ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения

Классы МПК:A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K47/02 неорганические соединения
A61K47/22 гетероциклические соединения
A61K47/36 полисахариды; их производные
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-12-18
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается сплавленной твердой дисперсии ибупрофена с безводной светлой кремневой кислотой, с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г, которую можно удобно прессовать в таблетку без возникновения проблем с покрытием оболочкой и слипанием, а также касается таблетки, содержащей указанную сплавленную твердую дисперсию. Пероральное введение такой таблетки может поддерживать постоянный уровень высвобождения на протяжении длительного времени. 15 з.п. ф-лы, 11 табл., 5 ил.

Рисунки к патенту РФ 2403013

твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к спрессованной таблетированной сплавленной твердой дисперсии, содержащей активный ингредиент с низкой температурой плавления, и содержащим ее таблеткам для перорального введения.

Предпосылки изобретения

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как ибупрофен или дексибупрофен (S(+)-ибупрофен) с низкой температурой плавления, имеют тенденцию к плавлению под действием тепла, образующегося в процессе прессования таблеток, что вызывает сложности с покрытием оболочкой и слипанием, особенно при высоком содержании лекарственного средства. Для предотвращения таких проблем нужно использовать относительно большое количество формообразующего вещества, но в таком случае для достижения эффективной концентрации активного ингредиента в плазме нужно увеличивать единицу дозирования.

Таким образом, для эффективного прессования такого легкоплавкого активного ингредиента в таблетки предложено множество способов. Например, в WO 92/020334 и DE 3922441 описана фармацевтическая композиция, содержащая соль ибупрофена или дексибупрофена, а в WO 93/004676, описана фармацевтическая композиция, содержащая агломераты ибупрофена, полученные с использованием суспензии ибупрофена или его соли, крахмала, поверхностно-активного вещества, воды и растворителя.

В WO 95/001781 описан способ получения двухслойных таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, где слой с быстрым высвобождением содержит ибупрофен, кукурузный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал, стеарат магния, а слой с контролируемым высвобождением содержит ибупрофен, маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк, стеарат магния и коллоидный кремнезем. Однако указанные выше способы в недостаточной мере решают проблемы с покрытием оболочкой и слипанием, возникающие в процессе прессования таблеток.

Сущность изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление сплавленной твердой дисперсии, содержащей активный ингредиент с низкой температурой плавления, которую можно легко спрессовать в таблетку.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставлена содержащая ее таблетка для перорального введения, которая способна поддерживать равномерное высвобождение лекарственных средств в течение длительного времени.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предоставлен способ получения указанных таблеток.

В одном из аспектов настоящего изобретения предоставлена сплавленная твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с точкой плавления 80°C или ниже и фармацевтически приемлемый абсорбент с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г.

В одном из аспектов настоящего изобретения описана таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащая сплавленную твердую дисперсию.

В одном из аспектов настоящего изобретения предоставлена многослойная таблетка для перорального введения, состоящая из слоя с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, содержащего сплавленную твердую дисперсию.

Еще по одному аспекту настоящего изобретения описан способ получения таблеток для перорального введения, включающий:

(а) нагрев активного компонента с точкой плавления 80°C или ниже до плавления и добавление фармацевтически приемлемого абсорбента с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м 2/г для получения гомогенной сплавленной твердой дисперсии;

(б) охлаждение, сушку и измельчение сплавленной твердой дисперсии, полученной на стадии (а), для получения гранул; и

(в) добавление к гранулам, полученным на стадии (б) средства, контролирующего высвобождение и фармацевтически приемлемого наполнителя и прессование полученной смеси в таблетку.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Профили растворимости in vitro таблеток с быстрым высвобождением, полученных в Примерах с 6-го по 10-й по настоящему изобретению;

Фиг. 2: Профиль растворимости in vitro таблеток с контролируемым высвобождением, полученных в Примере 11 по настоящему изобретению, а также профили растворимости двухслойных таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, полученных в Примерах 12 и 13 по настоящему изобретению;

Фиг. 3: изменение профиля растворимости in vitro таблеток, полученных в Примере 12 по настоящему изобретению как функция от скорости вращения мешалки;

Фиг. 4: профили растворимости in vitro двухслойных таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, полученных в Примерах с 14 по 16 по настоящему изобретению; и

Фиг. 5: изменение профиля растворимости in vitro таблеток, полученных в Примере 16 по настоящему изобретению как функция от скорости вращения мешалки.

Подробное описание изобретения

Таблетка для перорального введения по изобретению включает таблетку с контролируемым высвобождением, содержащую твердую сплавленную дисперсию, содержащую активный ингредиент и средство, контролирующее высвобождение, таблетку с быстрым высвобождением, содержащую сплавленную твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый наполнитель, и многослойную таблетку для перорального введения со слоем, контролирующим высвобождение, полученным с использованием ингредиентов для таблеток с контролируемым высвобождением и слоем с быстрым высвобождением, полученным с использованием ингредиентов для таблеток с быстрым высвобождением.

Каждый ингредиент таблетки по настоящему изобретению подробно описан ниже:

<Сплавленная твердая дисперсия>

Сплавленная твердая дисперсия по настоящему изобретению включает активный ингредиент с точкой плавления 80°C или ниже и один или несколько фармацевтически приемлемых абсорбентов с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г. Кроме того, сплавленная твердая дисперсия может содержать таблеточную основу, выбранную из группы, содержащей сахарный спирт, водорастворимый полимер, масляную основу или их смесь. Массовое соотношение активный ингредиент:фармацевтически приемлемый абсорбент:таблеточная основа предпочтительно изменяется в интервале 1:0,01~3:1~2.

(1) Активный ингредиент

В настоящем изобретении температура используемого в твердой сплавленной дисперсии активного ингредиента составляет 80°C или ниже, предпочтительно от 50 до 80°C, а репрезентативные примеры активных ингредиентов, включая ибупрофен (температура плавления 75~77°C) дексибупрофен (температура плавления 50~54°C), или их смесь, являются нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, используемыми при лечении ревматоидного артрита.

(2) Фармацевтически приемлемый абсорбент

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемый абсорбент, используемый в сплавленной твердой дисперсии, может представлять собой любой из абсорбентов, обычно применяемых в фармацевтической области, а типичными примерами абсорбентов могут являться светлая безводная кремниевая кислота, гидроталькит, силикат магния алюминия, гидроксид алюминия, силикат алюминия, метасиликат магния алюминия, бентонит, лактоза, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, высокодисперсный сшитый поливинилпирролидон или их смесь.

В частности, во избежание проблем с образованием оболочки и слипанием, возникающих вследствие плавления активного ингредиента за счет тепла, выделяющегося при прессовании таблеток, используемый фармацевтически приемлемый абсорбент должен обладать удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г, предпочтительно - от 100 до 300 м2/г, более предпочтительно - от 150 до 250 м2/г. Когда значение нижней границы удельной площади поверхности фармацевтически приемлемого абсорбента меньше нижнего предела, проблемы с образованием оболочки и слипанием сохраняются. По настоящему изобретению массовое соотношение активного ингредиента и абсорбента может изменяться в пределах 1:0,01~3, предпочтительно 1:0,1~2. После нагревания активного ингредиента до плавления можно добавлять абсорбент.

(3) Таблеточная основа (сахарный спирт, водорастворимый полимер, масляная основа или их смесь)

Для облегчения грануляции после диспергирования и увеличения эффективности связывания гранул в процессе прессования таблеток с целью уменьшения плавильной фиксации твердая сплавленная дисперсия по настоящему изобретению дополнительно может содержать таблеточную основу, выбранную из группы, включающей сахарный спирт, водорастворимый полимер, масляную основу или их смесь. Желательно, чтобы массовое соотношение активный ингредиент:таблеточная основа изменялось в пределах 1:0~2.

Типичные примеры сахарного спирта, применяемого в данном изобретении, включают ксилит, сорбит, маннит и их смесь, типичные примеры водорастворимого полимера включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гироксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт и их смесь, и типичные примеры масляной основы включают сахарозный эфир жирной кислоты, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат и их смесь.

Сплавленную твердую дисперсию по настоящему изобретению можно получать с использованием любой обычной мешалки, предпочтительнее с помощью универсальной мешалки или плавильно-нагревательного экструдера.

Способ получения сплавленной твердой дисперсии с помощью универсальной мешалки или плавильно-нагревательного экструдера подробно описан ниже:

(а) получение сплавленной твердой дисперсии с использованием универсальной мешалки

Активный ингредиент помещают в универсальную мешалку, предварительно нагретую до 60-100°C, нагревают и плавят, а затем гомогенизируют перемешиванием. К расплавленному препарату добавляют фармацевтически приемлемый абсорбент с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г и смесь перемешивается в течение 20-60 минут для получения гомогенной дисперсии. На данном этапе в дисперсию можно добавлять таблеточную основу, такую как сахарный спирт, водорастворимый полимер и масляная основа. После выключения нагревателя дисперсию перемешивают при комнатной температуре и конечный агломерат собирают и сушат холодным дутьем для получения сплавленной твердой дисперсии, содержащей активный ингредиент. Полученную таким образом сплавленную твердую дисперсию измельчают в высокоскоростной дробилке и полученные гранулы просеивают через сита от № 14 (1410 мкм) до № 20 (850 мкм), предпочтительно через сито № 20 (850 мкм), для получения сплавленной твердой дисперсии.

(б) Получение сплавленной твердой дисперсии с применением плавильно-нагревательного экструдера

Активный ингредиент и фармацевтически приемлемый абсорбент с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г перемешивают до гомогенизации, смесь помещают в загрузочную воронку, нагревают до плавления в горячей компрессионной шнековой камере и экструдируют расплав. Полученный агломерат перемешивают до гомогенизации в смесильной машине и смесь фильтруют через сито, чтобы получить сплавленную твердую дисперсию с частицами одинакового размера.

В этом способе сокращено время нагрева активного ингредиента, что позволяет получить сплавленную твердую дисперсию с частицами одинакового размера. Таким образом, сплавленную твердую дисперсию с частицами одинакового размера можно получать с помощью одного непродолжительного процесса, который осуществляют посредством последовательных подачи, плавления и просеивания активных ингредиентов.

<Таблетка, содержащая сплавленную твердую дисперсию>

Различные виды таблеток, такие как таблетки с контролируемым высвобождением, таблетки с быстрым высвобождением и многослойные таблетки, можно получать с помощью необязательного добавления фармацевтически приемлемого наполнителя к сплавленной твердой дисперсии и прессования в таблетки без использования охладителя. Спрессованные таблетки обычно имеют твердость в пределах от 4 до 16 килофунтов, предпочтительно от 8 до 12 килофунтов.

(А) Таблетка с контролируемым высвобождением

Таблетка с контролируемым высвобождением содержит описанную выше сплавленную твердую дисперсию и средство, контролирующее высвобождение, и, кроме того, может содержать фармацевтически приемлемый наполнитель. Массовое соотношение сплавленная твердая дисперсия:средство, контролирующее высвобождение:фармацевтически приемлемый наполнитель изменяется в пределах 1:0,01~3:0~3, а предпочтительно 1:0,05~2:0,01~2.

(А-1) Контролирующее высвобождение средство.

Контролирующее высвобождение средство для поддержания равномерного высвобождения на протяжении длительного времени можно выбрать из группы, включающей полиэтиленоксид с молекулярной массой от 10000 до 9000000, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой от 1000 до 4000000, гидроксипропилцеллюлозу, полимеризованный карбоксивинил, поливиниловый спирт, ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, карбоксиметилцеллюлозу и ее производные, метилцеллюлозу и ее производные и повидон-поливинилацетатный сополимер с молекулярной массой от 2000 до 2000000. В соответствии с настоящим изобретением массовое соотношение сплавленная твердая дисперсия:контролирующее высвобождение средство может изменяться в пределах 1:0,01~3, и предпочтительно 1:0,05~2.

(А-2) Фармацевтически приемлемый наполнитель

В настоящем изобретении, с целью сохранения соответствующей твердости и лекарственной формы таблетки, таблетка с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель.

В качестве используемого в настоящем изобретении фармацевтически приемлемого наполнителя можно использовать любой стандартный наполнитель, используемый в фармацевтической практике, и примерами типичных фармацевтически приемлемых наполнителей могут служить сшитый поливинилпирролидон, сшитая щелочная карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилкрахмал, кальциевая соль метакрилат-дивинилбензенового сополимера, поливиниловый спирт, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и производные целлюлозы, крахмал и его производные, циклодекстрин и декстриновые производные, предварительно желатинизированный крахмал и его производные, коллоидный кремнезем, стеарат магния, глицерилмоностеарат, стеарилфумарат натрия, тальк и гидрогенезированное касторовое масло.

В соответствии с настоящим изобретением, массовое соотношение сплавленная твердая дисперсия:фармацевтически приемлемый наполнитель может изменяться в пределах 1:0~3, предпочтительно в пределах 1:0,01~2.

(Б) Таблетка с быстрым высвобождением

В настоящем изобретении таблетка с быстрым высвобождением содержит указанную выше сплавленную твердую дисперсию и указанный выше фармацевтически приемлемый наполнитель, применяемый в таблетке с контролируемым высвобождением. Массовое соотношение сплавленная твердая дисперсия:фармацевтически приемлемый наполнитель может изменяться в пределах 1:0,05~3, предпочтительно в пределах 1:0,1~2.

(В) Многослойная таблетка

По настоящему изобретению для контроля за высвобождением активного ингредиента из многослойной таблетки ее слой с контролируемым высвобождением формируют из ингредиентов таблетки с контролируемым высвобождением, а слой с быстрым высвобождением формируют из ингредиентов таблетки с быстрым высвобождением.

Двухслойную таблетку, состоящую из таблетки с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, можно получить посредством прессования ингредиентов слоя с быстрым высвобождением на первом этапе таблетирования, последующего нанесения ингредиентов слоя с быстрым высвобождением с повторным прессованием полученной смеси. Прессование слоя с контролируемым высвобождением не всегда нужно проводить после таблетирования слоя с быстрым высвобождением. Сначала можно провести прессование слоя с контролируемым высвобождением, а затем нанести на него гранулы слоя с быстрым высвобождением и спрессовать в таблетку. Также слой с быстрым высвобождением и слой с контролируемым высвобождением можно добавлять как в прямом, так и в обратном порядке и прессовать в таблетки за один этап.

Многослойную таблетку по настоящему изобретению также можно получать в виде трехслойной таблетки, состоящей из слоев с быстрым и контролируемым высвобождением.

При проведении тестов in vitro на высвобождение из таблеток, состоящих из слоя с быстрым высвобождением и слоя с контролируемым высвобождением, содержащего тот же активный ингредиент по настоящему изобретению, в лопастной мешалке при 100 об./мин (Корейской фармакопее 8th ed. in vitro dissolution tests 2nd method) в 900 мл искусственного желудочного сока (Корейской фармакопее 8th ed., the 2nd solution for the disintegrating-test) было показано, что 85% или более активного ингредиента слоя с быстрым высвобождением высвобождается предпочтительно в течение примерно 1 часа с начала теста, в то время как активный ингредиент слоя с контролируемым высвобождением высвобождается последовательно, предпочтительно в количествах от 1 до 30% за первый час от начала теста, от 30 до 70% примерно за 5 часов и 85% или более примерно за 12 часов.

Время высвобождения активного ингредиента из слоя с контролируемым высвобождением или из таблетки с контролируемым высвобождением можно увеличить, контролируя тип и количество наполнителя, используемого в слое с контролируемым высвобождением. Проведение тестов на растворимостьin vitro по описанному выше способу показало, что активный ингредиент слоя с быстрым высвобождением в многослойной таблетке, предпочтительно, высвобождался в количествах, соответствующих, от 1 до 30% за первый час, от 30 до 70% за 6 часов, от 60 до 90% за 12 часов, 80% или более за 24 часа от начала проведения теста.

Активный ингредиент с быстрым высвобождением позволяет быстро поднять концентрацию лекарственного средства в плазме до эффективного терапевтического уровня, тогда как медленно высвобождающийся активный ингредиент может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в плазме на протяжении заданного времени. Таким образом, фармацевтически пригодную таблетку по настоящему изобретению можно легко получать, избегая таких проблем как покрытие оболочкой и слипание в процессе прессования таблеток, что можно эффективно внедрить в широкомасштабный производственный процесс.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

Примеры

<Получение сплавленной твердой дисперсии>

Пример 1

300 г дексибупрофена добавляли в универсальный миксер (VERSATILE MIXER (250DM-rrs), DALTON) прогретый до 60°C, и расплавляли, а затем перемешивали до однородного состояния. Туда медленно добавляли 60 г светлой безводной кремниевой кислоты с удельной площадью поверхности 200±25 м2/г и помешивали смесь 45 минут до получения гомогенной дисперсии (см. Таблицу 1). Полученную дисперсию охлаждали до комнатной температуры и помешивали до получения твердых дексибупрофеновых дисперсионных агломератов. Полученные агломераты охлаждали до комнатной температуры холодным дутьем (30°C) в течение двух часов и полученный продукт был измельчен в высокоскоростной дробилке. Полученные гранулы были просеяны через сито № 20 (850 мкм) для получения сплавленной твердой дисперсии.

Пример 2

Сплавленная твердая дисперсия получена по протоколу, описанному в Примере 1, с тем отличием, что использовали 110 г светлой безводной кремниевой кислоты с удельной площадью поверхности 200±25 м2 /г.

Пример 3

Сплавленная твердая дисперсия получена по протоколу, описанному в Примере 1, с тем различием, что использовали 110 г светлой безводной кремниевой кислоты с удельной площадью поверхности 300±25 м2/г.

Пример 4

Сплавленная твердая дисперсия получена по протоколу, описанному в Примере 1, с тем различием, что в универсальную мешалку, предварительно прогретую до 95°C, добавляли 300 г дексибупрофена и 50 г ксилита и расплавляли. Туда медленно добавляли 60 г светлой безводной кремниевой кислоты с удельной площадью поверхности 200±25 м2/г и помешивали смесь 45 минут до получения однородной дисперсии.

Пример 5

Сплавленная твердая дисперсия получена по протоколу, описанному в Примере 1, с тем различием, что использовали 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 50 г ксилита.

Таблица 1
ИнгредиентыПример 1 (г)Пример 2 (г)Пример 3 (г) Пример 4 (г) Пример 5(г)
Дексибупрофен300 300 300300 300
Светлая безводная кремниевая кислота (200±25 м2/г) 60 110- 6060
Светлая безводная кремниевая кислота (200±25 м2/г) -- 110- -
Ксилит - -- 50-
Гидроксипропил-метилцеллюлоза - -- -20
Всего 360410 410410 380

<Получение таблетки с быстрым высвобождением>

Пример 6

В соответствии с компонентами, перечисленными в Таблице 2, 205 г сплавленной твердой дисперсии, полученной в Примере 3 (количество дексибупрофена 150 мг в одной таблетке), 10 мг лактозы, 49,7 мг микрокристаллической целлюлозы и 5,1 мг светлой безводной кремниевой кислоты в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя перемешивали вместе в течение 60 минут и туда добавляли 11,4 мг талька в качестве смазки. Полученную смесь перемешивали 5 минут и прессовали до твердости 8-12 килофунтов для получения прямоугольных таблеток с быстрым высвобождением.

Примеры с 7 по 10

Сплавленная твердая дисперсия получена по протоколу, описанному в Примере 6 с использованием компонентов, перечисленных в Таблице 2.

Таблица 2
ИнгредиентыПример 6 (мг)Пример 7 (мг)Пример 8 (мг) Пример 9 (мг) Пример 10 (мг)
Сплавленная твердая дисперсия (содержание дексибупро-фена) Пример 2 -205,0 (150) 136,7 (100) --
Пример 3 205,0 (150)- - --
Пример 4 -- -683,3 (500) -
Пример 5- - -- 380 (300)
НаполнительЛактоза 10 -6,7 33,4-
Людипресс® (BASF)- -- -95,0
Микрокристаллическая целлюлоза49,7 - 33,1165,8 -
Гидроксипропил-целлюлоза -3,8 -- -
Микрошеллак® 100 (MEGLE)твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 132 - --
Сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 3,836,2 2,512,5 20
Светлая безводная кремниевая кислота 5,1- 3,4- -
Смазывающее вещество Стеарат магния -3,6 -5,8 5
Тальк 11,4 -7,6 24,2-
Total285 380,6190 925500

Пример тестирования 1: тест in vitro на растворимость таблетки с быстрым высвобождением

Для каждой из таблеток с быстрым высвобождением, полученных в Примерах с 6 по 10, проводили тест in vitro на растворимость, основанный на Korea Food and Drug Administration (KFDA) and Release Guidelines для лекарственных препаратов с пероральным введением, и профили высвобождения анализировали в указанных ниже условиях.

<Таблетка, содержащая сплавленную твердую дисперсию>

Образцы: таблетки с быстрым высвобождением, полученные в Примерах с 6 по 10

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37 ± 0,5°C.

Способ растворения: тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорость вращения 50 об./мин.

Таблица 3
Время растворения (мин) Степень растворения (%)
твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 Пример 6 Пример 7 Пример 8Пример 9Пример 10
5 53,5±4,062,8±2,9 60,5±1,5 59,0±8,166,7±2,6
10 69,9±5,585,9±1,3 80,6±3,7 76,8±1,789,1±2,7
15 79,1±4,893,7±0,6 93,5±2,1 91,6±0,594,9±1,1
30 94,7±2,196,2±0,6 98,5±1,0 95,6±4,995,6±1,9
45 100,0±0,3 98,9±0,199,8±1,0 100,8±1,4 96,6±2,2
60 101,1±0,7 98,8±0,1100,5±0,5 101,2±2,4 97,6±1,4

Как видно из Таблицы 3 и фиг. 1 для каждой из таблеток с быстрым высвобождением, полученных в Примерах с 6 по 10, показан быстрый профиль высвобождения лекарственного средства (85% или более за 30 минут после начала высвобождения лекарственного средства), и, следовательно, таблетка с быстрым высвобождением по настоящему изобретению содержит твердую сплавленную дисперсию по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, обеспечивающего быстрый терапевтический эффект.

Пример 11: получение таблетки с контролируемым высвобождением

Таблетка с контролируемым высвобождением получена способом, описанным в Примере 6, с тем отличием, что использованы перечисленные в Таблице 4 твердая сплавленная дисперсия, контролирующее высвобождение средство и смазывающее вещество.

Таблица 4
ИнгредиентыПример 11
Сплавленная твердая дисперсия (количество дексибупрофена) Пример 5231,8 (183,0 г)
Контролирующее высвобождение средство Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, 4000SR 35,0
Кальция фосфат двухосновный 74,2
Ксантановая смола28,0
Смола плодов рожкового дерева 7,0
Микрошеллак® 10030,0
Светлая безводная кремниевая кислота 24,0
Смазывающее веществоСтеарат магния4,8
Всего434,8

Пример тестирования 2: тест in vitro на растворимость таблетки с контролируемым высвобождением

Проводили тестирование in vitro таблетки с контролируемым высвобождением, полученной в Примере 11, в условиях, описанных ниже, а результаты приведены в Таблице 5 и на фиг. 2.

<Способ тестирования на растворимость>

Образец: таблетка с контролируемым высвобождением, полученная в Примере 11

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37±0,5°C.

Способ растворения: Тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорость вращения 100 об./мин.

Таблица 5
Время растворения (часы) Степень растворения (%)
0,59,2±1,2
1 16,5±1,1
228,0±1,1
4 44,3±0,7
659,6±1,1
8 72,0±0,8
1082,6±2,4
12 93,9±2,6

Как видно из Таблицы 5 и фиг. 2, полученная в Примере 11 таблетка с контролируемым высвобождением медленно высвобождала активный ингредиент, содержащийся в части с контролируемым высвобождением, в течение 12 часов.

Примеры 12 и 13: Получение двухслойных таблеток, состоящих из слоев с быстрым и контролируемым высвобождением (1).

Для получения двухслойной таблетки перечисленные в таблице 6 компоненты смешивали вместе и полученную смесь прессовали на первом этапе таблетирования до твердости в 2-3 килофунта, затем наносили слой с контролируемым высвобождением, а полученный материал спрессовывали на втором этапе таблетирования до твердости в 8-12 килофунтов.

Таблица 6
ИнгредиентыПример 12 (мг)Пример 13 (мг)
Слой с быстрым высвобож-дением Конечная смесь из Примера 7 (дексибупрофен: 150,0 мг) 365,6-
Конечная смесь из Примера 8 (дексибупрофен: 100,0 мг) -190,0
Слой с контроли-руемым высвобож-дением Твердая сплавленная дисперсия (количество дексибупрофена) Пример 2 478,3 (350,0 мг) 239,2 (175,0 мг)
Контролирующее высвобождение средство Полиэтиленоксид (Молекулярная масса:

5 000 000)
23,337,5
Кальция фосфат двухосновный76,1 36,2
Гидроксипропилцеллюлоза 9,05,5
Смазывающее

вещество
Стеарат магния9,0 -
Тальк- 13,3
Всего961,3 521,7

Пример тестирования 3 : тест in vitro на растворимость двухслойной таблетки.

Тест на растворимость in vitro проводили с использованием двухслойных таблеток, полученных в Примерах 12 и 13 при указанных ниже условиях, а полученные результаты показаны в Таблице 7 и на фиг. 2.

<Способ тестирования на растворимость>

Образец: двухслойные таблетки, полученные в Примерах 12 и 13.

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37 ± 0,5°C.

Способ растворения: Тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорость вращения 100 об./мин.

Таблица 7
Время растворения (часы) Степень растворения (%)
твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 Пример 12 Пример 13
0,5 28,6±1,536,5±2,8
1 35,7±1,143,1±2,4
2 40,5±1,050,1±2,2
4 53,0±0,261,7±2,2
6 66,1±1,773,4±2,0
8 78,2±2,683,7±0,9
10 87,1±2,891,8±1,1
12 93,4±2,499,1±0,2

Как видно из Таблицы 7 и фиг. 2, каждая двухслойная таблетка, приготовленная в Примерах 12 и 13, продемонстрировала, что независимо от количества активного ингредиента из части с быстрым высвобождением высвободился весь активный ингредиент, а после того на протяжении 12 часов высвобождался активный ингредиент из части с контролируемым высвобождением.

Пример тестирования 4: тест in vitro на растворимость двухслойной таблетки (1) как функции от числа вращений.

Тест in vitro на растворимость проводили с использованием двухслойных таблеток, полученных в Примере 12 при указанных ниже условиях, а полученные результаты показаны в Таблице 8 и на фиг. 3.

<Способ тестирования на растворимость>

Образец: двухслойная таблетка, полученная в Примере 12.

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37±0,5°C.

Способ растворения: тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорости вращения: 50, 100 и 150 об./мин.

Таблица 8
Время растворения (часы) Степень растворения (%)
Обороты в минуту (об./мин) 50 об./мин100 об./мин 150 об./мин
0,5 23,4±0,928,6±1,5 30,6±0,3
1 28,8±0,935,7±1,1 36,2±0,9
2 35,6±0,240,5±1,0 43,1±2,0
4 44,9±1,053,0±0,2 54,0±0,4
6 54,9±2,366,1±1,7 67,4±0,3
8 62,4±2,678,2±2,6 80,2±0,3
10 69,0±2,787,1±2,8 89,6±0,2
12 74,4±3,493,4±2,4 97,5±0,3

Как видно из Таблицы 8 и фиг. 3, независимо от скорости вращения таблетка быстро высвобождала лекарственное вещество в течение первого часа, что обеспечивает быстрый терапевтический эффект, а после того таблетка показала равномерный профиль высвобождения лекарственного средства, что соответствует поддержанию длительных терапевтических эффектов.

Примеры с 14 по 16: получение двухслойной таблетки (2)

Для получения двухслойной таблетки перечисленные в Таблице 9 компоненты слоя с контролируемым высвобождением были спрессованы на первом этапе таблетирования до твердости в 2-3 килофунта, затем был нанесен слой с быстрым высвобождением, а полученный материал был спрессован на втором этапе таблетирования до твердости в 8-12 килофунтов.

Таблица 9
твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 Пример 14 (мг)Пример 15 (мг)Пример 16 мг)
Слой с быстрым высвобождени-

ем
Конечная смесь из Примера 8 (дексибупрофен: 100 мг) 190,0190,0 190,0
Слой с контролируе-

мым высвобождени-

ем
Твердая сплавленная дисперсия (количество дексибупрофена) Пример 2 (175,0 мг) 239,2 239,2239,2
Контролирующее высвобождение средство Полиэтилен-оксид (Молекулярная масса: 5 000 000) 52,073,5 37,5
Ксантановая смола- -11,0
Смола плодов рожкового дерева- -3,5
Кальция фосфат двухосновный36,2 36,2 36,2
Гидроксипропил-

целлюлоза
5,55,5 5,5
Смазывающее

вещество
Тальк 13,3 13,313,3
Всего536,2 557,7 536,2

Пример тестирование 5: тест in vitro на растворимость двухслойной таблетки (2)

Тест in vitro на растворимость двухслойных таблеток, полученных в Примерах с 14 по 16, проводили при указанных ниже условиях, а полученные результаты показаны в Таблице 10 и фиг. 4.

<Способ тестирования на растворимость>

Образец: двухслойная таблетка, полученная в Примерах 14 и 16.

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37±0,5°C.

Способ растворения: Тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорость вращения 100 об./мин.

Таблица 10
Время растворения (часы) Степень растворения (%)
твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент с низкой температурой   плавления, и содержащая ее таблетка для перорального введения, патент № 2403013 Пример 14 Пример 15 Пример 16
0,541,5±1,6 39,9±0,4 39,0±0,4
144,8±1,8 42,7±0,6 42,1±0,6
250,4±1,9 46,6±0,1 46,6±0,7
462,6±3,2 55,3±1,1 54,8±0,6
675,7±5,6 65,4±2,8 62,5±0,7
887,2±7,1 73,1±3,7 68,5±0,5
1096,5±5,1 80,6±4,0 74,0±0,1
12100,2±2,6 87,0±3,6 80,5±1,8
14100,7±2,1 92,5±2,8 85,3±1,9
16100,9±2,2 96,3±2,0 89,7±1,2
18100,7±2,0 98,6±1,3 92,4±0,8
20100,5±1,0 99,5±0,5 95,0±0,5
22100,5±1,9 99,9±1,1 96,8±1,2
24100,6±1,5 100,5±0,9 97,5±0,9

Как видно из Таблицы 10 и фиг. 4, независимо от количества активного ингредиента, весь активный ингредиент из слоя с быстрым высвобождением высвобождался в течение 1 часа, а после таблетка выделяла активный ингредиент непрерывно в течение 12-24 часов.

Пример тестирования 6: тест in vitro на растворимость двухслойной таблетки (2) как функции от числа вращений.

Тест in vitro на растворимость двухслойной таблетки, полученной в Примере 16, проводили при указанных ниже условиях, а полученные результаты показаны в Таблице 11 и фиг. 5.

<Способ тестирования на растворимость>

Образец: двухслойная таблетка, полученная в Примере 16.

Тестовый раствор: 2-й способ тестирования на дезинтеграцию, описанный в Корейской фармакопее, 900 мл искусственного желудочного сока с pH 6,8, 37±0,5°C.

Способ растворения: Тест на растворимость описан в Корейской фармакопее (способ с мешалкой), скорости вращения: 50, 100 и 150 об./мин.

Таблица 11
Время растворения (часы) Степень растворения (%)
Обороты в минуту (об./мин) 50 об./мин100 об./мин 150 об./мин
0,5 32,9±0,339,0±0,4 41,6±0,2
1 38,1±1,442,1±0,6 43,5±0,5
2 43,4±2,246,6±0,7 48,5±0,4
4 49,5±2,754,8±0,6 57,9±1,9
6 54,5±2,662,5±0,7 66,7±2,7
8 58,8±2,868,5±0,5 75,3±3,8
10 62,7±2.874,0±0,1 82,4±3,9
12 66,1±2,880,5±1,8 87,7±4,1
1469,6±2,9 85,3±1,993,0±3,2
16 72,8±2,9 89,7±1,295,7±2,4
18 75,6±2,7 92,4±0,897,3±2,1
20 77,6±1,5 95,0±0,598,9±1,1
22 79,2±2,1 96,8±1,299,2±1,5
24 81,1±0,9 97,5±0,999,8±0,5

Как видно из Таблицы 11 и фиг. 5, в течение первого часа таблетка быстро высвобождает лекарственное вещество, что обеспечивает быстрый терапевтический эффект, а затем проявляет равномерный профиль высвобождения лекарственного средства, что соответствует продолжительному поддержанию терапевтического эффекта.

Таким образом, из результатов теста на растворимость следует, что активный ингредиент части с быстрым высвобождением быстро высвобождался в течение первого часа, что приводило к достижению эффективной концентрации в крови и влияло на быстрые терапевтические эффекты. Активный ингредиент части с контролируемым высвобождением медленно высвобождался в течение 12-24 часов, поддерживая, таким образом, эффективную концентрацию лекарственного средства в крови на постоянном уровне в течение заданного времени.

Хотя описаны и проиллюстрированы варианты осуществления настоящего изобретения, очевидно, что можно вносить различные изменения и модификации без отклонения от сущности настоящего изобретения, которое должно быть ограничено только рамками формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения таблетки для перорального введения, включающий

(а) нагревание до плавления ибупрофена, дексибупрофена (S(+)-ибупрофен) или их смеси и добавление светлой безводной кремниевой кислоты, с удельной площадью поверхности от 20 до 400 м2/г для получения гомогенной сплавленной твердой дисперсии;

(б) охлаждение, сушку и измельчение сплавленной твердой дисперсии, полученной на стадии (а), для получения гранул; и

(в) добавление к гранулам, полученным на стадии (б), контролирующего высвобождение средства или фармацевтически приемлемого наполнителя и прессование полученной смеси в таблетки.

2. Способ по п.1, где дополнительно включена стадия добавления таблеточной основы, выбранной из группы, состоящей из сахарного спирта, водорастворимого полимера, масляной основы и их смеси, в течение добавления светлой безводной кремниевой кислоты, на стадии (а).

3. Способ по п.1, в котором активный ингредиент и фармацевтически приемлемый адсорбент содержится в массовом соотношении в диапазоне от 1:0,01 до 1:3.

4. Способ по п.1, в котором таблеткой для перорального введения является таблетка с контролируемым высвобождением, содержащая сплавленную твердую дисперсию и контролирующее высвобождение средство для медленного высвобождения активного ингредиента.

5. Способ по п.4, в котором таблетка дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.

6. Способ по п.5, в котором таблетка содержит сплавленную твердую дисперсию, контролирующее высвобождение средство и фармацевтически приемлемый наполнитель в массовом соотношении в диапазоне от 1:0,01 до 3:0~3.

7. Способ по п.1, в котором таблетка представляет собой многослойную таблетку, состоящую из слоя с быстрым высвобождением, содержащего сплавленную твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый наполнитель, и слоя с контролируемым высвобождением, содержащего сплавленную твердую дисперсию и контролирующее высвобождение средство.

8. Способ по пп.4 или 7, где контролирующее высвобождение средство выбрано из группы, состоящей из полиэтиленоксида с молекулярной массой от 10000 до 9000000, гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярной массой от 1000 до 4000000, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксивинилового полимера, поливинилового спирта, ксантановой смолы, гуаровой смолы, смолы плодов рожкового дерева, карбоксиметилцеллюлозы и их производных, метилцеллюлозы и ее производных и повидон-поливинилацетатного сополимера с молекулярной массой от 2000 до 2000000.

9. Способ по п.7, где контролирующий высвобождение слой дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.

10. Способ по любому из пп.5, 7 или 9, где фармацевтически приемлемый наполнитель, выбран из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, сшитой щелочной карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилкрахмала, кальциевой соли метакрилат-дивинилбензенового сополимера, поливинилового спирта, лактозы, микрокристаллической целлюлозы и производных целлюлозы, крахмала и его производных, коллоидного кремнезема, стеарата магния, глицерилмоностеарата, стеарилфумарата натрия и гидрогенезированного касторового масла.

11. Способ по п.7, где слой с быстрым высвобождением содержит сплавленную твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый наполнитель в массовом соотношении в диапазоне от 1:0,05 до 1:3.

12. Способ по п.9, где слой с контролируемым высвобождением содержит сплавленную твердую дисперсию, контролирующее высвобождение средство и фармацевтически приемлемый наполнитель в массовом соотношении в диапазоне 1:0,01 до 3:0~3.

13. Способ по п.2, в котором активный ингредиент и таблеточная основа содержатся в массовом соотношении в диапазоне от 1:0 до 1:2.

14. Способ по п.2, где сахарный спирт выбран из группы, содержащей ксилит, сорбит, маннит и их смеси.

15. Способ по п.2, где водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их смеси.

16. Способ по п.2, где масляная основа выбрана из группы, состоящей из сахарозного эфира жирной кислоты, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата и их смеси.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2403013

patent-2403013.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/192:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K47/22 гетероциклические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/22:
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
микрочастицы дикетопиперазина с определенным содержанием изомеров -  патент 2490026 (20.08.2013)
фармацевтически приемлемая солюбилизирующая композиция и содержащая ее фармацевтическая дозированная форма -  патент 2469708 (20.12.2012)
способ подавления выцветания со временем адгезивной композиции, содержащей донепезил -  патент 2460521 (10.09.2012)
способ подавления окрашивания содержащей донепезил адгезивной композиции и способ сокращения количества образующихся родственных донепезилу соединений -  патент 2460520 (10.09.2012)
средства борьбы с паразитами животных и их применение для получения лекарственного средства -  патент 2460294 (10.09.2012)
стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил -  патент 2452474 (10.06.2012)

Класс A61K47/36 полисахариды; их производные

Патенты РФ в классе A61K47/36:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
водорастворимая биодеградируемая съедобная упаковочная пленка -  патент 2525926 (20.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)


Наверх