлексов	20542
Количество независимых рефлексов	4648 [Rint=0,0442]
Количество данных/ограничений/параметров	4648/0/350
S	1,038
R [I>2 (I)]	R1=0,0445, wR2=0,0814
Индексы R (все данные)	R1=0,0732, wR2=0,0918
Коэффициент экстинкции	0,0006(2)

Ангидрат тиотропийбромида, полученный описанным выше способом, представляет собой высококристаллическое соединение. Его детально исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией. Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении ангидрата тиотропийбромида, показана на фиг.1.

В приведенной ниже таблице 2 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

В приведенной выше таблице и в последующих таблицах величина "2 [°]" обозначает угол дифракции в градусах, а величина "d[Å]" обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (Å).

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,4-диоксаном

Кристаллический сольват тиотропийбромида с 1,4-диоксаном кристаллизуется в моноклинной кристаллографической сингонии (см. таблицу 3).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,4-диоксаном, показана на фиг.2. В приведенной ниже таблице 4 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом

Кристаллический сольват тиотропийбромида с этанолом кристаллизуется в моноклинной кристаллографической сингонии (см. таблицу 5).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом, показана на фиг.3. В приведенной ниже таблице 6 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом

Кристаллический сольват тиотропийбромида с метанолом кристаллизуется в моноклинной кристаллографической сингонии (см. таблицу 7).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом, показана на фиг.4. В приведенной ниже таблице 8 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом, показана на фиг.5. В приведенной ниже таблице 9 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом, показана на фиг.6. В приведенной ниже таблице 10 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида сДМА

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА, показана на фиг.7. В приведенной ниже таблице 11 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида сДМФ

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ, показана на фиг.8. В приведенной ниже таблице 12 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом, показана на фиг.9. В приведенной ниже таблице 13 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, показана на фиг.10. В приведенной ниже таблице 14 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином, показана на фиг.11. В приведенной ниже таблице 15 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом, показана на фиг.12. В приведенной ниже таблице 16 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, показана на фиг.13. В приведенной ниже таблице 17 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Определение характеристик кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП

Рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП, показана на фиг.14. В приведенной ниже таблице 18 представлены характеристические пики с указанием их интенсивности.

Композиции, содержащие предлагаемые в изобретении формы тиотропийбромида

Предлагаемые в изобретении кристаллические формы тиотропийбромида наиболее пригодны для приготовления на их основе, например, вводимых в организм путем ингаляции фармацевтических композиций, таких как ингаляционные порошки или же, например, композиции с пропеллентом для аэрозольного распыления, прежде всего ингаляционных порошков и композиций в виде суспензий с пропеллентом для аэрозольного распыления. Такие фармацевтические композиции или составы в дополнение к предлагаемым в изобретении кристаллическим формам тиотропия могут содержать также одно или несколько действующих веществ других типов, выбранных из бетамиметиков, ингибиторов EGFR, ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), стероидов и антаганистов LTD4, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Ингаляционные порошки

Настоящее изобретение относится также к ингаляционным порошкам, содержащим от 0,001 до 3% тиотропия в виде предлагаемых в изобретении кристаллических форм тиотропийбромида в смеси с физиологически безвредным вспомогательным веществом. Под тиотропием при этом подразумевается аммониевый катион.

Предпочтительны согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве от 0,01 до 2%. Более предпочтительны ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве от примерно 0,03 до 1%, предпочтительно от 0,05 до 0,6%, наиболее предпочтительно от 0,06 до 0,3%. Особое значение согласно изобретению имеют далее ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в количестве примерно от 0,08 до 0,22%. Указанные выше значения относительного содержания тиотропия относятся к количеству содержащегося в порошке тиотропий-катиона.

Используемые в предусмотренных настоящим изобретением целях вспомогательные вещества получают путем соответствующего размола и/или просеивания традиционными известными из уровня техники методами. В некоторых случаях применяемые согласно изобретению вспомогательные вещества могут представлять собой также их смеси, получаемые смешением между собой различных фракций одного и того же вспомогательного вещества с разным средним размером его частиц.

В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, применяемых для изготовления содержащих их предлагаемых в изобретении капсул (ингалеток), можно назвать моносахариды (например, глюкозу, фруктозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин, метил- -циклодекстрин, гидроксипропил- -циклодекстрин), аминокислоты (например, гидрохлорид аргинина) или же соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси указанных вспомогательных веществ. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительно согласно изобретению применять в качестве вспомогательного вещества лактозу.

Максимальный средний размер частиц используемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках вспомогательных веществ достигает 250 мкм, предпочтительно составляет от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Средний размер частиц можно определять известными из уровня техники методами (см., например, WO 02/30389, разделы А и С). После приготовления смеси вспомогательных веществ к ней для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков примешивают микронизированный кристаллический ангидрат тиотропийбромида со средним размером частиц предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм (см., например, WO 02/30389, раздел В). Методы размола и микронизации действующих веществ известны из уровня техники.

Если в качестве вспомогательного вещества не используется специально приготовленная смесь вспомогательных веществ, то наиболее предпочтительно применять вспомогательные вещества в виде частиц, средний размер которых составляет от 10 до 50 мкм и среди которых 10% приходится на долю мелкой фракции, в которой крупность частиц составляет от 0,5 до 6 мкм. При этом под средним размером (или средней крупностью) частиц в данном контексте подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Средний размер частиц можно определять известными из уровня техники методами (см., например, WO 02/30389, разделы А и С). Аналогичным образом под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, в данном контексте подразумевается фракция, составляющая 10% от всего количества частиц, объемное распределение которых по крупности определяли с помощью лазерного дифрактометра. Иными словами, под мелкой фракцией, на долю которой приходится 10%, согласно настоящему изобретению имеется в виду фракция частиц с размером, который имеют не более 10% частиц от всего их количества (в пересчете на их объемное распределение по крупности).

В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные во всех случаях, если конкретно не указано иное, представляют собой массовые проценты (мас.%).

В наиболее предпочтительных ингаляционных порошках используют вспомогательное вещество со средним размером частиц от 12 до 35 мкм, особенно предпочтительно от 13 до 30 мкм. Наиболее предпочтительны далее прежде всего те ингаляционные порошки, в которых размер частиц вспомогательного вещества в мелкой фракции, на долю которой приходится 10% от всего количества частиц вспомогательного вещества, составляет примерно от 1 до 4 мкм, предпочтительно примерно от 1,5 до 3 мкм.

Одна из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков состоит в соответствии с положенной в основу изобретения задачей в возможности их введения в организм со стабильно высокой точностью однократной дозировки. При этом колебания вводимых за один раз количеств ингаляционного порошка составляют менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4% от номинального количества.

После отмеривания взвешиванием необходимых порций исходных материалов из вспомогательного вещества и действующего вещества с использованием известных из уровня техники методов приготавливают ингаляционный порошок. При этом можно сослаться, например, на публикацию WO 02/30390. В соответствии с этим предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать, например, описанным ниже методом. В рассмотренных ниже методах получения ингаляционных порошков указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют количествам, указанным выше при описании составов ингаляционных порошков.

Сначала в соответствующий смеситель загружают вспомогательное вещество и действующее вещество. Средний размер частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Вспомогательное вещество и действующее вещество предпочтительно подавать в смеситель через сито или ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. При этом в смеситель предпочтительно сначала загружать вспомогательное вещество, а затем подавать в смеситель действующее вещество. При смешении по такой технологии оба компонента предпочтительно подавать отдельными порциями. При этом наиболее предпочтительным является поочередная подача в смеситель обоих компонентов путем их послойного просеивания в него. Вспомогательное вещество можно смешивать с действующим веществом уже в процессе подачи обоих этих компонентов в смеситель. Более предпочтительно, однако, начинать смешение обоих компонентов только по завершении их послойного просеивания в смеситель.

Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем ингаляционных порошков для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.

Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно вводить в организм, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, согласно US 4570630) или с помощью других устройств (например, согласно DE 3625685). Предпочтительно, однако, расфасовывать предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков из содержащих их капсул наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на фиг.15. Подобный ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя заточенными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.

Настоящее изобретение относится далее к применению ингаляционных порошков, содержащих одну или несколько предлагаемых в изобретении кристаллических форм тиотропийбромида, предпочтительно одну предлагаемую в изобретении кристаллическую форму тиотропийбромида, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы, отличающемуся тем, что используют описанный выше и показанный на фиг.15 ингалятор.

При расфасовывании предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, содержащих предлагаемые в изобретении кристаллические формы тиотропийбромида, в капсулы наиболее предпочтительно использовать капсулы, материал которых выбирают из группы синтетических полимеров, особенно предпочтительно из группы, включающей полиэтилен, поликарбонат, сложные полиэфиры, полипропилен и полиэтилентерефталат. Наиболее предпочтительным синтетическим полимером в качестве материала для изготовления капсул является полиэтилен, поликарбонат или полиэтилентерефталат. При изготовлении капсул из полиэтилена, который является одним из предпочтительных согласно изобретению материалов, предпочтительно применять полиэтилен с плотностью от 900 до 1000 кг/м³, более предпочтительно от 940 до 980 кг/м³, наиболее предпочтительно примерно от 960 до 970 кг/м³ (полиэтилен высокой плотности). Подобные полимерные материалы при изготовлении из них капсул можно согласно изобретению перерабатывать разнообразными известными из уровня техники методами. Предпочтительным согласно изобретению методом переработки полимеров является при этом литье под давлением. При изготовлении капсул литьем под давлением согласно наиболее предпочтительному варианту не используют антиадгезионные смазки для извлечения капсул из формы. Для подобного метода изготовления капсул характерна хорошо отработанная на практике технология и особо высокая воспроизводимость.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше капсулы, содержащие предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, описанный выше. Содержание ингаляционного порошка в таких капсулах может составлять примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 3 до 15 мг, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 12 мг. Предпочтительные согласно изобретению капсулы содержат от 4 до 6 мг ингаляционного порошка. Равным образом предпочтительны согласно изобретению и капсулы для ингаляции, содержащие предлагаемые в изобретении порошковые композиции в количестве от 8 до 12 мг.

Настоящее изобретение относится также к набору для ингаляции, состоящему из одной или нескольких описанных выше капсул, содержащих предлагаемый в изобретении ингаляционный порошок, и ингалятора, описанного выше и показанного на фиг.15.

Настоящее изобретение относится далее к применению описанных выше капсул, содержащих предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.

Заполненные предлагаемыми в изобретении ингаляционными порошками капсулы изготавливают известными из уровня техники методами путем расфасовывания предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в пустые капсулы.

Примеры предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.

Действующее вещество

Для получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков используют предлагаемые в изобретении кристаллические формы тиотропийбромида. Эти формы можно микронизировать аналогично известным из уровня техники методам (см., например, WO 03/078429 А1). При упоминании в описании настоящего изобретения среднего размера частиц предлагаемых в изобретении кристаллических форм тиотропийбромида его определяют известными из уровня техники методами измерений (см., например, WO 03/078429 А1, раздел D.2).

Вспомогательное вещество

В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества используют моногидрат лактозы. В качестве такового можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой Borculo Domo Ingredients, Боркуло, Нидерланды, под торговым наименованием Lactochem Extra Fine Powder. Лактоза этого сорта удовлетворяет соответствующим изобретению спецификациям касательно размера ее частиц и удельной поверхности. Конкретные характеристики лактозы, различные партии которой использовали для приготовления ингаляционных порошков, приведены в рассмотренных ниже примерах.

Получение порошковых композиций

Оборудование

Для получения ингаляционных порошков можно использовать, например, указанные ниже машины и аппараты.

Смеситель, соответственно смеситель для порошков: турбосмеситель объемом 2 л, тип 2С, производитель: фирма Willy А. Bachofen AG, расположенная по адресу: СН-4500, Basel.

Ручное сито: размер ячеек 0,135 мм.

Расфасовывать содержащие тиотропий ингаляционные порошки в пустые капсулы для ингаляции можно вручную либо в автоматизированном режиме. При этом можно использовать следующее оборудование.

Машина для заполнения капсул: MG2, тип G100, производитель: фирма MG2 S.r.l, расположенная по адресу: I-40065 Plan di Macina di Pianoro (BO), Italy.

Примеры композиций

Пример композиции 1

Порошковая смесь

Для получения порошковой смеси используют 299,39 г вспомогательного вещества и 0,61 г микронизированного кристаллического ангидрата тиотропийбромида.

В соответствующий смеситель через ручное сито с размером ячеек 0,315 мм засыпают около 40-45 г вспомогательного вещества. Затем в смеситель поочередно послойно просеивают кристаллический ангидрат тиотропийбромида порциями примерно по 90-110 мг и вспомогательное вещество порциями примерно по 40-45 г. Вспомогательное вещество и действующее вещество загружают в смеситель 7-ю, соответственно 6-ю слоями.

Просеянные таким образом компоненты ингаляционного порошка затем перемешивают в смесителе (перемешивание при 900 об/мин). Полученную таким путем окончательную смесь еще дважды просеивают через ручное сито и после каждого просеивания перемешивают при 900 об/мин.

По описанной в примере 1 методике можно получать ингаляционные порошки, после расфасовывания которых в соответствующие полимерные капсулы получают, например, рассмотренные ниже капсулы для ингаляции.

Пример композиции 2
ангидрат тиотропийбромида	0,0113 мг
моногидрат лактозы	5,4887 мг
капсула	100,0 мг
Всего	105,5 мг
Пример композиции 3
ангидрат тиотропийбромида	0,0225 мг
моногидрат лактозы	5,4775 мг
полиэтиленовые капсулы	100,0 мг
Всего	105,5 мг
Пример композиции 4
ангидрат тиотропийбромида	0,0056 мг
моногидрат лактозы	5,4944 мг
полиэтиленовые капсулы	100,0 мг
Всего	105,5 мг
Пример композиции 5
ангидрат тиотропийбромида	0,0113 мг
моногидрат лактозы*)	5,4887 мг
капсула	100,0 мг
Всего	105,5 мг
*)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 6
ангидрат тиотропийбромида	0,0225 мг
моногидрат лактозы *)	5,4775 мг
полиэтиленовые капсулы	100,0 мг
Всего	105,5 мг
*) Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.
Пример композиции 7
ангидрат тиотропийбромида	0,0056 мг
моногидрат лактозы*)	5,4944 мг
полиэтиленовые капсулы	100,0 мг
Всего	105,5 мг
*)Лактоза содержит 5% специально добавленной к ней мелкой фракции микронизированного моногидрата лактозы со средним размером частиц примерно 4 мкм.

Очевидно, что в составе фармацевтических композиций, рассмотренных в приведенных выше примерах, можно аналогичным образом использовать одну из других описанных выше кристаллических форм тиотропийбромида. Для получения продуктов, содержащих один из других предлагаемых в изобретении сольватов, можно простым путем приготавливать порошковую смесь, аналогичную описанной в примере 1, а также в примерах 2-7, используя вместо ангидрата тиотропийбромида один из других предлагаемых в изобретении кристаллических сольватов.

Суспензии с пропеллентом для аэрозольной ингаляции

Предлагаемые в изобретении кристаллические формы тиотропийбромида при необходимости можно также вводить в организм в составе содержащих пропеллент лекарственных форм для аэрозольной ингаляции. Для применения в этих целях наиболее пригодны суспензии для аэрозольной ингаляции.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к суспензиям предлагаемых в изобретении кристаллических форм тиотропийбромида в пропелленте HFA 227 и/или пропелленте HFA 134а, необязательно в смеси с еще одним либо несколькими другими пропеллентами, предпочтительно выбранными из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF ₂, CH₂F₂, CF₃CH₃ , изобутан, изопентан и неопентан.

Согласно изобретению предпочтительны суспензии, которые в качестве пропеллента содержат только HFA 227, смесь из HFA 227 и HFA 134а либо только HFA 134а. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий смеси пропеллентов HFA 227 и HFA 134а соотношение по массе между обоими этими компонентами может варьироваться произвольно. При использовании в предлагаемых в изобретении композициях в виде суспензий наряду с пропеллентом HFA 227 и/или пропеллентом HFA 134а еще одного либо нескольких других пропеллентов, выбранных из группы, включающей пропан, бутан, пентан, диметиловый эфир, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃ CH₃, изобутан, изопентан и неопентан, на долю этих других пропеллентов предпочтительно должно приходиться менее 50%, более предпочтительно менее 40%, наиболее предпочтительно менее 30%.

Предлагаемые в изобретении суспензии в предпочтительном варианте должны содержать тиотропийбромид в таком количестве, которое соответствует содержанию тиотропий-катиона от 0,001 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,5%, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,4%.

В соответствии с настоящим изобретением приведенные в процентах данные, если не указано иное, всегда представляют собой массовые проценты (мас.%).

В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "суспензия" используется также понятие "композиция в виде суспензии". Оба эти понятия в соответствии с изобретением являются равнозначными.

В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции, соответственно композиций в виде суспензий, могут входить и иные компоненты, такие как поверхностно-активные вещества (ПАВ), адъюванты, антиокислители или вкусовые вещества.

Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активные вещества предпочтительно выбирать из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет (Myvacet) 9-45, мивацет 9-08, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бридж (Brij), этилолеат, глицерилтриолеат, глицерилмонолаурат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридинийхлорид, блоксополимеры, природное масло, этанол и изопропанол. Из числа вышеуказанных вспомогательных веществ в суспензиях предпочтительно использовать полисорбат 20, полисорбат 80, мивацет 9-45, мивацет 9-08 или изопропилмиристат. Наиболее предпочтительно применение мивацета 9-45 или изопропилмиристата.

При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий поверхностно-активных веществ их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0005 до 1%, наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,5%.

Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъюванты предпочтительно выбирать из группы, включающей аланин, альбумин, аскорбиновую кислоту, аспартам, бетаин, цистеин, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и лимонную кислоту. Более предпочтительно при этом использовать аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту или лимонную кислоту, среди которых наиболее предпочтительна соляная кислота или лимонная кислота.

При включении в состав предлагаемых в изобретении суспензий адъювантов их содержание предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 1,0%, более предпочтительно от 0,0005 до 0,1%, особенно предпочтительно от 0,001 до 0,01%, а наиболее предпочтительный согласно изобретению интервал значений содержания адъювантов составляет от 0,001 до 0,005%.

Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий антиокислители предпочтительно выбирать из группы, включающей аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, эдетат натрия, эдитиновую кислоту, токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и аскорбилпальмитат, из числа которых наиболее предпочтительно использовать токоферолы, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или аскорбилпальмитат.

Включаемые в некоторых случаях в состав предлагаемых в изобретении суспензий вкусовые вещества или добавки предпочтительно выбирать из группы, включающей мяту перечную, сахарин, Dentomint^®, аспартам и эфирные масла (например, коричное, анисовое, ментоловое, камфорное), из числа которых наиболее предпочтительно использовать мяту перечную или Dentomint^®.

Учитывая, что предлагаемые в изобретении суспензии предполагается вводить в организм путем ингаляции, содержащиеся в них действующие вещества должны быть представлены в высокодисперсной форме. Для этого предлагаемые в изобретении кристаллические формы тиотропийбромида либо подвергают тонкому размолу (микронизируют), либо непосредственно получают в высокодисперсной форме известными из уровня техники методами. Методы микронизации действующих веществ известны из уровня техники. Средний размер частиц действующего вещества после его микронизации предпочтительно должен составлять от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1,5 до 5 мкм. В предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70% частиц действующего вещества должны лежать в указанных выше интервалах значений. В наиболее предпочтительном варианте размеры по меньшей мере 80%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90%, частиц действующего вещества должны лежать в указанных выше интервалах значений.

Еще одним объектом изобретения являются суспензии, которые содержат только одно из предлагаемых в изобретении действующих веществ и не содержат никаких других добавок.

Предлагаемые в изобретении суспензии можно получать известными из уровня техники методами. В соответствии с ними компоненты суспензии смешивают с пропеллентом или пропеллентами (при необходимости при низких температурах) и затем полученной суспензией заполняют соответствующие емкости.

Для введения в организм описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (находящиеся под давлением ингаляторы с дозировочной шкалой, дИДШ). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции в виде описанных выше суспензий в сочетании с одним или несколькими пригодными для их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении суспензии с пропеллентом.

Настоящее изобретение относится также к емкостям (сменным баллончикам), которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении суспензий с пропеллентом. Подобные емкости (сменные баллончики) и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении суспензиями с пропеллентом известны из уровня техники.

С учетом фармацевтической эффективности тиотропия настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для приготовления вводимой в организм путем ингаляции или назально фармацевтической композиции, предпочтительно для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингаляционного или назального лечения заболеваний, при которых антихолинергические средства способны проявлять терапевтический эффект.

В особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемых в нем суспензий для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингаляционного лечения заболеваний дыхательных путей, преимущественно астмы или ХОЗЛ.

Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.

Примеры композиций в виде суспензий для аэрозольного распыления

Суспензии, содержащие наряду с действующим веществом и пропеллентом другие компоненты:

Пример композиции 8

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,04
олеиновая кислота	0,005
HFA-227	99,955

Пример композиции 9

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
олеиновая кислота	0,01
HFA-227	60,00
HFA-134a	39,97

Пример композиции 10

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
изопропилмиристат	1,00
HFA-227	98,98

Пример композиции 11

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
мивацет 9-45	0,3
HFA-227	99,68

Пример композиции 12

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
мивацет 9-45	0,1
HFA-227	60,00
HFA-134a	39,88

Пример композиции 13

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,04
полисорбат 80	0,04
HFA-227	99,92

Пример композиции 14

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,01
полисорбат 20	0,20
HFA-227	99,78

Пример композиции 15

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,04
мивацет 9-08	01,00
HFA-227	98,96

Пример композиции 16

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
изопропилмиристат	0,30
HFA-227	20,00
HFA-134a	79,68

Суспензии, содержащие только действующее вещество и пропелент

Пример композиции 17

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-227	60,00
HFA-134a	39,98

Пример композиции 18

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-227	99,98

Пример композиции 19

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-134a	99,98

Пример композиции 20

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-227	99,98

Пример композиции 21

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-134a	99,98

Пример композиции 22

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,02
HFA-227	20,00
HFA-134a	79,98

Пример композиции 23

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,04
HFA-227	40,00
HFA-134a	59,96

Пример композиции 24

Компоненты	Концентрация [мас.%]
ангидрат тиотропийбромида	0,04
HFA-227	80,00
HFA-134a	19,96

Очевидно, что в составе фармацевтических композиций, рассмотренных в приведенных выше примерах, можно аналогичным образом использовать одну из других описанных выше кристаллических форм тиотропийбромида. Для получения продуктов, содержащих один из других предлагаемых в изобретении сольватов, можно простым путем приготавливать фармацевтические композиции, аналогичные описанным в примерах 8-24, используя вместо ангидрата тиотропийбромида один из других предлагаемых в изобретении кристаллических сольватов.