фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола

Классы МПК:A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил
A61P31/10 противогрибковые средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-07-19
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Настоящая фармацевтическая композиция обладает улучшенной растворимостью оксазольного соединения в воде. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, содержащая:

(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил1-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей; и

(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы,

причем соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) таково, что ингредиент (II) используется в количестве, составляющем примерно от 0,5 до 15 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям.

Предшествующий уровень техники

Известно, что 2,3-дигидро-6-нитро[2,1-b]оксазольные соединения, представленные нижеприведенной общей формулой (1), их оптически активные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли (которые все далее просто называются «оксазольные соединения»), проявляют превосходное бактерицидное действие против туберкулезной микробактерии, мультирезистентной туберкулезной микробактерии и атипичной кислотоустойчивой бактерии (см. публикацию не прошедшей экспертизы заявки на патент Японии No. 2004-149527 и WO 2005-042542):

Общая формула (1):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):

группы, представленные общей формулой (А):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:

(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(2) фенил-С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(4) фенил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(5) фенокси С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и

(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (В):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (С):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R7 означает фенил С 2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (D):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 означает фенил-С 1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (Е):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

группы, представленные общей формулой (F):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 аналогичен вышеуказанному.

Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), имеет низкую растворимость в воде и, следовательно, существует потребность в улучшении их растворимости.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧА, НА РЕШЕНИЕ КОТОРОЙ НАПРАВЛЕННО НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью в воде представленного выше оксазольного соединения.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, направленные на решение указанной задачи и обнаружили, что растворимость в воде оксазольных соединений может быть улучшена с помощью добавления к ним определенного соединения целлюлозы, обеспечивая, таким образом, желаемые композиции. Настоящее изобретение было выполнено основываясь на данных результатах.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, как указано далее в пунктах 1-15:

Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, которое выбрано из группы, состоящей из 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольных соединений, представленных общей формулой (1), их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей:

общая формула (1):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):

группы, представленные общей формулой (А):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:

(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(2) фенил-С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(4) фенил-С1-6 алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

(5) фенокси-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и

(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (В):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (С):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R7 означает фенил-С 2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С 1-6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (D):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 означает фенил-С 1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;

группы, представленные общей формулой (Е):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

группы, представленные общей формулой (F):

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504

где R8 аналогичен вышеуказанному; и

(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пункт 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.

Пункт 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Пункт 12. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Пункт 14. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая витамин Е.

Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где витамином Е является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Оксазольным соединением, используемым в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, является 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольное соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (1).

Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), включают следующие соединения:

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение А»);

3-(4-трифторметилфенил)-2-пропениловый эфир 4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил-метил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (в дальнейшем «соединение В»);

2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение С»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение D»);

2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Е»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение F»);

6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперазин-1-ил]бензотиазол (в дальнейшем «соединение G»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение H»);

2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение I»);

2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение J»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение K»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение L»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение M»);

2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение N»);

2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение O»);

6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение P»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Q»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение R»);

6-нитро-2-(4-{4-[4-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение S»);

5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (в дальнейшем «соединение T»);

2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение U»);

6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (в дальнейшем «соединение V»);

6-нитро-2-{4-[4-(4`-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение W»).

В настоящем изобретении предпочтительно используется, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных оксазольных соединений, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Оптически активные изомеры оксазольных соединений включают соединения в R- и S-конфигурации.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлориды, цитраты, сукцинаты, фумараты и т.п.

Предпочтительным оксазольным соединением является, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения А, соединения Н, соединения N и соединения Q, а также в виде их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение целлюлозы, которое используется в настоящей фармацевтической композиции, представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавление такого соединения целлюлозы позволяет значительно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения.

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным полуэтерификацией фталевой кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями НР-55, HP-55S и HP-50. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 18 до 24% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; и от 21 до 35% карбоксибензоильными группами.

Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным этерификацией уксусной кислоты и янтарной кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями AS-L, AS-M и AS-H. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 20 до 26% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; от 5 до 14% ацетильными группами; и от 4 до 18% сукцинильными группами.

Среди вышеуказанных соединений целлюлозы предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН от 5 до 5,5. Такие соединения целлюлозы включают продукты НР-55, НР-55S, НР-50 и AS-L.

Среди таких соединений целлюлозы наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН 5. Такие соединения целлюлозы включают продукт НР-50.

Для достижения исключительного эффекта настоящего изобретения соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) в настоящей фармацевтической композиции таково, что ингредиент (II) обычно используется в количестве, составляющим примерно 0,5 массовых долей или более, предпочтительно примерно 1 массовую долю или более и более предпочтительно примерно 1,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I). Рассматривая дозированные формы настоящих фармацевтических композиций, ингредиент (II) обычно используется в количестве примерно 15 массовых долей или менее, предпочтительно примерно 10 массовых долей или менее, более предпочтительно примерно 5 массовых долей и еще более предпочтительно примерно 3 массовых доли на массовую долю ингредиента (I).

Фармацевтическая композиция может также включать витамин Е.

Примеры форм витамина Е включают природные и синтетические формы витамина Е, например, такие как d-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол, d-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол, d-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол ацетат, d-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол сукцинат, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол ацетат, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол сукцинат, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол сукцинат кальция, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол никотинат и т.п. Предпочтительными формами витамина Е являются dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол ацетат, dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол сукцинат и dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол никотинат; и особенно предпочтительным является dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферол.

Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно включает витамин Е. Добавление витамина Е позволяет значительно улучшить стабильность фармацевтической композиции. При использовании вместо витамина Е соединений, с аналогичными витамину Е антиоксидантными свойствами, таких как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, соевый лецитин, аскорбилпальмитат, гидрохлорид цистеина, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, эриторбиновая кислота, нитрит натрия, сульфит натрия, тиогликолят натрия, тиомалат натрия и т.п., стабильность фармацевтической композиции не может быть значительно улучшена, данный факт был исследован настоящими изобретателями.

Добавление такого витамина Е, особенно dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферола, значительно увеличивает стабильность фармацевтической композиции без отрицательного влияния на растворимость в воде оксазольных соединений.

Количество витамина Е, добавленного к фармацевтической композиции, обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 1 массовой доли, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,08 массовых долей и более предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 0,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также содержат различные подходящие вспомогательные ингредиенты, такие как рН-независимые водорастворимые полимеры, пластификаторы и т.п.

Примеры рН-независимых водорастворимых полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, циклодекстрины и т.п.

Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерол, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, триглицериды со средней цепью, триацетин, касторовое масло, пропиленгликоль, полисорбаты и т.п.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть выполнена в форме обычного фармацевтического препарата с помощью известных способов, при необходимости, используя носители, такие как вспомогательные вещества, дезинтегранты, связывающие вещества, флюидизаторы, лубриканты, покрывающие агенты, красители, суспендирующие агенты, подсластители и поверхностно-активные вещества. Примеры фармацевтических препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.

Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, безводную лактозу, рафинированный сахар, белый сахар, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.п.

Примеры дезинтегрантов включают натрий карбоксиметил крахмал, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкого уровня замещения, частично пептизированный крахмал и т.п.

Примеры связывающих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, сиропы, крахмальный сироп и т.п.

Примеры флюидизаторов включают не полностью безводную кремниевую кислоту, синтетические алюмосиликаты, гидраты диоксида кремния, стеарат кальция, метасиликат алюминат магния, тальк и т.п.

Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п.

Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбаты, макроголь, тальк и т.п.

Примеры красителей включают желтый железнооксидный краситель, коричневый железнооксидный краситель, красный железнооксидный краситель, оксид титана, пищевой голубой краситель № 1, пищевой красный краситель № 2, пищевой красный краситель № 3, пищевой желтый краситель № 4 и т.п.

Примеры суспендирующих агентов включают полисорбаты, полиэтиленгликоль, гуммиарабик, глицерол, желатин и т.п.

Примеры подсластителей включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, крахмальный сироп, фруктозу и т.п.

Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и т.п.

Капсулы могут быть получены в соответствии с известным процессом, посредством смешивания ингредиентов (I), (II) и, возможно, любого из вышеуказанных носителей, и загрузки такой смеси в твердые капсулы, сделанные из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.п. или в мягкие капсулы, основанные на желатине.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения посредством добавления фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и/или ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы к оксазольному соединению. Таким образом, обеспечивается фармацевтическая композиция, в которой улучшена растворимость оксазольного соединения в воде. Стабильность такой фармацевтической композиции может быть значительно улучшена дополнительным добавлением витамина Е к оксазольному соединению и вышеуказанному соединению(ям) целлюлозы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 1 или 2, или в сравнительном примере 1, 2 или 3.

Фиг.2 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 5 или в сравнительном примере 4 или 5.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет более ясным исходя из следующих примеров.

Состав примера 1

Соединение А 50 мг

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг

Лактоза (SuperTab НР-01, производства Lactose Company of NZ) 100 мг

Кристаллическая целлюлоза (CEOLUS РН 301, производства Asahi Kasei Corporation)

Карбоксиметил крахмал натрия (Primogel, производства DMV) 40 мг

Кармеллоза кальция (E. C.G. -505, производства Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 мг

Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 6 мг

Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг

Были получены таблетки, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в таблетке.

Состав примера 2

Соединение А 50 мг

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг

Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 20 мг

Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг

Были получены капсулы, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в капсуле.

Пример 1

1 г соединения А (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси /этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Пример 2

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (AS-L, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Сравнительный пример 1

1 г соединения А (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.

Сравнительный пример 2

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Сравнительный пример 3

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5E, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример теста 1

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, и сравнительных примерах 1-3, была исследована как указанно далее.

Сначала раствор 100 мл 0,3 мас.% водного лаурилсульфата натрия выливают в мерный стакан объемом 100 мл и перемешивают с помощью магнитной мешалки (число оборотов:500 оборотов/мин).

Отдельно взвешивают каждую из вышеуказанных фармацевтических композиций таким образом, чтобы содержалось 5 мг соединения А, и помещают в агатовую ступку, после чего к фармацевтической композиции добавляют несколько мл тестируемого раствора из мерного стакана. После диспергирования в течение 1 минуты, смесь выливают в мерный стакан. Спустя 5, 10 и 20 минут после перенесения дисперсии в мерный стакан отбирают образец 6 мл раствора из мерного стакана и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,5 мкм или менее. Первые 2 мл каждого фильтрата отбрасывают, и следующие 4 мл используют в качестве образца раствора.

Поглощение каждого образца раствора измеряют при 335 нм с помощью УФ-видимой абсорбционной спектроскопии с использованием 10 мм кювет.

Результаты приведены на фиг.1.

Фиг.1 показывает, что растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, значительно улучшена.

Пример 3

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 4

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1,5 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примерах 3 и 4, была также исследована, как в тест примере 1. В результате, было обнаружено, что растворимость в воде данных фармацевтических композиций находится примерно на таком же уровне, как у фармацевтической композиции в примере 1. Результаты показывают, что эффект настоящего изобретения достигается во всех случаях, при которых количество фталата гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 1,5 до 3 г на 1 г соединения А.

Пример 5

1 г соединения Q (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Сравнительный пример 4

1 г соединения Q (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, производства SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.

Сравнительный пример 5

Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 5, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример теста 2

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 5, сравнительном примере 4 и сравнительном примере 5, была исследована, как в тест примере 1.

Результаты приведены на фиг.2.

Фиг.2 показывает, что растворимость в воде фармацевтической композиции примера 5 значительно улучшена.

Пример 6

2 г соединения А (R-конфигурация), 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 0,08 г dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферола (антиоксидантного агента, производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.

Пример 7

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,04 г дибутилгидрокситолуола (антиоксидантного агента) вместо dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферола.

Пример 8

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,004 г бутилгидроксианизола (антиоксидантного агента) вместо dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферола.

Пример 9

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только без использования антиоксидантного агента.

Пример теста 3

После выдерживания фармацевтических композиций, полученных в примерах 6-9 при 40° в течение недели, была определена чистота соединения А, содержащегося в каждой композиции. Чистота соединения А была определена в процентном содержании.

Результаты приведены в таблице далее.

фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 Чистота соединения А
фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 До исследования после 1 недели при 40°С
Пример 6 98,3% 97,6%
Пример 798,3% 90,7%
Пример 898,0% 68,8%
Пример 997,8% 66,9%

Таблица показывает, что стабильность соединения А значительно улучшена с помощью добавления dl-фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола, патент № 2413504 -токоферола.

Пример 10

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения В (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 11

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения С (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 12

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения D (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 13

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения G (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 14

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения H (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 15

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения N (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 16

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения T (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 17

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения U (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример 18

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения V (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).

Пример теста 3

Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-18, была исследована аналогично примеру теста 1. Результаты показывают, что растворимость в воде всех композиции, полученных в примерах 10-18, значительно улучшена.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2413504

patent-2413504.pdf

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K31/4188  конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например биотин, сорбинил

средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина -  патент 2514007 (27.04.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485952 (27.06.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
способ повышения адаптационных возможностей и коррекция психофункционального состояния у больных с вредными условиями труда -  патент 2483726 (10.06.2013)
средство для профилактики или лечения рака -  патент 2481107 (10.05.2013)
средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2477130 (10.03.2013)

Класс A61P31/10 противогрибковые средства

фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью -  патент 2504536 (20.01.2014)
конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе -  патент 2499002 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения -  патент 2497521 (10.11.2013)
фотосенсибилизатор для антимикробной фотодинамической терапии -  патент 2497518 (10.11.2013)
состав для антисептической обработки кожи -  патент 2491108 (27.08.2013)
Наверх