ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью

Классы МПК:C07D209/56 циклические системы, содержащие три или более кольца
A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
A61P35/02 специально против лейкоза
C07D307/77 орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
A61P35/00 Противоопухолевые средства
C07D333/50 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-06-15
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к производным антрацендиона, пригодным для терапии онкологических заболеваний, формулы:

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

где W - фрагмент пятичленного гетероцикла, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О или S, необязательно замещенный алкилом, галогеном; Y - остаток моноциклического диамина, содержащего экзоциклическую аминогруппу, или полициклического диамина с мостиковыми аминогруппами, который представляет собой соединение, в котором две аминогруппы вовлечены в образование 4- и 6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами, причем Y необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогеноалкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, карбамоила и CO2 R, где R представляет собой алкил; X - алкилен, СО или SO 2; n и m независимо равны от 0 до 2; Z1 выбраны из гидрокси, алкокси, -NH2, -NHR1, -NR 1R2, где R1 и R2 означают алкил, аминоалкиламино, галогено; Z2 выбраны из гидрокси, алкокси, фтора. Технический результат - получение новых противоопухолевых соединений. 3 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается линейных тетрациклических гетероциклических производных антрахинона (гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона), их структуры, методов получения и медицинского использования в качестве цитотоксических агентов.

Известно, что выделенные из некоторых штаммов микроорганизмов производные 5,12-нафтаценхинона и ряд их синтетических аналогов обладают высокой биологической активностью. Антрациклиновые антибиотики, являющиеся гликозидами тетрагидронафтаценхинона, например доксорубицин, карминомицин, идарубицин (формулы 1а-в), используется в химиотерапии для лечения широкого спектра онкологических заболеваний [Гаузе Г.Ф. Противоопухолевые антибиотики. - М.: Медицина, 1987, 18-48]. Также известны тетрациклические линейные производные антрахинона с аннелированным бензольным или гетероциклическим ядром А, обладающие высокой цитотоксичностью. Так, антибиотики UCE6 и топопирон В (формулы 2а, б) превосходят по активности препарат сравнения камптотецин [Fujii N., et. al. Molecular Pharmacology, 1997, 57, 269; Khan Q.A., et. al. J. Amer. Chem. Soc., 2008, 130, 12888].

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Наряду с ценными свойствами клинически значимые антрациклины имеют некоторые недостатки, основными из которых являются высокая кардиотоксичность и развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в опухолевых клетках. В связи с этим ведутся исследования по химической модификации природных антибиотиков и синтезу новых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. Поиски более доступных и эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной кардиотоксичностью привели к появлению антрациклинов и их аналогов нового поколения. Однако для всех соединений этого класса, разрешенных к клиническому использованию, характерна низкая активность в отношении опухолевых клеток с МЛУ, что зачастую значительно ограничивает их терапевтический потенциал. [Hill В.Т., et al. Cancer Chemolher. Pharmacol. 1989, 23, 140]. Известно, что экспрессия трансмембранного транспортера Р-гликопротеина (Pgp) и инактивация р53-опосредованного пути программируемой гибели клеток (апоптоза) являются наиболее распространенными механизмами развития МЛУ опухолевых клеток при химиотерапии [Sarkadi В., et al. FEBS Lett. 2004, 567 (1), 116]. Поэтому для создания противоопухолевых средств нового поколения особенно интересны препараты, активные в отношении клеточных линий с генетически детерминированными механизмами МЛУ. Несмотря на обширные поиски противоопухолевых агентов в ряду антрациклиновых антибиотиков и производных антрахинонов, приведшие к открытию синтетических аналогов антрациклинов (например, препаратов митоксантрона и аметантрона (3а-б) [Zee-Cheng, R.К.Y.; Cheng С.С. Drugs Future. 1983, 8, 228]), биологическая активность линейных гетероциклических производных антрацендиона осталась малоизученной.

Настоящее изобретение призвано получить новые линейные тетрациклические производные антрацендиона с гетероциклическим кольцом А, обладающие цитотоксическими свойствами и активные в отношении опухолевых клеток с активированными механизмами резистентности. Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формуле 4, и их фармакологически приемлемые соли, пригодные для терапии онкологических заболеваний:

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

где W - означает фрагмент пятичленного гетероциклического ядра (кольцо А), конденсированного с антрацендионовым ядром по связи 2-3 (кольца B-D) и являющегося гетероциклом, содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, S, и не менее трех атомов углерода, два из которых общие с антрацендионовым ядром, а третий связан с функциональной группой X. Примеры гетероциклического ядра (кольцо А) включая фрагмент пиррола, фурана, тиофена, пиразола, изоксазола, изотиазола, не обязательно замещенный заместителем, выбранным из алкила, алкокси, амино, аминоалкила, ациламино, ацилокси, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, имино, оксо. Подразумевается, что кратные связи в гетероциклическом фрагменте могут принимать различные резонансные формы;

Y - означает остаток диамина, являющегося моноциклическим диамином, содержащим экзоциклическую аминогруппу, или полициклическим диамином, содержащим мостиковые аминогруппы. Примеры моноциклических диаминов с экзоциклическими аминогруппами, используемыми в настоящем изобретении в фрагменте Y формулы 4, включают аминопроизводные азетидина, пирролидина, пиперидина, гомопиперидина и т.п. Бициклические диамины, которые могут быть использованы в настоящем изобретении в фрагменте Y формулы 4, представляют собой соединения, в которых две аминогруппы вовлечены в образование 4- и 6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами. Предпочтительные примеры диаминов Y включают соединения формул 5-8 (моноциклические диамины с экзоциклическими аминогруппами) и 9-11 (полициклические диамины с мостиковыми аминогруппами).

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Диамин Y может быть необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, связанными с остатком диамина через атом азота или углерода, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, арила, ацила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, карбамоила, карбоксиалкила, циклоалкила. Очевидно, что некоторые циклические диамины могут существовать в виде стереоизомеров. Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры в виде оптически чистых соединений или смесей с различным содержанием оптических изомеров, включая их рацемические смеси.

X означает спейсерную группу, связывающую остаток указанного диамина Y с указанным гетероциклическим ядром А тетрациклического производного антрацендиона, выбранную из алкилена, СО, SO, SO2.

n и m означает число заместителей Z1 и Z2 в антрацендионовом фрагменте, независимо равное от 0 до 2.

Заместители Z1 в кольце В соединений формулы 4 означают заместители, независимо выбранные из алкила, алкокси, амино, аминоалкиламино, ациламино, галогена, галогеналкила, гидрокси, нитро, алкилсульфониламино.

Кольцо D соединений формулы 4 необязательно содержит заместители Z, независимо выбранные из группы: гидрокси, алкокси, фтор. Известно, что наличие таких групп в пери-положениях хинонового фрагмента (например, в кольце D антрациклинов la-в или в кольце С их синтетических аналогов 3а-б), не вызывающих существенных стерических затруднений при связывании с ДНК, в ряде случаев приводит к росту или к изменению спектра противоопухолевой активности антрахинонсодержащих препаратов [Lown J.W. (Ed.) Anthracycline and Anthracendione based Anticancer Agents (Bioactive molecules), Elsevier, Science Publishers B.V.: Amsterdam, 1988, 6, 738 pp; Krohn K. (Ed.) Anthracycline chemistry and biology II. Mode of action, clinical aspects and new drugs. In Topics Current Chemistry; Springer: Heidelberg, 2008, 283, 224 pp; Swenton J.S. et. al. US pat. № 4663445].

Очевидно, что соединения формулы 4 могут существовать в форме таутомеров, отличающихся положением кратных связей и атомов водорода, и подразумевается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в качестве терапевтически активных для лечения заболеваний человека, связанных с повышенной скоростью роста клеток (т.е. гиперпролиферацией), прежде всего онкологических заболеваний различного генеза. В дополнение к настоящему изобретению относится способ лечения, заключающийся во введении указанной выше фармацевтической композиции субъекту с заболеванием.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, некоторые из них, описанные ниже, лишь иллюстрируют методы их синтеза и модификации функциональных групп. Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении соединений формулы 4, являются коммерческими химическими препаратами, поставляемыми фирмами, такими как Aldrich Chemical Co., или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, при необходимости используя защитные группы.

Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, проводят при атмосферном давлении от приблизительно -78°С до 180°С в инертном растворителе или без него.

Типичные схемы получения соединений по настоящему изобретению основаны на взаимодействии тетрациклических линейных гетероциклических производных антрахинона, содержащих в боковой цепи группу -X-LG, с циклическими диаминами, содержащими остаток Y (схема А). При этом подразумевается, что LG означает уходящую группу, например, алкилсульфонилокси, амино, арилсульфонилокси, ацилокси, галоген, триалкиламонийную группы и т.п. Кроме того, подразумевается, что диамин Y, так же как и гетероциклическое производное антрахинона, может необязательно содержать защитные или активирующие группы для повышения эффективности синтеза, удаляемые или модифицируемые на последующих стадиях синтеза.

Схема А

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

В других, менее предпочтительных вариантах схемы синтеза соединений формулы 4, возможно образование гетероциклического фрагмента (кольца А) циклизацией производных антрацендиона с соединениями, содержащими фрагмент диамина Y, или образование колец B-D, циклизацией ациклических или циклических полупродуктов, содержащих остаток диамина Y и один, два или три цикла конечной конденсированной тетрадиклической системы соединений формулы 4.

Если не указано иное, формы единственного числа, используемые в описании и пунктах формулы, включают также формы множественного числа.

Термины, используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже.

"Алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до 6 атомов углерода включительно. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-буил, пентил, неопентил, гексил и т.п.

"Алкенил" означает одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, включающий, по меньшей мере, одну двойную связь, например, этенил, пропенил, аллил и т.п.

"Алкилен" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Например, С2-С3 алкилен включает метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен.

"Алкокси" означает радикал -OR, где R - указанный выше алкильный радикал. Примеры алкоксирадикалов включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.

"Алкилсульфонилокси" означает радикал -OSO 2R, где R означает алкильную группу, указанную выше.

"Алкилтио" означает радикал -SR, где R - указанный выше алкил. Примеры алкилтиорадикала включают метилтио, этилтио и т.п.

"Амино" означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2 , где R1 и R2 каждый независимо означает алкильные радикалы. Примеры аминорадикалов включают, метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино и т.п.

"Аминоалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный аминогруппой, указанной выше. Примеры аминоалкильных радикалов включают аминометил, метиламинометил, диметиламинометил и т.п.

"Аминоалкиламино" означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры аминоалкиламино радикалов включают 2-аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-(этиламино)этиламино, 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этиламино, 2-(диметиламино)этиламино, 2-аминопропиламино, 3-аминопропиламино.

"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или более конденсированных циклов, из которых, по меньшей мере, один цикл является ароматическим, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, амино, аминосульфонил, алкокси, алкилтио, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, гетероарил, нитро, карбоксиалкил, карбамоил, сульфониламино и/или циано. Примеры арильных радикалов включают, фенил, нафтил, бифенил и т.п.

"Арилсульфонилокси" означает радикал -OSO2R, где R означает арильную группу, указанную выше.

"Ацил" обозначается группу, соответствующую формуле: -COR, -CSR, где R означает, водород или алкил, алкенил, арил, гетероарил.

"Ациламино" означает -N(R1)COR2 , -N(R1)CSR2, где R1 и R 2 каждый независимо означает водород, алкил, алкенил или гидроксиалкил, аминоалкил.

"Ацилокси" обозначается группу, соответствующую формуле: -OCOR, -OCSR, где R означает водород или алкил, алкенил, арил, указанный выше.

"Галоген" означает радикал фтор, бром, хлор, иод.

"Галогеноалкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный в любом положении одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильного радикала включают 1-фторметил, 1,2-дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил.

"Гетероарил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один или более циклов, включающих в цикле от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из N, О или S), и необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси, амино, аминосульфонил, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, карбоксиалкил, карбамоил, нитро, сульфониламино, тиоалкил и/или циано. Примеры гетероарильных радикалов включают имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразинил, тиофенил, фурил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил.

"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный одной, двумя или тремя гидроксигруппами при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной гидроксигруппы. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил и т.п.

"Гидроксиалкиламино" означает радикал -NR1R2, где R1 означает водород, алкил или гидроксиалкил, a R2 означает указанный выше гидроксиалкил.

"Иминоалкил" обозначает группу, соответствующую формуле: -C(=NH)R, где R означает алкил или галогеноалкил.

"Карбамоил" обозначает группу, соответствующую формуле: -CONR1 R2, где R1 и R2 каждый независимо означает водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил.

"Карбоксиалкил" обозначает группу, соответствующую формуле: -CO2R, где R означает алкил или гидроксиалкил.

"Сульфониламино" означает радикал -N(R 1)SO2R2, где R1 означает водород или алкильный радикал, указанный выше, a R2 означает алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил. Примеры алкилсульфониламино радикалов включают метилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, фенилсульфониламино и т.п.

"Триалкиламмоний" означает положительно заряженную четвертичную аммонийную группу [-NR1R2R3]+, где R1-R3 каждый независимо означает алкильные или алкиленовые радикалы, например триметиламмоний, триэтиламоний.

"Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в цикле от 3 до 7 атомов углерода и необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогенил, амино, алкиламино, арил, гетероарил и т.п. Термин циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "биоизостер" используется в значении, обычно применяемом в области медицинской химии [Lipinski C.A. Bioisosterism in Drug Design. Annual Reports in Medicinal Chemistry. 1986, 21, pp.283-291]. В соответствии с этим общепринятым значением биоизостерами называют заместители или группы атомов с близким физическими или химическими свойствами, способные придавать подобные биологические свойства химическим соединениям. Биоизостерическое замещение позволяет модулировать биологические или физические свойства соединений, не делая существенных изменений в химической структуре биологически активных препаратов. В соответствии с общепринятой терминологией "классическими биоизостерами" называют атомы или группы атомов, имеющие близкие размер, форму, количество атомов и электронную плотность. "Неклассическими биоизостерами" принято считать атомы или группы атомов, не обладающие структурным подобием, характерным для классических биоизостеров, однако имеющие сходную биологическую активность. Примеры классических биоизостеров включают замещение аминогруппы на гидроксильную, замену связи -СН= в аренах или гетероаренах на фрагмент -N= и т.п. Примеры неклассических биоизостеров включают замену гидроксигруппы на ациламино или сульфониламино группы; замещение атома галогена на трифторметильную или цианогруппы; замену карбоксильной группы на сульфамидную группу или на ядро тетразола; замену -СН=СН- группировки ароматических ядер на гетероатом -S- и т.п. Указанные примеры и ряд других биоизостеров хорошо известен для различных классов биологически активных веществ и описан в соответствующей литературе [например, в Silverman R.B. The Organic Chemistry of Drug Deign and Drug Action. 2-nd Edition. Elsevier, Academic Press: Amsterdam, 2004, 29-34; Lima L.M., Barreiro E.J. Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design. Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 23-49].

Термин "изомеры" означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются "стереоизомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя разными заместителями, называется "хиральным центром".

"Хиральное соединение" означает соединение с одним или более хиральными центрами. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать как в виде отдельных энантиомеров, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомеров, называется "рацемической смесью". Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать в виде индивидуального диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которая называется "диастереомерной смесью". При наличии хирального центра стереизомеры можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S), означающей пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога [Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 75, 413].

"Таутомеры" означает соединения, структуры которых отличаются пространственным расположением атомов, но находятся в равновесном состоянии. Соединения формулы 4 могут содержать группы, которые могут находиться в таутомерном равновесии. Подразумевается, что, если соединения формулы 4 могут существовать в таутомерных формах, то настоящее изобретение включает все таутомерные формы, а названия соединений не исключают любую таутомерную форму.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, термин "необязательно замещенный" при использовании в связи с термином "арил", "гетероарил" означает арил или гетероарил, который необязательно и независимо содержит от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, амино, ацилокси гидрокси, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, карбамоил, нитро, циано.

"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции. Примеры уходящей группы включают алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси (такие, как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, тозилокси), ацилокси, галоген, амино, триалкиламонийная группы и т.п.

Термином "защитная группа" обозначается группа, подходящая для блокирования функциональной группы в условиях проведения реакций, как описано литературе [Green T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J.Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351 pp]. Пример таких групп для блокирования аминогруппы включает трет-бутоксикарбонильную (Boc), адамантилоксикарбонильную (Adoc), флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc) и карбонибензилокси (Cbz), этоксикарбонильную, ацетильную группы и т.п. Пример таких групп для блокирования карбоксигруппы включает трет-бутильную, метальную, этильную, бензильную группы и т.п. Пример таких групп для блокирования гидроксигруппы включает метильную, этильную, бензильную, метоксиметильную, бензилоксиметильную, триметилсилильную, ацетильную и т.п.

"Инертный органический растворитель" означает растворитель, инертный в условиях реакции описываемой в тексте, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

"Фармацевтически приемлемый" означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п. или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона (в О-Н, N-H или S-H-группах), присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, триэтаноламин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия и т.п. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы (полиморфные образования) указанной кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Термин "сольваты" означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт.

"Субъект" означает млекопитающих, т.е. означает любого члена класса млекопитающих, включая человека, приматов, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для оказания фармакологического действия при лечении патологического состояния субъекта. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

Термин "фармакологическое действие", используемый в описании заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. Например, фармакологическое действие означает такие результаты воздействия, которые приводят к излечению или замедлению развития, предупреждению рецидива заболевания.

Типичные соединения по изобретению и некоторые схемы их синтеза приводятся в ряде примеров, описанных ниже.

Схема Б

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Пример 1

(S)-4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто(2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Раствор 50 мг (0.1 ммоль) иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б), полученного по ранее описанному методу [Shchekotikhin A.E. et. al., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 2285] и 0.1 г (2.5 ммоль) (S)-трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата в хлороформе (10 мл) кипятят 1 ч. Смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, раствором NaHCO3, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:1цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2:1). Получают 33 мг (70%) Вос-производного b, которое растворяют в метаноле (0.5 мл) и прибавляют 0.5 мл раствора (1H) HCl в эфире. Смесь перемешивают 6 ч и отфильтровывают красный осадок дигидрохлорида с. Выход 26 мг (56%). Т.пл. 254-255°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 7.72 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.59 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.45 (2Н, м, Н7,8), 7.18 (1Н, с, Н2), 4.17 (3Н, м, CH2NCH2 CH), 3.83 (1Н, м, NCH2CH), 3.62 (1Н, м, NCH2 CH2), 3.50 (2Н, м, NCH2CH2, СН), 2.62 (1Н, м, J=7.5, СН2СН2СН), 2.29 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (12), 308 (20), 293 (100), 279 (90), 263 (14). Найдено, %: С 53.30, Н 5.17, N 8.81. C21H19N3O 4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97, М 377.12.

Пример 2

(R)-4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (R)-трет-6утил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата. Выход 55%. Т. пл. 255-256°С (разл.). ВЭЖХ (колонка GraseSmart RP-18, 6×250 мм, LW=260 нм; элюент: А - H3PO 4 (0.01 м), Б - MeCN; градиент Б 10цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 40% (30 мин)): время выхода 19.3 мин, чистота 99.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 7.76 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.64 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.45 (2Н, м, Н7,8), 7.13 (1Н, с, Н2), 4.40 (3Н, м, СН2СН2 СН), 3.88 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (2Н, м, NCH2 CH2, СН), 3.50 (1Н, м, NCH2CH2 ), 2.64 (1Н, м, J=7.5, СН2СН2СН), 2.32 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (14), 308 (23), 293 (100), 279 (92), 263 (15). Найдено, %: С 53.75, Н 5.31, N 9.18. C21H19N3O 4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95 N 8.97. М 377.12.

Пример 3

(S)-3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидрокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 64%. Т. пл. 255-258°С (разл.). ВЭЖХ (колонка Gemini 100A С-18, 6×250 мм, LW=260 нм; элюент: А - HCO2 NH4 (0.2%), Б - MeCN; градиент Б 10цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 50% (30 мин)): время выхода 22.6 мин, чистота 99.4%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 7.61 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.52 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.40 (1Н, т, J=7.5, Н5), 7.35 (1Н, т, J=7.5, Н7), 7.13 (1Н, с, Н2 ), 4.37 (2Н, с, CH2N), 4.16 (1Н, дд, J=7.4, NCH 2CH), 3.85 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (1Н, м, NCH 2CH2), 3.49 (2Н, м, NCH2CH2 , СН), 2.59 (1Н, м, J=7.4, СН2СН2СН), 2.28 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (14), 293 (100), 279 (80), 263 (15). Найдено, %: С 54.08, Н 4.78, N 9.25. C21H19N3O4·2HCl·H 2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97. М 377.12.

Пример 4

(R)-3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидрокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 65%. Т.пл. 255-256°С (разл.). Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 7.62 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.52 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.42 (1Н, т, J=7.5, Н5), 7.38 (1Н, т, J=7.5, Н7), 7.13 (1Н, с, Н2 ), 4.35 (2Н, с, CH2N), 4.18 (1Н, дд, J=7.4, NCH 2CH), 3.82 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (1Н, м, NCH 2CH2), 3.44 (2Н, м, NCH2CH2 , СН), 2.63 (1Н, м, J=7.4, СН2СН2СН), 2.22 (1Н, м, J=7.0, CH2CH2CH). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (11) [М]+, 358 (16), 293 (100), 279 (89), 263 (19). Найдено, %: С 53.72, Н 5.14, N 8.82. C21H19N3O4·2HCl·H 2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97. М 377.12.

Пример 5

3-({(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-дигидрокси-1H-нафто-[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (1S,4S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептана. Выход 61%. Т.пл. 246-247°С (разл.). Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 7.48 (1Н, уш. с, Н9), 7.38-7.24 (3Н, уш. м, Н6,7,8), 7.12 (1Н, с, Н2), 4.68 (1Н, с, СН), 4.57 (1Н, с, СН), 4.39 (1Н, д, J=15.2, CH 2N), 4.30 (1Н, д, J=14.1, CH2N), 3.75 (2Н, т, J=12.6, NCH2CH), 3.61 (2Н, д, J=12.6, NCH2 CH), 2.63 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН), 2.32 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн, %): 389 (8) [М]+, 370 (13), 293 (100), 279 (83), 263 (16). Найдено, %: С 55.22, Н 5.09, N 9.01. C22H19 N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 55.01, Н 4.83, N 8.75. М 389.12.

Схема В

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Пример 6

3-{(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил-11-гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион

Стадия 1

3-({(1S,4S)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-диметокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Раствор 100 мг (0.2 ммоль) иодометилата 4,11-диметокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема В), полученного по ранее описанному методу (Shchekotikhin A.E. et. al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2651) и 0.2 г (5 ммоль) (1S,4S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептана в хлороформе (10 мл) кипятят 30-40 мин. Смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, раствором NaHCO3, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 10:3:1). Выход 76 мг (74%). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), 8, м.д., J=(Гц): 9.58 (1Н, уш. 1, NH), 8.21 (2Н, м, Н6'9), 7.69 (2Н, м, Н 7,8), 7.36 (1Н, уш. д. Н2), 4.39 (0.5Н, с, СН), 4.28 (0.5Н, с, СН), 4.10 (2Н, м, СН2Н), 4.06 (3Н, с, ОМе), 4.02 (3Н, с, ОМе), 3.58 (1Н, м, NCH2CH), 3.27 (1Н, м, NCH2CH), 2.89 (1Н, м, NCH2 CH), 2.80 (1Н, м, NCH2CH), 1.86 (1Н, м, CHCH2 CH), 1.70 (1Н, м, CHCH2CH), 1.45 (9Н, с, трет-Bu). Найдено, %: С 67.10, Н 6.23, N 8.27. C29H31 N3O6. Вычислено, %: С 67.30, Н 6.04, N 8.12.

Стадия 2

3-({(1S,4S)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Раствор 65 мг (0.125 ммоль) 3-({(1S,4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-диметокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (b, схема В)в 50 мл ТГФ и 0.3 мл N,N-диметилэтилендиамина нагревают при 30°С 4-5 ч. В течение этого времени цвет реакционной смеси меняется от темно-желтого до малинового. Смесь охлаждают и разбавляют водой и прибавляют уксусную кислоту до рН 8.0. Основной продукт экстрагируют хлороформом (4×20 мл), экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2:1) и кристаллизуют продукт из смеси бензол - н-гептан (1:4). Выход 38 мг (53%) в виде малиновых кристаллов. Т.пл. 145-149°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 9.42 (1Н, уш. с, NH), 9.20 (1Н, уш. с, NH), 8.24 (2Н, м, Н6,9), 7.67 (2Н, м, Н7,8 ), 7.22 (1Н, уш. с, Н2), 4.43 (0.5Н, с, СН), 4.28 (0.5Н, с, СН), 4.03 (3Н, с, ОМе), 3.93 (2Н, м, CH2 N), 3.60 (2Н, м, СН), 3.20-2.80 (5Н, м, СН), 2.59 (2Н, м, CH 2NMe2), 2.28 (3Н, с, NMe2), 2.27 (3Н, с, NMe2), 1.92 (1Н, м, СНСН2СН), 1.73 (1Н, м, СНСН2СН), 1.48 (9Н, с, t-Bu). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 573 (12) [М]+, 473 (100). C32H39N5O5. Вычислено М: 573.22.

Стадия 3

3-{(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил-11-гидрокси-4-[2-(диметил-амино)этил]амино-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

К перемешиваемому раствору 30 мг (0.05 ммоль) 3-({(1S,4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4-[2-(диметиламино)этил]-амино-11-метокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (c, схема В) в 20.0 мл сухого дихлорэтана прибавляют 1.5 мл (1.5 ммоль) 1M-ного раствора BBr3×SMe 2 в дихлометане, кипятят 30 мин, охлаждают, прибавляют по каплям метанол (2.0 мл) и упаривают. Остаток распределяют в теплой смеси н-бутанола (50 мл) и 2%-ного водного раствора Na2CO3 (30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Малиновое масло, полученное после упаривания раствора, растворяют в метаноле (3.0 мл) и прибавляют 5.0 мл раствора (1н) HCl в эфире. Смесь выдерживают в течение ночи в морозильнике и отфильтровывают темно-малиновый кристаллический осадок. Выход 15 мг (51%) тригидрохлорида d (схема В) с т.пл. 229-231°С (разл.). Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 7.76 (1Н, уш. с, Н9), 7.46 (1Н, с, Н2), 7.39-7.25 (3Н, уш. м, Н6,7,8 ), 4.50 (2Н, с, СН), 4.40 (2Н, м, СН), 3.64 (1Н, м, СН), 3.50 (5Н, м, СН), 3.24 (2Н, м, СН), 2.78 (6Н, с, NMe2), 2.45 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН), 2.34 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН). Найдено, %: С 53.46, Н 5.99, N 12.11. C 26H29N5O3·3HCl·H 2O. Вычислено, %: С 53.20, Н 5.84, N 11.93.

Схема Г

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Пример 7

4,11-Дигидрокси-2-метил-N-(3-пирролидинил)антра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоксамид гидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Суспензию 100 мг (0.3 ммоль) 4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты (а, схема Г), полученной по ранее описанному методу [Горелик М.В., Мишина Е.В., ЖОрХ, 1983,19, 2185] в 10 мл толуола и 0.2 мл (2.8 ммоль) SOCl2 кипятят при интенсивном перемешивании 40 мин, после чего реакционную массу упаривают. Остаток растворяют в горячем хлороформе и прибавляют 0.18 г (1 ммоль) трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата. Реакционную массу кипятят 10 мин промывают раствором (1%-ным) NaHCO3, водой, разбавленным раствором HCl, водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:1цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 5:1), полученный красный порошок растворяют в горячем хлороформе и прибавляют 3.0 мл раствора (1н) HCl в метаноле. Смесь перемешивают 6 ч и отфильтровывают красный осадок. Выход 73 мг (55%) гидрохлорида 4,11-дигидрокси-2-метил-N-(3-пирролидинил)антра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоксамида. Т.пл. 228-231°С.Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 9.29 (1Н, уш. с, NH2), 8.93 (1Н, д, J=6.0, NH), 8.16 (2H, м, Н6,9), 7.90 (2Н, м, Н7,8), 4.55 (1Н, м, СН), 3.50 (2Н, м, СН2 ), 3.33 (1Н, м, CH2), 3.17 (1Н, м, CH2), 2.62 (3Н, с, СН3), 2.23 (1Н, м, J=7.3, СН2СН2 СН), 1.99 (1Н, м, J=8.4, CH2CH2CH). Масс-спектр, м/z (Ioтн., %): 406 (7) [M]+, 337 (38), 321 (100), 304 (71), 290 (24). Найдено, %: С 59.78, Н 4.21, N 6.20. C22H18N2O6.HCl. Вычислено, %: С 59.67, Н 4.32, N 6.33. М406.14.

Пример 8

4.11-Дигидрокси-2-метил-3-[(3-амино-1-пирролидинил)карбонил]антра[2,3-b]фуран-5,10-дион гидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 7, из 4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты (а, схема Г) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 59% гидрохлорида. Т.пл. 244-246°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), 6, м. д.: 7.16 (4Н, м, Н 6,9,7,8), 3.89 (1Н, м, NCH2), 3.80 (1Н, м, NCH 2), 3.58 (1Н, м, NCH2), 3.49 (1Н, м, NCH 2), 3.29 (1Н, м, СН), 2.35 (3Н, с, Me), 2.23 (1Н, м, J=7.1, СН2СН2СН), 1.19 (1Н, м, J=8.6, СН2 СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 406 (21) [М]+, 389 (45), 321 (100), 294 (82), 265 (23). Найдено, %: С 59.38, Н 4.15, N 6.45. C22H18 N2O6.HCl. Вычислено, %: С 59.67, Н 4.32, N 6.33. М 406.14.

Схема Д

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Пример 9

4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

Стадия 1

3-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4,11-диметокси-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Кипятят 1 ч при перемешивании раствор 0.10 г (0.24 ммоль) 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д), полученного по ранее описанному методу [Синкевич Ю.Б. и др., ХГС, 2007, 1478], 0.085 г (0.5 ммоль), трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата и 0.5 мл (0.6 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 20.0 мл хлороформа. Промывают раствор водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 3:1). Выход 101 мг (80%), желтое медленно кристаллизующееся масло. Выход 62%, желтые кристаллы. Т.пл. 139-142°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.77 (2Н, м, Н 7,8), 7.56 (1Н, с, Н2), 4.19 (2Н, с, CH 2N), 4.13 (3Н, с, ОМе), 4.08 (3Н, с, ОМе), 3.48 (2Н, м, CH2), 3.30 (2Н, м, СН2), 3.13 (1Н, м, СН), 2.12 (1Н, уш. с, NH), 2.00 (1Н, м, СН2), 1.73 (1Н, м, СН2), 1.42 (9Н, с, t-Bu). Спектр ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 182.99 (С=О), 182.68 (С=О), 154.55, 154.48 (NCO 2), 152.87, 144.25,138.29,138.15, 137.77, 134.51,134.04, 122.02, 120.84, 79.12, 133.61 (2CH), 129.42, 129.26 (СН), 126.71 (СН), 126.51 (СН), 56.62, 55.61 (СН), 51.85, 51.15 (СН2 ), 47.30 (СН2), 44.37, 44.03 (СН2), 32.17, 31.33 (СН2), 63.60 (СН3), 61.99 (СН 3), 28.44 (t-Bu). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 522 (100) [M]+. Найдено, %: С 64.11, Н 5.65, N 5.43. C28H30N2O6S. Вычислено, %: С 64.35, Н 5.79, N 5.36. М 522.18.

Стадия 2

4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

К раствору 70 мг (0.19 ммоль) антратиофендиона 270 в 20.0 мл АсОН прибавляют 5.0 конц. раствора HBr, кипятят 4 ч при интенсивном перемешивании и упаривают. Остаток распределяют в горячей смеси н-бутанола (50 мл) и 1%-ного водного раствора NaHCO3 (20 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (CHCl 3-МеОН-конц. NH4OH, 10:2:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 10:3:1). Остаток растворяют в теплом растворе (1н) HCl, осаждают продукт ацетоном, промывают Et2O, сушат. Выход 41 мг (68%) красных кристаллов дигидрохлорида 278. Т.пл. 252-254°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D 2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 7.93 (1Н, с, Н2), 7.61 (2Н, м, Н6,9), 7.46 (2Н, м, Н7,8), 4.42 (2Н, м, CH2N), 4.24 (1Н, дд, J=7A, NCH2CH), 3.90 (1Н, дд, J=5.1, J=8.2, NCH2CH), 3.63 (1Н, м, NCH2CH2), 3.56 (1Н, м, СН), 3.49 (1Н, м, NCH2CH2), 2.65 (1Н, м, J=7.0, CH2 CH2CH), 2.27 (1Н, м, J=7.1, CH2CH2 CH). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 394 (18) [М] +, 310 (100), 296 (76). Найдено, %: С 52.14, Н 4.76, N 5.95, S 6.74. C21H18N2O 4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 51.96, Н 4.57, N 5.77, S 6.61. М 394.10.

Пример 10

3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидроксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

Стадия 1

3-{[3-(трет-Бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 85%, желтые кристаллы. Т.пл. 98-99°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.76 (2Н, м, Н7,8), 7.62 (1Н, с, Н2), 5.22 (1Н, уш. д, J=6.4, NH), 4.22 (1H, м, CH), 4.08 (5Н, с, CH2N, ОМе), 4.04 (3Н, с, ОМе), 2.97 (1Н, м, CH2), 2.82 (1Н, м, СН2), 2.71 (1Н, д, J=7.4, CH2), 2.51 (1Н, дд, J=7.4, J=8.4, СН2), 2.33 (1Н, м, СН2 ), 1.68 (1Н, м, СН2), 1.43 (9Н, с, трет-Bu). Спектр ЯМР 13(С, 400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 182.93 (С=O), 182.71 (С=О), 155.32 (NCO2 ), 155.28, 152.65, 143.77, 138.02, 137.57, 134.55, 134.02, 121.88, 120.55, 79.21, 133.49 (CH), 133.43 (CH), 130.00 (CH), 126.65 (CH), 126.43 (CH), 49.81 (CH), 61.52 (СН2), 54.78 (СН2), 52.95 (СН2), 32.51 (СН2 ), 63.05 (СН3), 61.89 (СН3), 28.31 (трет-Bu). Найдено, %: С 64.02, Н 5.43, N 5.22. C28H30 N2O6S. Вычислено, %: С 64.35, Н 5.79, N 5.36.

Стадия 2

3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидроксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 2, из 3-{[3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]метил} -4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д). Выход 41% дигидрохлорида, красные кристаллы. Т.пл. 245-247°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D 2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 8.00 (1Н, с, Н2), 7.63 (2Н, м, Н 6,9), 7.48 (2Н, м, Н7,8), 4.65 (2Н, с, CH 2N), 4.25 (1Н, м, NCH2CH), 3.95 (1Н, м, NCH 2CH), 3.73 (1Н, м, NCH2CH2), 3.59 (2Н, м, NCH2CH2, CH), 2.69 (1Н, м, СН 2СН2СН), 2.28 (1Н, м, СН2СН2 СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 394 (11) [М] +, 367 (32), 310 (100), 296 (71). Найдено, %: С 52.10, Н 4.67, N 6.03, S 6.43. C21H18N2 O4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 51.96, Н 4.57, N 5.77, S 6.61. М 394.10.

Пример 11

3-{[(2S,4S)-4-Амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-дигид-роксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид

Стадия 1

4,11-Диметокси-3-{[(2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и (2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидина. Выход 72%, желтые кристаллы. Т.пл. 144-147°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 8.20 (2Н, м, Н6,9), 7.73 (2Н, м, Н7,8), 7.66 (1Н, с, Н2), 5.77 (1Н, уш. д, J=8.1, NH), 4.44 (1Н, д, J=14.3, СН), 4.21 (1Н, м, СН 2), 4.11 (3Н, с, ОМе), 4.03 (3Н, с, ОМе), 4.02 (2Н, м, СН2) 3.85 (2Н, т, СН2), 3.57 (1Н, д, J=11.4, СН), 3.01 (1Н, д, J=11.4, СН), 2.85 (1Н, м, СН2), 2.57 (1Н, м, СН2), 2.44 (1Н, м, СН2), 1.80 (1Н, м, СН2), 1.43 (3Н, т, J=7.1, СН3). Найдено, %: С 63.11, Н 5.64, N 5.12. C29H32 N2O7S. Вычислено, %: С 63.03, Н 5.84, N 5.07.

Стадия 2

3-{[(2S,4S)-4-Амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-дигид-роксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

К раствору 70 мг (0.13 ммоль) 4,11-диметокси-3-{[(2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-антра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д), в 20.0 мл АсОН прибавляют 4.0 мл конц. раствора HBr, кипятят 8 ч при интенсивном перемешивании и упаривают. Остаток разбавляют водой (10 мл), кипятят 1 ч, нейтрализуют 1%-ным водным раствором NaHCO3 до рН7 и экстрагируют продукт горячим н-бутанолом (2×30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 5:3:1). Остаток обрабатывают 5 мл раствора (1н) HCl в МеОН, кипятят 10 мин, охлаждают и отфильтровывают красный осадок, промывают МеОН, сушат. Выход 38 мг (65%) дигидрохлорида, красные кристаллы. Выход 44%, красные кристаллы. Т.пл. 246-249°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д.: 8.06 (1Н, с, Н2), 7.74 (2Н, м, Н 6,9), 7.60 (2Н, м, Н7,8), 4.83 (1Н, д, J=7A, CH2N), 4.43 (1Н, д, J=7A, CH2N), 4.30 (1Н, м, СН), 4.09 (2Н, м, NCH2), 3.98 (1Н, м, СН), 3.81 (1Н, м, NCH2), 3.66 (1Н, м, NCH2), 2.90 (1Н, м, CH2), 2.24 (1Н, м, СН2СН2 СН). Найдено, %: С 49.87, Н 4.74, N 5.44, S 6.21. C22 H20N2O5S. 2HCl. 2H2 O. Вычислено, %: С 49.54, Н 4.91, N 5.25, S 6.01.

Пример 12

4,11-Дигидрокси-3-[(пиперидин-4-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

Стадия 1

4,11-Диметокси-3-({[1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинил]амино}метил)-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и этил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилата. Выход 66%, желтые кристаллы. Т.пл. 151-152°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.78 (2Н, м, Н7,8), 7.61 (1Н, с, Н2), 4.24 (2Н, с, CH2N), 4.13 (3Н, с, ОМе), 4.12 (4Н, м, ОСН2 , N(CH2)2), 4.08 (3Н, с, ОМе), 2.85 (2Н, т, J=11.6, N(CH2)2), 2.72 (1Н, м, NHCH), 1.93 (2Н, д, J=10.3, СН2), 1.40 (2Н, м, СН2 ), 1.45 (3Н, т, J=7.1, Me). Найдено, %: С 63.43, Н 5.31, N 5.43. C29H32N2O7S. Вычислено, %: С 63.76, Н 5.55, N 5.51.

Стадия 2

4,11-Дигидрокси-3-[(пиперидин-4-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Раствор 90 мг (0.18 ммоль) 4,11-диметокси-3-({[1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинил]амино}метил)-антра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д) в смеси 20.0 мл АсОН и 4.0 мл конц. раствора HBr, кипятят при интенсивном перемешивании 12 ч и упаривают. Остаток разбавляют водой 20 мл, нейтрализуют 1%-ным водным раствором NaHCO3 до рН 7 и экстрагируют продукт горячим н-бутанолом (2×30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 10:3:1). Остаток обрабатывают 5 мл раствора HCl (1н) в МеОН, кипятят 5 мин, охлаждают и отфильтровывают красный осадок, промывают МеОН, сушат. Выход 40 мг (49%) дигидрохлорида, красные кристаллы. Т.пл. 263-265°С (разл.). Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д. J=(Гц): 7.90 (1Н, с, Н2), 7.55 (4Н, м, Н6,7,8,9), 4.38 (2Н, с, CH2N), 3.70 (3Н, м, N(CH2)2, NH2CH), 3.23 (2Н, т, J=12.2, N(CH2)2), 2.51 (2Н, д, J=13.7, CH2), 2.05 (2Н, м, СН2). Найдено, %: С 53.15, Н 4.71, N 5.54, S 6.62. C22H20 N2O4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 52.91, Н 4.84, N 5.61, S 6.42.

Схема Е

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Пример 13

11-Гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

Стадия 1

3-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

Получают из 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (пример 9, стадия 1) и N,N-диметилэтилендиамина по методике, аналогичной приведенной в примере 6, стадия 2. Основной продукт из смеси после экстракции выделяют колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 10:3:1). Выход 72%, бордовые кристаллы. Т.пл. 165-167°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 9.02 (1Н, уш. с, NH), 8.24 (2Н, м. H 6,9), 7.73 (2Н, м, Н7,8), 7.47 (1Н, с, Н 2), 4.17 (2Н, с, CH2N), 4.07 (3Н, с, ОМе), 3.49 (2Н, м, СН2), 3.32 (2Н, м, СН2), 3.16 (3Н, м, NCH2, СН2), 2.51 (2Н, м, CH2 NMe2), 2.23 (6Н, с, NMe2), 2.20 (2Н, м, NH, СН2), 1.75 (1Н, м, СН2), 1.44 (9Н, с, трет-Bu). Масс-спектр, m/z (Iотн. %): 578 (4) [М] +, 478 (45), 394 (47), 380 (33), 306 (100), 292 (23). Найдено, %: С 63.13, Н 6.60, N 10.01. C31H38N 4O5S. Вычислено, %: С 64.34, Н 6.62, N 9.68. М 578.72.

Стадия 2

11-Гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион тригидробромид

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

К раствору 75 мг (0.13 ммоль) 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона в 20.0 мл АсОН прибавляют 3.0 конц. раствора HBr, кипятят 3 ч при перемешивании и упаривают. Остаток растворяют в горячей воде и экстрагируют примеси теплым н-бутанолом. Водную фазу упаривают до объема 3-4 мл и осаждают продукт избытком ацетона. Отфильтровывают осадок, промывают ацетоном и сушат. Выход 42 мг (45%) тригидробромида, бардовые кристаллы. Т.пл. 225-228°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 , м. д., J=(Гц): 8.26 (1Н, с, Н2), 8.10 (1Н, д, Н9), 7.79 (1Н, д, Н6), 7.73 (1Н, т, Н8), 7.63 (1Н, т, Н7), 4.76 (2Н, с, CH 2N), 4.24 (1Н, дд, J=7.4, NCH2CH), 3.85 (1Н, дд, J=5.1, J=8.2, NCH2CH), 3.68 (2Н, м, НСН2 СН2, СН), 3.58 (2Н, м, HNCH2CH2 ), 3.49 (1Н, м, NCH2CH2), 3.42 (2Н, м, CH2NMe2), 2.96 (6Н, с, NMe2), 2.65 (1Н, м, СН2СН2СН), 2.33 (1Н, м, СН 2СН2СН). Найдено, %: С 40.74, Н 4.66, N 7.78, S 4.54. C25H28N4O3 S. 3HBr. 2H2O. Вычислено, %: С 40.39, Н 4.75, N 7.54, S 4.31.

Примеры, подтверждающие наличие биологической активности

Пример А

Изучение антипролиферативной активности заявленных соединений проводилось в тестах in vitro на культурах опухолевых клеток мышиного лейкоза L 1210/0 и злокачественных Т-лимфоцитов человека линий Molt4/C8, СЕМ/0. Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%) заявленных по изобретению соединений приводятся в таблице 1, где для каждого соединения указана структура и номера примеров (описанных выше), а также приводятся данные антипролиферативной активности препарата сравнения адриамицин (ADR). Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по методике, описанной в литературе [Mossman, Т.J.Immunol. Methods, 1983, 65, 55].

Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, обладают антипролиферативным действием в микромолярных и субмикромолярных концентрация, превосходя в некоторых случаях препарат сравнения адриамицин.

Таблица 1.
Антипролиферативная активность (IC50, µМ) гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона для клеток лейкоза L 1210/0 и Т-лимфоцитов Molt 4/C8 и СЕМ/0.
# Примера Структура IC50(µМ)
L 1210/0Molt 4/C8 СЕМ/0
1цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.08±0.04 0.42±0.01 0.94±0.26
2цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.07±0.05 0.36±0.01 0.76±0.26
3цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.7±0.22 1.2±0.1 1.3±0.4
4цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.7±0.22 1.5±0.1 1.6±0.24
5цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.5±0.1 1.7±0.1 3.1±0.5
6цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2.1±0.2 2.0±0.1 1.7±0.4
7цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.1±0.04 0.31±0.05 0.58±0.32
8цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 34±21 17±6 40±28
9цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.5±0.3 0.84±0.26 1.1±0.3
10цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2.0±0.7 1.4±0.1 2.1±0.4
12цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.8±0.2 0.4±0.1 1.1±0.4
11цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.1±0.5 0.2±0.1 1.2±0.4
13цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.2±0.1 1.8±0.3 2.1±0.6
ADRцитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.37±0.07 0.20±0.02 0.056±0.01

Пример Б

Изучение антипролиферативной активности соединений по настоящему изобретению проводилось также на культуре опухолевых клеток линий лейкоза К562 и ее сублинии К562/4 с экспрессией Р-гликопротеина. Экспрессия подобных транспортеров на поверхности клеток является одним из наиболее распространенных механизмов возникновения множественной лекарственной устойчивости опухолей [Shtil A.A., Grinchuk T.M., et. al. Int. J. Oncol. 2000, 17, 387-392]. Данные этих экспериментов, включая IC50 (µM) для соединений заявленных по изобретению и препарата сравнения адриамицина (ADR), а также значение индекса резистентности (IR - отношение IC50 для сублинии К562/4 к IC 50 для линии К562) приводятся в таблице 2.

Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах по активности в отношении клеток с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной экспрессией P-gp транспортера, превосходят препарат сравнения адриамицин и/или имеют меньший индекс резистентности.

Пример В

Изучение антипролиферативной активности соединений по настоящему изобретению проводилось также на культуре опухолевых клеток рака толстой кишки НСТ116 и ее сублинии НСТ116р53КО ее изогенной сублинии с делецией гена р53. Хорошо известно, что мутации, приводящие к инактивации р53, часто встречаются в опухолевых клетках и могут приводить к развитию МЛУ к ряду химиотерапевтических агентов, включая ADR [Wang Q., Beck W.T. Cancer Res., 1998, 58, 5762]. Данные этих экспериментов, включая IC50 для соединений, заявленных по изобретению и препарата сравнения адриамицина (ADR), а также значение индекса резистентности (IR - отношение IC50 для сублинии НСТ116р53КО к IC50 для линии НСТ116) приводятся в таблице 3.

Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах по активности в отношении клеток с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной делецией гена р53, превосходят препарат сравнения адриамицин и имеют меньший индекс резистентности.

Таблица 2.
Антипролиферативная активность (IC50, µМ) гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона и индекс резистентности (IR) для клеток лейкоза К562 и сублинии K562i/4 с МЛУ, обусловленной экспрессией P-gp.
# Примера Структура IC50 (µM) IR
К562 К562/4
1 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.5±0.1 1.7±0.1 3.4
2 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.5±0.1 0.3±0.06 0.6
3 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.8±0.1 0.4±0.1 0.5
4 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.6±0.1 0.9±0.2 1.5
5 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 4.7±0.5 9.0±1.1 1.9
6 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 6.6±1.5 20.4±3.6 3.1
7 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 7.4±0.2 25.3±4.5 3.4
8 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 4.1±0.6 15.9±1.1 3.9
9 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.1±0.2 4.5±0.6 4.1
10 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2.1±0.1 3.7±0.8 1.7
12 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.4±0.1 4.8±0.7 3.4
11 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2.1±0.3 2.7±0.6 1.3
13 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 2.1±0.1 2.6±1.3 1.2
ADR цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.8±0.2 7.0±0.3 8.8

Таблица 3.
Антипролиферативная активность (IC50, мкМ) гетаренантрахинонов и индекс резистентности (IR) для клеток карциномы кишечника НСТ116 и ее сублинии НСТ116р53КО с МЛУ, обусловленной делецией гена р53.
# Примера Структура IC50 (µМ) IR
НСТ116 НСТ116р53КО
1 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.4±0.1 0.6±0.2 1.5
2 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.5±0.1 0.3±0.12 0.6
3 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.3±0.2 0.8±0.1 2.7
4 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 0.7±0.3 0.8±0.2 1.1
ADR цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 1.4±0.1 4.4±0.4 3.1

Пример Г

Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион при однократном применении

Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (описанный в примере 2) исследовалась при однократном введении на мышах с лимфомой Р388. Самцы мышей BDF1 привиты внутрибрюшинно по 106 клеток асцитной лимфомы Р388 в день 0. Препарат растворяли в физиологическом растворе 0.1-0.2% концентрации и вводили однократно внутрибрюшинно через сутки после трансплантации.

При применении нафтоиндолдиона, описанного в примере 2, в диапазоне доз от 10 до 90 мг/кг получено дозозависимое достоверное увеличение продолжительности жизни мышей. Средняя продолжительность жизни при этом достигла 11.3-14.2 дня, соответственно, что соответствует Т/С=124-140% (р<0,05) при отсутствии признаков токсичности. В дозе 80 мг/кг (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион равноэффективен доксорубицину, примененному в однократной дозе 8 мг/кг по уровню эффекта и контролю за генерализацией процесса.

Пример Д

Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион при многократном применении

Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (описанный в примере 2) исследовалась при пятикратном введении на мышах с лимфомой Р388. Самцы мышей BDF1 привиты внутрибрюшинно по 106 клеток асцитной лимфомы Р388 в день 0. Препарат растворяли в физиологическом растворе 0.1-0.2% концентрации и вводили внутрибрюшинно через сутки после трансплантации пятикратно, через каждые сутки.

При пятикратном применении нафтоиндолдиона, описанного в примере 2, в дозе 25 мг/кг (суммарная доза 125 мг/кг) получено достоверное увеличение продолжительности жизни мышей. Средняя продолжительность жизни при этом достигла 13.3-16.2 дней соответственно, что соответствует Т/С=145-150% (р<0,05) при отсутствии признаков токсичности.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, а также их фармакологически приемлемые соли, пригодные для терапии онкологических заболеваний и соответствующие формуле:

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166

где W - означает фрагмент пятичленного гетероцикла, конденсированного с антрацендионовым ядром по связи 2-3 и являющегося гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, S, и не менее трех атомов углерода, два из которых общие с антрахиноновым ядром, а третий связан с функциональной группой X, включая фрагмент пиррола, фурана, тиофена, пиразола, изоксазола, изотиазола, не обязательно замещенный алкилом, галогеном;

Y - означает остаток моноциклического диамина, содержащего экзоциклическую аминогруппу, или полициклического диамина с мостиковыми аминогруппами, который представляет собой соединение, в котором две аминогруппы вовлечены в образование 4-6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами, включая диамины формул

цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона,   содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении   опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью, патент № 2412166 ,

где Y может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, связанными с остатком диамина через атом азота или углерода, выбранными из алкила, галогеноалкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, карбамоила и карбоксиалкила;

X - означает группу, связывающую остаток указанного диамина с указанным гетероциклическим производным антрацендиона, выбранную из алкилена и СО, SO2;

n и m означает число заместителей Z1 и Z2, независимо равное от 0 до 2; заместители Z1 независимо выбраны из гидрокси, алкокси, амино и аминоалкиламино, галогено;

заместители Z2 независимо выбраны из гидрокси и алкокси, фтор;

где карбоксиалкил означает группу -CO2R, где R представляет собой алкил;

где амино означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2 , где R1 и R2 каждый независимо означает алкильные радикалы;

где аминоалкиламино означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2412166

patent-2412166.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D209/56 циклические системы, содержащие три или более кольца

Патенты РФ в классе C07D209/56:
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное 1',2',3'-триметоксибензо[4',5':4,5]-6,7-дигидроциклогепта-[3,2-f]-1h-1-метилиндола и его применение -  патент 2500671 (10.12.2013)
производное 1',2',3'-триметоксибензо[4',5':4,5]-6,7-дигидроциклогепта-[2,3-e]-1h-1-метилиндола и его применение -  патент 2500670 (10.12.2013)
метил, хлор и нитропроизводные n-{3, 5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида-противовирусные препараты, ингибирующие репликацию различных видов ортопоксвирусов -  патент 2440983 (27.01.2012)
гидрат n-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида, обладающий противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов -  патент 2412168 (20.02.2011)
{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}тиомочевина, обладающая противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов -  патент 2412167 (20.02.2011)
5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он, проявляющий антиаритмическую, противовоспалительную, анальгетическую и ноотропную активность -  патент 2281938 (20.08.2006)
синтетический пористый кристаллический материал мсм-68, его синтез и применение -  патент 2223912 (20.02.2004)
производные метиленоксиндола, способ их получения и фармацевтическая композиция -  патент 2072989 (10.02.1997)

Класс A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

Патенты РФ в классе A61K31/343:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением -  патент 2504379 (20.01.2014)
композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта -  патент 2504378 (20.01.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека -  патент 2500675 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)

Класс A61P35/02 специально против лейкоза

Патенты РФ в классе A61P35/02:
сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
применение производных пурина для изготовления лекарственного препарата -  патент 2500400 (10.12.2013)
алкилтиопиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491280 (27.08.2013)
стабилизированные аморфные формы иматиниба мезилата -  патент 2489149 (10.08.2013)
способ лечения больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы ходжкина -  патент 2487727 (20.07.2013)
способ оптимизации лечения лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме, ингибиторами ab1-тирозинкиназы -  патент 2483732 (10.06.2013)
комбинация, включающая а) пиримидиламинобензамид и б) ингибитор киназы thr315lle -  патент 2481840 (20.05.2013)
пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма -  патент 2480463 (27.04.2013)

Класс C07D307/77 орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

Патенты РФ в классе C07D307/77:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
3-фенил-3-[4 '-гидрокси-3 ', 5 '-ди(гидроксиметил)-фенил]фталид в качестве мономера для получения фенолформальдегидных фталидсодержащих олигомеров и в качестве отвердителя для получения сшитых фталидсодержащих полимеров, способ его получения, композиция на его основе для получения фталидсодержащих сшитых полимеров и фталидсодержащий полимер -  патент 2425064 (27.07.2011)
ацетамидные соединения в качестве фунгицидов -  патент 2396268 (10.08.2010)
1-алкинил-2-арилоксиалкиламиды и их применение в качестве фунгицидов -  патент 2394024 (10.07.2010)
способ получения оптически активных производных амина -  патент 2385318 (27.03.2010)
4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2175966 (20.11.2001)

Класс A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол

Патенты РФ в классе A61K31/403:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных -  патент 2497806 (10.11.2013)
водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты -  патент 2489423 (10.08.2013)
фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения -  патент 2481124 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс C07D333/50 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)


Наверх