способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола

Классы МПК:A61K31/015  карбоциклические
A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской Академии наук (RU),
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской Академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-11-11
публикация патента:

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к выбору и созданию новых реакционных сред-растворителей для проведения превращений органических соединений и способам осуществления органических реакций, в частности получению 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, который получают в реакции изомеризации эпоксида вербенола, осуществляемую в сверхкритическом сложном растворителе при температуре не выше 473 К и давлении не выше 170 атм, в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СО2 с алифатическими спиртами, с добавлением или без добавления воды. Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, независимость селективности целевого продукта от начальной концентрации и скорости подачи реагентов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола в реакции изомеризации эпоксида вербенола, отличающийся тем, что реакцию изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температуре не выше 473К, предпочтительно 413-423К, и давлении не выше 170 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СО2 с алифатическими спиртами.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода CO2 с алифатическими спиртами, с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенола в количестве, не превышающем 5% от стехиометрического.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической перегруппировки терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

Монотерпеноиды широко распространены в природе и являются ценным возобновляемым сырьем для фармацевтической и косметической промышленности, в производстве вкусовых добавок, пестицидов и т.д. [Monteiro J.L.F., Veloso С.О. Catalytic conversion ofterpenes into fine chemicals. Topics in Catalysis 27 (2004) 169-180; Swift K.A.D. Catalytic transformations of the major terpene feedstocks. Topics in Catalysis 27 (2004) 143-155].

Одним из наиболее интересных и распространенных типов природных соединений, как самих по себе, так и с точки зрения дальнейшей модификации, представляются кислородсодержащие вещества с пара-ментановым остовом. Например, (+)-периллиловый спирт продемонстрировал значительную противораковую активность на ряде опухолей [Wang G., Tang W., Bidigare R.R. Terpenoids as therapeutic drugs and pharmaceutical. / Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine. Eds. Zhang L, Demain A.L, Totowa: Humana Press, 2005, p.201], а карвеол обладает антимикробной и инсектицидной активностью [Sivropoulou A., Kokkini S., Lanaras Т., Arsenakis M. Antimicrobial activity of mint essential oils. J. Agric. Food Chem., 43 (1995) 2384-2388; Jang Y. - S., Yang Y.-C, Choi D. - S., Ahn Y. - J. Vapor Phase Toxicity of Marjoram Oil Compounds and Their Related Monoterpenoids to Blattella germanica (Orthoptera: Blattellidae). J. Agric. Food Chem., 53 (2005) 7892-7898].

Среди кислородсодержащих веществ с пара-ментановым остовом следует выделить 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1, обладающий высокой противосудорожной активностью [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, А61К 31/05, А61Р 25/08, 20.05.2009].

Известен лишь один способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, принятый нами за прототип [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Пат. Ru 2355390, 20.05.2009]. Суть способа состоит в выдерживании эпоксида вербенола 2 (см. схему 1) на монтмориллонитовой глине (асканит-бентонит или К10), служащей катализатором, при комнатной температуре в присутствии СН2Сl2 течение 40-60 мин, в результате чего образуются 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол 1 и соединения с циклопентановым остовом - вещества 3 и 4, схема 1. Дальнейшее выделение соединения 1 осуществлялось с использованием колоночной хроматографии.

способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395

Схема 1.

К существенным недостаткам известного способа получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1 можно отнести: во-первых, необходимость использования большого избытка катализатора (глины) по отношению к эпоксиду вербенола 2, при этом отработанный катализатор не подлежит регенерации; во-вторых, использование в качестве растворителя экологически опасного хлористого метилена; в-третьих, длительные времена контакта, более 30 мин, необходимые для достижения высоких степеней превращения.

Необходимо отметить, что использование вместо монтмориллонитовых глин иных кислотных катализаторов, например ZnBr2, ведет к получению только соединения 3, образования диола 1 не наблюдалось [Amri H., El Gaied M.M., Mспособ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 Hirsi M. Reaction of trimethylamine dihydrofluoride with simple epoxides and способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 -functional derivatives of a bicyclo [3.1.1] heptane monoterpene. J. Soc. Chim. Tunis, (1983) 25-32].

Изобретение решает задачу эффективного синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)пиклогекс-3-ен-1,2-диола 1.

Задача решается способом получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакции изомеризации эпоксида вербенола в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в сверхкритическом растворителе в отсутствие катализатора.

Химические превращения терпенов пинанового ряда и их кислородсодержащих производных, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом СО2 [Chouchi D., Gourgouillon D., Courel M., Vital J., Nunes da Ponte M. The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 -pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 40 (2001) 2551-2554] и в докритической воде [Jennings J.M., Bryson T.A., Gibson J.M. Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., (2000) 87-88], а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Ikushima Y. Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 71-72 (1997) 259-280]. Известны недавно опубликованные данные по исследованиям термолиза способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 - и способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 -пиненов, вербенола в сверхкритических низших спиртах [Аникеев В.И., Ермакова А., Чибиряев A.M., Кожевников КВ., Микенин П.Е. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ, 81 (2007) 825-831; Yermakova A., Chibiryaev A.M., Kozhevnikov I.V., Mikenin P.E., Anikeev V.I. Thermal isomerization of способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, патент № 2416395 -pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science, 62 (2007) 2414-2421; Аникеев В.И. Превращения органических соединений в сверхкритических флюидах. От эксперимента к кинетике, термодинамике, расчетам и практическим приложениям. Кинетика и катализ, 50 (2009) 284-296].

Технический результат - увеличение скорости и производительности химического процесса, отсутствие необходимости использования катализаторов и экологически опасных растворителей, его контролируемая селективность, независимость селективности целевого продукта от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.

Основные идеи практической реализации получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения кислородсодержащих терпеновых соединений, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе при температурах не выше 473К и давлении не выше 170 атм.

Способ получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µm.

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе осуществляют при температуре не выше 473К, предпочтительно, 413-423К и давлении не выше 170 атм.

В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода СO2 с алифатическими спиртами.

В качестве сверхкритического растворителя используют смесь диоксида углерода CO2 с алифатическими спиртами, такими как: сверхкритический метиловый спирт, сверхкритический этиловый спирт, сверхкритический пропиловый спирт, сверхкритический изопропиловый спирт, без добавления воды или с добавлением воды в отношении к эпоксиду вербенола в количестве, не превышающем 5% от стехиометрического.

Экспериментальные данные в виде относительных концентраций эпоксида вербенола, 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, а также 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанона 3 и 2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналя 4, также содержащихся в продуктах реакции, представлены в таблице.

Выделение чистого соединения 1 можно осуществлять, например, с использованием колоночной хроматографии в соответствии с известными методиками [Ильина И.В., Болкунов А.В., Долгих М.П., Волчо К.П., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. Противосудорожное средство. Патент Ru 2355390, 20.05.2009].

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температуру в реакторе 471К, и давление 160 атм в эксперименте поддерживают постоянными. Расход смеси - 3.5 мл/мин обеспечивает время контакта реакционной смеси, рассчитанное как отношение объема реактора к объемному расходу реагентов на его входе, равным ~ 4 мин. Результаты представлены в таблице.

Пример 2

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси СO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СО2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.

Пример 3

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, CO2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 1. Результаты представлены в таблице.

Пример 4

Получение 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 при проведении реакции изомеризации эпоксида вербенола осуществляют в сверхкритическом сложном растворителе - двуокись углерода, изопропиловый спирт и вода в реакторе проточного типа. Реакционную смесь, представляющую собой 0.28% мольных эпоксида вербенола в смеси CO2, изопропиловый спирт (мольный состав потока: эпоксид вербенола - 0.28%, СO2 - 77.02%, изопропиловый спирт - 20.5%, вода - 2.2%) подают на вход в реактор. Температура в реакторе 413К. Все другие условия реакции аналогичные условиям примера 2. Результаты представлены в таблице.

Содержание продуктов термолиза эпоксида вербенола в сверхкритическом растворителе при различных температурах, Р=160 атм
Температура К Содержание компонентовс смеси в моль %, по данным ХМСd
Эпоксид вербенола 2 13 4Другие продукты
Пример 1 a471 - 23.2730.54 2.82 43.37
Пример 2b471 - 25.7637.89 4.25 32.10
Пример 3a413 - 29.8942.58 1.55 25.98
Пример 4b413 7.64 23.8646.67 2.25 19.58
а реакцию проводят в растворителе, содержащем CO 2 и изопропанол; b реакцию проводят в растворителе, содержащем CO2, изопропанол и воду; с 2 - 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол, 3 - 2-гидрокси-1-(2,2,3-триметилциклопент-3-енил)этанон; 4 - 2-2-(2,2-диметилциклопент-3-енил)-2-гидроксипропаналь; d качественный анализ продуктов реакции проводят путем сравнения индексов удерживания компонентов и их полных масс-спектров с соответствующими данными для чистых соединений, если они имелись, процентный состав смесей вычисляют по площадям хроматографических пиков без использования корректирующих коэффициентов

Приведенные примеры демонстрирует, что проведение реакции термической изомеризации эпоксида вербенола с целью синтеза 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 обеспечивает его выход 29.9% в непрерывном режиме его получения в отсутствие какого-либо катализатора.

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1 в реакциях превращения эпоксида вербенола в выбранных сверхкритических растворителях и направлено на получение ценнейших органических соединений.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных препаратов и душистых веществ.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2416395

patent-2416395.pdf

Класс A61K31/015  карбоциклические

мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2516952 (20.05.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
противоишемическое средство -  патент 2499593 (27.11.2013)
средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью -  патент 2498810 (20.11.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
фармакологическая антимикробная композиция пролонгированного действия -  патент 2463066 (10.10.2012)
способ получения бетулиновой кислоты -  патент 2463041 (10.10.2012)

Класс A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства

сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
il-1бета-связывающие антитела и их фрагменты -  патент 2518295 (10.06.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
противосудорожное средство и способ его получения -  патент 2508098 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием -  патент 2506269 (10.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
терапевтическое применение эсликарбазепина -  патент 2488397 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
Наверх