ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

составы и смеси для доставки активных агентов

Классы МПК:C07C235/74 насыщенного углеродного скелета
C07C233/83 ациклического насыщенного углеродного скелета
C07C65/24 полициклические
C07C59/66 с некарбоксильным остатком простого эфира, содержащим шестичленные ароматические кольца
C07C59/90 содержащие кислородсодержащие группы с простыми связями
C07C59/88 содержащие галоген
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K47/12 карбоновые кислоты; их соли или ангидриды
A61K47/16 содержащие азот
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭМИСФИРЕ ТЕКНОЛОДЖИС, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-05-16
публикация патента:

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для доставки биологически активных веществ, таких как амилин, антигены, антимикробные, антигмигреневые и антивирусные препараты, предсердный натрийуретический фактор, бисфосфонаты, кальцитонит, холецистокинин и т.д. и т.п., а также к составам на их основе. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 10 табл.

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 60/576,088, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,397, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,105, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,090, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,092, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,195, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,194, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,093, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,055, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,151, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,315, поданной 14 мая 2004 г., предварительной заявке на патент США No. 60/571,144, поданной 14 мая 2004 г., и предварительной заявке на патент США 60/571,089, поданной 14 мая 2004 г., описание каждой из которой полностью включено в описание данной заявки посредством ссылок.

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к соединениям и составам для доставки активных веществ, таких как биологически или химически активные вещества, к мишени (органу). Эти соединения прекрасно подходят для формирования не-ковалентных смесей с активными веществами для перорального или другого способа введения в организм животных. Также описаны способы приготовления и введения таких композиций.

Предпосылки создания изобретения

[3] Обычные способы доставки активных веществ часто строго ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Типично, эти барьеры налагает окружающая среда, через которую происходит доставка, окружающая среда непосредственно вокруг мишени доставки и/или сама мишень. Особенно уязвимы по отношению к таким барьерам биологически и химически активные вещества.

[4] При доставке в организм животного биологически и химически активных фармакологических и терапевтических агентов, барьеры создает организм. Примерами физических барьеров являются кожа, эпителий, липидные бислои и мембраны различных органов, которые относительно непроницаемы для определенных активных веществ, но которые необходимо преодолеть для достижения мишени доставки, например, кровеносной системы. Химические барьеры без ограничения включают изменения рН в желудочно-кишечном (ЖКТ) тракте и разрушение ферментами.

[5] Эти барьеры имеют особое значение при разработке систем

пероральной доставки. Пероральная доставка многих активных веществ была бы выбрана способом введения их в организм животных, если бы не биологические, химические и физические барьеры. К многочисленным веществам, которые традиционно не подлежат пероральному введению, относятся биологически или химически активные пептиды, например, кальцитонин или инсулин; полисахариды, такие как мукополисахариды, включая, без ограничений, гепарин; гепариноиды; антибиотики; и другие органические субстанции. В желудочно-кишечном тракте под действием кислотного гидролиза, ферментов и т.п. эти вещества могут быстро инактивироваться или разрушаться. Кроме того, поглощению могут препятствовать размеры и структура макромолекулярных лекарств.

[6] Раннее известные способы перорального введения уязвимых фармакологических агентов основаны на совместном введении адъювантов (например, резорцинов и неионных поверхностно-активных веществ, таких как олеиловый эфир полиоксиэтилена и н-гексадецилполиэтиленовый эфир) с целью искусственного увеличения проницаемости кишечных стенок, а также на совместном введении ингибиторов ферментов (например, ингибиторах трипсина, диизопропилфторфосфата (ДФФ) и трасилола) для предотвращения разложения (агентов) ферментами. В качестве систем доставки инсулина и гепарина также были описаны липосомы. Однако широкое использование таких систем доставки лекарственных препаратов невозможно, поскольку (1) эти системы требуют токсичных количеств адъювантов или ингибиторов; (2) не найдено подходящих нагрузок (транспортируемых агентов) с низкомолекулярным весом, т.е. активных веществ; (3) эти системы обладают низкой стабильностью и недостаточным сроком годности при хранении; (4) системы трудно произвести; (5) системы не в состоянии защитить активное вещество (нагрузку); (6) системы изменяют активное вещество, делая его вредным; или (7) системы не позволяют или не стимулируют абсорбцию активного вещества.

[7] Для доставки лекарственных препаратов используют протеиновые микрогранулы. См., например, Патент США Nos. 5,401,516; 5,443,841 и Re. 35,862. Кроме того, для доставки лекарств используют специфически модифицированные аминокислоты. См., например, патент США Nos. 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888 и 5,866,536, и публикации международных заявок W098/49135; WO 00/06534; WO 00/07979; WO 00/40203; WO 00/47188; WO 00/50386; WO 00/59863; WO 01/32130, WO 01/32596, WO 01/44199, WO 01/51454, WO 02/02509, WO 02/15959, WO 02/16309, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/69937, WO 03/45306.

[8] Еще недавно для получения полимерных веществ, обеспечивающих доставку, полимер конъюгировали с модифицированной аминокислотой или ее производным через связывающую группу. Модифицированным полимером может быть любой полимер, но предпочтительными полимерами являются, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и его производные. См., например, публикацию международной заявки WO 00/40203.

Однако все еще существует необходимость в простых дешевых системах доставки, которые легко приготовить и которые могут различными путями доставлять в организм широкий ряд активных веществ.

Краткое описание изобретения

[9] Настоящее изобретение обеспечивает соединения и композиции, которые способствуют доставке активных веществ. К соединениям, способствующим доставке (соединения-носители), предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, показанные ниже, и их фармацевтически допустимые соли:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

Соединение А

в котором:

R1 представляет собой - (CH2 )m-R8, где m=0 или 1;

R 2-R6 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, алкил C1-C4 , алкенил C2-C4, алкинил C2-C 4, алкокси C1-C4 и циано;

R7 выбран из группы, включающей алкил C110, алкенил C210 и алкинил С210;

R8 выбран из группы, включающей циклопентил, циклогексил и фенил, при этом, когда R8 является фенилом, m=1; причем

R8 возможно замещен алкилом C14 , алкокси C14, галогеном или гидроксилом, или их комбинацией.

[10] В одном примере реализации R7 является С1 алкилом.

[11] В другом примере реализации R7 является С 2 алкилом.

[12] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом.

[13] В другом примере реализации R7 является C 4 алкилом.

[14] В другом примере реализации R7 является C5 алкилом.

[15] В другом примере реализации R7 является С 6 алкилом.

[16] В другом примере реализации R7 является C7 алкилом.

[17] В другом примере реализации R7 является C 8 алкилом.

[18] Предпочтительными соединениями являются, помимо прочего, следующие соединения и их соли, пригодные для фармацевтического использования:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

[19] К другим соединениям-носителям, предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтические допустимые соли, при этом:

R1 является алкилом C 16, или алкенилом С26 ,

R2-R6 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, гидроксил, галоген, алкил C1-C4, алкенил C2-C 4, алкинил C2-C4, алкокси C14 , и циано, и

R7 выбирают из группы, содержащей алкил C110, алкенил С210 и алкинил C210 .

[20] В одном примере реализации R2 -R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, галоген, метокси.

[21] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, хлор, метокси.

[22] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, фтор, метокси.

[23] В другом примере реализации R2-R 6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, йод, метокси.

[24] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, бром, метокси.

[25] В другом примере реализации R1 является алкилом C 13.

[26] В другом примере реализации R1 является метилом.

[27] В другом примере реализации R1 является этилом.

[28] В другом примере реализации R1 является изопропилом.

[29] В другом примере реализации R2 является метилом.

[30] В другом примере реализации R 2 является галогеном.

[31] В другом примере реализации R2 является хлором.

[32] В другом примере реализации R2 является фтором.

[33] В другом примере реализации R4 является метилом.

[34] В другом примере реализации R 4 является метокси.

[35] В другом примере реализации R4 является галогеном.

[36] В другом примере реализации R4 является хлором.

[37] В другом примере реализации R4 является фтором.

[38] В другом примере реализации R 4 является циано.

[39] В другом примере реализации R7 является C1 алкилом.

[40] В другом примере реализации R7 является C 2 алкилом.

[41] В другом примере реализации R7 является С2 алкилом, разветвленным метилом.

[42] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом.

[43] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом, разветвленным метилом.

[44] В другом примере реализации R7 является С4 алкилом.

[45] В другом примере реализации R7 является С5 алкилом.

[46] В другом примере реализации R7 является С 6 алкилом.

[47] В другом примере реализации R7 является С7 алкилом.

[48] В другом примере реализации R7 является С 8 алкилом.

[49] К предпочтительным соединениям относятся, помимо прочего, следующие соединения и их фармацевтически допустимые соли:

Соединение 23составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-(Изопропил-фенилкарбамоил)-гексановая кислота
Соединение 24составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[изопропил(фенил амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 25составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[изопропил(фенил амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 26составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(фенил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 27составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[метил (фенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 28составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-метил-5-[метил (фенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 29составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 30 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[метил(4-метилфенил)амино]8-оксооктановая кислота
Соединение 31 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 32 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[этил (фенил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 33 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 34 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-фторфенил) (метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 35 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[метил(4-метилфенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 36составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-оксопропионовая кислота
Соединение 37составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-оксопропионовая кислота
Соединение 38составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 39 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 40составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 41составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 42составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 43составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 44составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 45составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 46 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[метил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 47составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 48составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[изопропил(фенил амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 49составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(2-метилфенил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 50составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 51 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[метил(4-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 52 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[этил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 53составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[изопропил(фенил амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 54 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[метил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 55составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[этил(фенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 56составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 57 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 58 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 59составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 60составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[изопропил (фенил амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 61составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(фенил) амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 62составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[этил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 63составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 64составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 65составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[изопропил(фенил амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 66составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(фенил) амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 67составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[этил(фенил) амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 68 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[метил(4-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 69составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[метил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 70составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 71 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[метил(4-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 72составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[метил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 73составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 74составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 6-[(4-хлорфенил)(метил) амино]-6-оксогексановая кислота
Соединение 75 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[(4-хлорфенил) (метил) амино] -7 оксогептановая кислота
Соединение 76 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[(4-цианофенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 77 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 78 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-цианофенил)(метил)амино]-8-оксокаприловая кислота
Соединение 79 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-фторфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 80 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(2-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 81 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(4-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 82 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 7-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-7-оксогептановая кислота
Соединение 83 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 8-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота
Соединение 84 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 85 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[изопропил(фенил амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 86 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 87 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[метил(2-метилфенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 88 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[изопропил (фенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 89 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 90 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(4-цианофенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 91 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 92 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-цианофенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 93 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-метоксифенил(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 94 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(2-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 95 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 96 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 9-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-9-оксононановая кислота
Соединение 97 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 98 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 10-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-10-оксодекановая кислота
Соединение 99составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-метил-4-[метил(4-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 100составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-метил-4-[метил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота
Соединение 101составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[изопропил(фенил амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 102составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-метил-5-[метил (4-метилфенил) амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 103составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 3-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 104составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 105 составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 106составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота
Соединение 107составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 108составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 4-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота
Соединение 109составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-1(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота
Соединение 110составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота

[50] К другим соединениям-носителям, предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтические допустимые соли, при этом

n = от 1 до 9, и

R 1-R5 представляют собой, независимо друг от друга, водород, алкил С1-C4, алкокси C 1-C4, алкенил C2-C4, галоген, гидроксил, -NH-С(O)-СН3, или -O-С6Н 5.

[51] Предпочтительными соединениями веществ-носителей являются, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:

[52] В одном примере реализации n=2-8.

[53] В другом примере реализации n=8.

[54] В другом примере реализации n=7.

[55] В другом примере реализации n=6.

[56] В другом примере реализации n=5.

[57] В другом примере реализации n=4.

[58] В другом примере реализации n=3.

[59] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.

[60] В другом примере реализации n=8 и остальные R группы являются водородами.

[61] В другом примере реализации n=7 и остальные R группы являются водородами.

[62] В другом примере реализации n=6 и остальные R группы являются водородами.

[63] В другом примере реализации n=5 и остальные R группы являются водородами.

[64] В другом примере реализации n=4 и остальные R группы являются водородами.

[65] В другом примере реализации n=3 и остальные R группы являются водородами.

[66] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.

[67] В другом примере реализации R1 и R5 являются водородами.

[68] В другом примере реализации R1 и R5 являются водородами и n=2.

[69] В другом примере реализации R3 является гидроксилом.

[70] В другом примере реализации R3 является гидроксилом и N=8.

[71] В другом примере реализации R1 является гидроксилом.

[72] В другом примере реализации R1 является гидроксилом и N=8.

[73] В другом примере реализации R3 является метокси.

[74] В другом примере реализации R 3 является метокси и N=2.

[75] В другом примере реализации R3 является метокси и N=3.

[76] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами и N=2.

[77] В другом примере реализации R2 и R4 являются фторами.

[78] В другом примере реализации R2 и R4 являются фторами и N=2.

[79] В другом примере реализации R1 и R3 являются метилами.

[80] В другом примере реализации R 1 и R3 являются метилами и N=2.

[81] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами, R3 является метокси и N=4.

[82] В другом примере реализации R3 является изопропилом.

[83] В другом примере реализации R3 является изопропилом и N=3.

[84] В другом примере реализации R1 является метокси.

[85] В другом примере реализации R1 является метокси и N=2.

[86] В другом примере реализации R3 является галогеном.

[87] В другом примере реализации R3 является галогеном и N=2.

[88] В другом примере реализации R3 является фтором и N=2.

[89] В другом примере реализации R3 является метокси.

[90] В другом примере реализации R3 является метокси и N=4.

[91] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами.

[92] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=2.

[93] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=4.

[94] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=6.

[95] В другом примере реализации R2 и R3 являются метилами и N=4.

[96] В другом примере реализации R2 и R3 являются метилами и N=2.

[97] В другом примере реализации R1 и R4 являются метилами и N=2.

[98] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами.

[99] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами и N=2.

[100] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами и N=4.

[101] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами.

[102] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами и N=2.

[103] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами и N=4.

[104] В другом примере реализации R1 и R4 являются гидроксилами.

[105] В другом примере реализации R1 и R4 являются гидроксилами и N=8.

[106] В одном примере реализации соединения 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 136 и/или 138 исключены из соединения С.

[107] К предпочтительным соединениям относятся, без ограничений, соединения, показанные ниже.

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

[108] Другие соединения веществ-носителей, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтически допустимые соли, при этом

R1-R4 представляют собой, независимо друг от друга, водород, алкил C1-C4, алкенил С2-C4, галоген, алкокси C1-C 4, или гидроксил.

[109] В одном примере реализации R1-R4 представляют собой, независимо друг от друга, водород, метил, метокси, галоген, или изопропил.

[110] В одном примере реализации R1-R4 все являются водородами.

[111] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, или предпочтительно фтором.

[112] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, и R1 и R3 являются водородами.

[113] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами.

[114] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами, и R1 и R3 являются водородами.

[115] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом.

[116] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом и R1-R3 являются водородами.

[117] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором.

[118] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором и R1, R2 и R4 являются водородами.

[119] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси.

[120] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси, и R1, R2 и R4 являются водородами.

[121] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом.

[122] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом, и R1, R2 и R4 являются водородами.

[123] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором.

[124] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[125] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси.

[126] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[127] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом.

[128] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом, и R1, R3 и R4 являются водородами.

[129] Предпочтительные соединения-носители включают, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 140
3-(2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 141
3-(3,5-дибром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 142
3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 143
3-(2-гидрокси-3,5-дийод-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 144
3-(2-гидрокси-3-метил-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 145
3-(4-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 146
3-(2-гидрокси-4-метокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 147
3-(5-бром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 148
3-(5-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 149
3-(2-гидрокси-5-метокси-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 150
3-(2-гидрокси-5-метил-бензоиламино)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 151
3-(2-гидрокси-3,5-диизопропил-бензоиламино)-масляная кислота

[130] Другие соединения-носители, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтически допустимые соли, при этом:

одна из групп R1-R5 имеет общую структуру -(СН2)n-СООН, где n = 0-6;

остальные четыре члена R1-R5 независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C4 алкил, С24 алкенил, галоген, C1-C4 алкокси, или гидроксил; и

R6-R10 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, галоген, С1 -C4 алкокси, или гидроксил.

[131] В одном примере реализации, n=0-4.

[132] В другом примере реализации, n=0.

[133] В другом примере реализации, n=1.

[134] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, водородом, галогеном, метилом и метокси.

[135] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, хлором, галогеном, метилом и метокси.

[136] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН 2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами.

[137] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=0.

[138] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН 2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=1.

[139] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n -СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[140] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами, и n=0.

[141] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2 )n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[142] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами и n=1.

[143] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R2.

[144] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R2, остальные R группы являются водородами.

[145] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R2, и n=0.

[146] В другом примере реализации, R5 является метокси, когда общая структура -(СН2) n-СООН присоединена к R2, и n=0, остальные R группы являются водородами.

[147] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН2 )n-СООН присоединена к R3.

[148] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[149] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3 и n=0.

[150] В другом примере реализации, R1 и R5 являются метилами, когда общая структура -(СН2)n -СООН присоединена к R3 и n=0, остальные R группы являются водородами.

[151] В другом примере реализации, R1 или R5 является метокси, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3 и n=0.

[152] В другом примере реализации, R1 или R5 является метокси, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3 и n=0, остальные R группы являются водородами.

[153] В другом примере реализации, R2 или R4 является галогеном, предпочтительно хлором, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3.

[154] В другом примере реализации, R2 или R4 является галогеном, предпочтительно хлором, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.

[155] В другом примере реализации, R2 или R4 является галогеном, предпочтительно хлором, когда общая структура -(CH2)n-СООН присоединена к R3 и n=0.

[156] В другом примере реализации, R2 или R4 является галогеном, предпочтительно хлором, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3 и n=0, остальные R группы являются водородами.

[157] В одном примере реализации, соединения 152, 153, 154, 155, 156, 157 и/или 158 исключены из соединения Е.

[158] Предпочтительные соединения включают, без ограничений, следующие соединения и их фармацевтически допустимые соли:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 152
2-Бензилоксифенилуксусная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 153
3-Бензилокси-4-метоксибензойная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 154
4-Бензилокси-3,5-диметилбензойная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 155
(4-Бензилокси-3-метокси-фенил) уксусная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 156
4-(Бензилокси)-2-хлорбензойная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 157
4-Бензилоксибензойная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 158
(4-Бензилокси-фенил)уксусная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 159
2-Бензилоксибензойная кислота

[159] Другие соединения-носители для доставки веществ, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения формулы:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтически допустимые соли, при этом:

n = от 1 до 9; и

R 1-R9 представляют собой, независимо друг от друга, водород, C1-C4 алкил, С24 алкенил, галоген, C1-C4 алкокси, или гидроксил.

[160] Согласно одному предпочтительному примеру реализации, n=3-7, предпочтительно, в одном предпочтительном примере реализации, n=3, предпочтительно, в другом предпочтительном примере реализации, n=4; предпочтительно, в другом предпочтительном примере реализации, n=5; предпочтительно, в другом предпочтительном примере реализации, n=6; предпочтительно, в другом предпочтительном примере реализации, n=7.

[161] Согласно другому предпочтительному примеру, R1-R8 является водородом.

[162] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 является галогеном, предпочтительно, в одном примере реализации, R3 является хлором, предпочтительно, в другом примере реализации, R3 является бромом.

[163] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метокси.

[164] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метилом.

[165] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 является метокси.

[166] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 является метилом.

[167] Согласно другому предпочтительному примеру, R6 является метокси.

[168] Согласно другому предпочтительному примеру, R9 является водородом.

[169] Согласно другому предпочтительному примеру, R9 является гидроксилом.

[170] Согласно другому предпочтительному примеру, R9 является галогеном, предпочтительно, в одном примере реализации хлором.

[171] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 и R6 оба являются метокси.

[172] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 и R6 оба являются метокси и остальные R группы являются водородом.

[173] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метилом и R3 является хлором.

[174] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метилом и R3 является хлором и остальные R группы являются водородами.

[175] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метилом и R9 является хлором.

[176] Согласно другому предпочтительному примеру, R2 является метилом и R9 является хлором и остальные R группы являются водородами.

[177] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 является метилом и R9 является хлором.

[178] Согласно другому предпочтительному примеру, R3 является метилом и R9 является хлором и остальные R группы являются водородами.

[179] Предпочтительные соединения-носители для доставки веществ включают, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 160
6-(2-(2-гидроксибензоил)фенокси)гексановая кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 161
8-(2-(2-гидроксибензоил)фенокси)октаноат натриясоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 162
5-(2-(2-Гидроксибензоил)-4-метоксифенокси)валериановая кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 163
5-(2-(2-гидроксибензоил)фенокси)валериановая кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 164
5-(2-(2-гидрокси-5-метоксибензоил)-4-метоксифенокси)валериановая кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 165
4-(2-(2-гидроксибензоил)-5-метоксифенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 166
4-(2-(2-гидроксибензоил)фенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 167
5-(2-(2-гидрокси-5-метоксибензоил)-4-метоксифенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 168
4-(2-бензоил-5-метоксифенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 169
4-(2-бензоил-4-хлорфенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 170
4-(2-Бензоил-4-бромфенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 171
4-(2-(2-хлорбензоил-5-метилфенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 172
4-(2-(2-Хлорбензоил-4-метилфенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 173
4-(2-Бензоил-4-хлор-5-метилфенокси)масляная кислотасоставы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 174

[180] Другие соединения - носители для доставки, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237

и их фармацевтически допустимые соли, при этом:

R1-R5 представляют собой, независимо друг от друга, C1-C4 алкил, C24 алкенил, галоген, C14 алкокси, гидроксил, или -O-(СН2)n-СООН (где n = 1-12);

по меньшей мере одна из R 1-R5 групп имеет общую структуру

-O-(СН2)n-СООН

где n = 1-12; и

R6-R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород, С1 4 алкил, С24 алкенил, галоген, C14 алкокси, или гидроксил.

[181] Предпочтительно, чтобы только одна из R1-R5 групп имела формулу -(СН2)n-СООН. Другими словами, четыре члена R1-R5 представляют собой, независимо друг от друга, водород, С1-C4 алкил, C2-C 4 алкенил, галоген, C14 алкокси, или гидроксил, и оставшийся член R1-R5 является -O-(СН2 )n-СООН (где n=1-12).

[182] В одном предпочтительном примере реализации n=1-12.

[183] В другом предпочтительном примере реализации n=1-10.

[184] В другом предпочтительном примере реализации n=1-6.

[185] В другом предпочтительном примере реализации n=1-4.

[186] В другом предпочтительном примере реализации n=10.

[187] В другом предпочтительном примере реализации n=4.

[188] В другом предпочтительном примере реализации n=1.

[189] Когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, все другие R группы являются водородами.

[190] Когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, все другие R группы являются водородами и n=3.

[191] Когда общая структура -(CH2)n-COOH присоединена к R3, все другие R группы являются водородами.

[192] Когда общая структура -(СН2) n-СООН присоединена к R3, все другие R группы являются водородами и n=1.

[193] Когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, все другие R группы являются водородами и n=4.

[194] Когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, все другие R группы являются водородами и n=10.

[195] Предпочтительные соединения включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения и их фармацевтически допустимые соли:

составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 175
4-(2-Бензилокси-фенокси)-масляная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 176
(4-Бензилокси-фенокси)-уксусная кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 177
11-(2-Бензилоксифенокси)ундекановая кислота
составы и смеси для доставки активных агентов, патент № 2403237 Соединение 178
5-(4-Бензилокси-фенокси)-пентановая кислота

[196] Можно использовать также смеси этих соединений носителей.

[197] Изобретение также обеспечивает состав, содержащий соединение-носитель, предложенный в настоящем изобретении, и, по меньшей мере одно активное вещество. Эти составы доставляют активные вещества в выбранные биологические систе