твердые лекарственные формы наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, предназначенной для растворения в полости рта, причем эта композиция включает в себя:

i) эффективное количество наркотического активного вещества, включающего в себя фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, и

ii) аргинин, являющийся фармацевтически приемлемым амином, причем молярное отношение аргинина к активному веществу составляет, по меньшей мере, приблизительно 5:1.

2. Композиция по п.1, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1000:1.

3. Композиция по п.2, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 500:1.

4. Композиция по п.3, в которой молярное отношение аргинина к активному веществу составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 250:1.

5. Композиция по п.1, в которой время распадаемости таблетки in vivo составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 мин.

6. Композиция по п.5, в которой время распадаемости таблетки in vivo составляет от приблизительно 5 до приблизительно 25 мин.

7. Способ введения наркотика млекопитающим через слизистую оболочку полости рта, включающий в себя пероральное введение этому млекопитающему фармацевтической композиции в форме таблетки, предназначенной для растворения в полости рта, при этом упомянутая композиция включает в себя:

i) эффективное количество наркотически активного вещества, включающего в себя фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, и

ii) аргинин, являющийся фармацевтически приемлемым амином, причем молярное отношение аргинина к активному веществу составляет, по меньшей мере, приблизительно 5:1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам наркотических лекарственных средств с улучшенным всасыванием при трансбуккальном введении.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению характеризуются введением в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, фармацевтически приемлемого растворимого органического соединения с первичной, вторичной или третичной аминогруппой с показателем кислотности около 8 или выше. В предпочтительном варианте выполнения изобретения время распадаемости таблеток in vivo составляет от примерно 5 до примерно 25 минут.

Уровень техники

Лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, становятся все более популярными формами введения лекарственных препаратов. В сущности, они обладают несколькими преимуществами по сравнению с другими твердыми лекарственными формами; в частности, лекарственные формы, предназначенные для трансбуккального введения, растворяются в полости рта, не требуя воды для проглатывания, что позволяет вводить лекарства путем трансбуккального всасывания лекарственных средств, контактирующих в растворенной форме со слизистой оболочкой рта. К сожалению, в некоторых случаях назначение лекарственных форм, предназначенных для трансбуккального введения, не всегда позволяет обеспечить быстрое начало действия лекарства, поскольку лекарство с трудом преодолевает кожный барьер слизистой оболочки и проникает в систему кровообращения.

Раскрытие изобретения

Обнаружено, что при добавлении нетоксичного или фармацевтически приемлемого амина в лекарственную форму, предназначенную для трансбуккального введения, существенно улучшается проникающая способность лекарственных средств, что позволяет за более короткий срок обеспечить более высокую концентрацию активного вещества в крови по сравнению с лекарственными формами, не содержащими амина, как описано в настоящем документе.

Нетоксичные амины с показателем кислотности около 8 или выше, улучшающие биологическую доступность согласно настоящему изобретению, принадлежат к следующим категориям:

- основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, гистидин и орнитин;

- третичные амины, такие как триэтаноламин и трометамин;

- аминосульфоновые кислоты, такие как таурин;

- меркапрамины, такие как цистеамин;

- четвертичные соли аммония, такие как бетаин;

- гетероциклические амины, такие как пирролидин; и

- гуанидины.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется нетоксичный амин аргинин. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут включать в себя смесь двух или более вышеупомянутых аминов. В предпочтительном варианте выполнения изобретения амин не является поливинилпирролидоном.

К примерам активных веществ, которые могут быть с пользой включены в состав твердой лекарственной формы согласно настоящему изобретению, относятся:

алфентанил, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дифеноксилат, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, оксиморфон, левофанол, леваллорфан, лоперамид, меперидин, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, ремифентанил, суфентанил и их производные, соли и аналоги. В предпочтительном варианте выполнения изобретения используется фентанил. Изобретение также включает в себя использование фармацевтически приемлемых форм активного вещества, таких как соли, гидраты и т.п., например, цитрат фентанила.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения количество амина по отношению к активному веществу (молярное отношение активного вещества к амину) находится в пределах от приблизительно 5:1 до приблизительно 1000:1, в предпочтительном варианте выполнения от приблизительно 10:1 до приблизительно 500:1, и в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 20:1 до приблизительно 250:1.

В предпочтительном варианте выполнения время распадаемости таблеток in vivo составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 минут, в наиболее предпочтительном варианте выполнения - от приблизительно 5 до приблизительно 25 минут.

Следует понимать, что лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать ингредиенты, обычно содержащиеся в таблетках, предназначенных для трансбуккального введения лекарственных препаратов, такие как один или более растворителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение веществ, веществ, повышающих растворимость, красителей, ароматизаторов и т.п. Таблетки могут производиться с помощью общепринятых технологий, включая способы влажной и сухой грануляции, а также гранулирования в «кипящем слое», либо прямое прессование. В предпочтительном варианте выполнения изобретения таблетки не лиофилизируют.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, не ограничивающие его объем:

Пример № 1

Пример № 1А

Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых входит амин (аргинин)

Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 200 мкг фентанила, получают следующим способом:

A) 1,05 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.

B) 335,62 г сорбитола, 516,67 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.

C) В конце процесса грануляции и сушки добавляют 43,33 г свободного основания агринина и 16,67 г стеарата магния.

D) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 70 ньютонов.

Сравнительный пример № 1В

Приготовление таблеток для рассасывания в полости рта, в состав которых не входит амин

Таблетки для рассасывания в полости рта, содержащие 400 мкг фентанила, получают следующим образом:

E) 2,1 г цитрата фентанила и 50 г PEG 6000 растворяют в 90 г дистиллированной воды.

F) 455,62 г сорбитола, 455,62 г маннитола, 26,67 г аспартама и 10 г лимонной кислоты гранулируют с водным раствором, содержащим PEG и цитрат фентанила.

G) Продукт перемешивают до однородности и спрессовывают в таблетки тороидальной формы диаметром 10 мм и весом 300 мг каждая с твердостью около 30 ньютонов.

Пример № 2

Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру № 1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной в соответствии с примером № 1В, содержащей 400 мкг фентанила.

Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 1:

	Количество фентанила на дозу	Время распадаемости	Т max	С max	Площадь под кривой
Пример № 1А	200 мкг	15 минут	48 минут	496 пг/мл	2430 ч*(пг/мл)
Пример № 1В	400 мкг	5 минут	35 минут	491 пг/мл	3331 ч*(пг/мл)

Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в примере 1А (200 мкг) составляла 50% от дозы, описанной в примере № 1В (400 мкг), фармакокинетические характеристики одинаковы, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.

Пример № 3

Было проведено фармакокинетическое исследование натощак на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства, приготовленной согласно примеру № 1А, содержащей 200 мкг фентанила. Результаты сравнили с данными фармакокинетического исследования, проведенного на 6 здоровых добровольцах, которые прошли курс лечения имеющейся в продаже лекарственной формой, предназначенной для трансбуккального введения лекарственного средства (Актик, серийно производимый Cephalon Inc., Солт Лейк Сити, Юта 84116 (США)), содержащей 200 мкг фентанила.

Результаты представлены в приведенной ниже Таблице 2:

	Количество фентанила на дозу	Время распадаемости	Т max	С max	Площадь под кривой
Пример № 1А	200 мкг	15 минут	48 минут	496 пг/мл	2430 ч*(пг/мл)
Актик	200 мкг	15 минут	3, 25 часа	237 пг/мл	1607 ч*(пг/мл)

Несмотря на то, что вводимая доза фентанила в таблетках, описанных в Примере 1А (200 мкг), равна вводимой дозе Актика (200 мкг), фармакокинетические характеристики гораздо выше, что указывает на значительное повышение биологической доступности фентанила при использовании лекарственной формы согласно настоящему изобретению.