композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее получения

Классы МПК:A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)
A61K31/015  карбоциклические
A61K31/79 полимеры винилпирролидона
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-04-14
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к способу получения композиции бетулина с биосовместимым носителем путем механической обработки смеси бетулина и полимерного водорастворимого носителя в мельнице-активаторе при определенных условиях. Композиция, полученная вышеописанным способом, позволяет достигать при растворении значительно больших концентраций бетулина в растворе по сравнению как с механически активированным чистым бетулином, так и с композициями, не подвергавшимися механическому воздействию. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

Рисунки к патенту РФ 2401118

композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, к композициям веществ растительного происхождения и синтетических полимерных носителей, получаемым с помощью метода механохимической активации.

Уровень техники

Бетулин (3композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 ,28-дигидрокси-20(29)-лупен) - пентациклический тритерпеновый спирт, получаемый из коры березы [Кислицын, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение // Химия древесины. - 1994 - № 3. - С.3-28] /1/, широко исследуется в последнее время благодаря использованию его в качестве биологически активного вещества противовоспалительного, противовирусного, противоопухолевого действия [Толстиков, Г.А., Флехтер, О.Б., Шульц, Э.Э., Балтина, Л.А., Толстиков, А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005 - № 13 - С.1-30.] /2/. Основным препятствием для использования бетулина в качестве биологически активной добавки для внутреннего и наружного применения является его низкая биологическая доступность, возможно, связанная с его низкой растворимостью. Методы увеличения «растворимости и повышения биологической доступности бетулина» можно подразделить условно на 2 группы: получение коллоидного состояния и истинных растворов (например, в спирте или в твин-80, непосредственно перед применением).

Для получения коллоидного состояния бетулина можно использовать два способа: получение ультрадисперсных частиц при высаживании из растворителей [например, RU 2322091] и получение композиций.

Известны композиции бетулина с носителями [RU 2007113157/15, RU 2291684, RU 2319497, RU 2252775, RU 2324491].

Активная композиция для косметических средств [RU 2291684] /3/ состоит из (вес.%): бетулина 5-35; ПАВ 45-80; масла растительного 10-45. Способ приготовления включает следующие операции: в расплавленное при 90-100°С ПАВ (высшие спирты воска, оксиэтилы, моноглицериды, твин) добавляют бетулин или его производные, затем к полученной расплавленной композиции добавляют растительное масло, осуществляют фильтрацию через ткань, охлаждают, получают чешуйки или плитку желтого цвета. При добавлении в горячую воду 1-15% полученной субстанции образуется устойчивая эмульсия. Применение композиции наружное.

Недостатком данного решения является использование предварительно расплавленного ПАВ, необходимость тканевой фильтрации горячего раствора и ограничение наружным применением препарата.

Противовирусные композиции для стимулирования синтеза интерферона у мышей [RU 2252775] /4/ и для лечения вирусного гепатита С [RU 2244554] /5/ касаются результатов биологических тестов экстрактов, основным компонентом которых является бетулин (70-72%). В обоих случаях препарат мог вводиться перорально в виде растворов в 1,0% твин-80 [RU 2252775] или в виде физиологического раствора, содержащего 10% твин-80 [RU 2244554]. Подобная форма препарата готовилась непосредственно перед использованием. В RU 2244554 даны рекомендации по возможным вариантам использования экстракта бересты в виде таблетированных форм с обычно применяемыми в фармации носителями или добавками, однако не приведены способы получения данного рода композиций. В обоих случаях отсутствует указание на то, сколько бетулина было растворено в данных композициях.

Средство для повышения устойчивости организма к вирусным и вирус-индуцируемым заболеваниям [RU 2319497] /6/ включает сухой экстракт бересты и экстракт биомассы женьшеня. Композиция может включать МКЦ, тальк, стеарат кальция, крахмально-сахарный клейстер, крахмал или аэросил. Композиция смешивается с использованием планетарной мешалки или миксера. Затем полужидкая композиция подвергается сушке и протирается через сито. Испытание эффективности данной композиции было проведено при ее растворении в диметилсульфоксиде при концентрации 50 мг/л. Таким образом, действительная эффективность препарата в данной композиции имеет весьма относительное отношение к результатам биологических испытаний, поскольку растворимость препарата в воде и эффективность именно водного раствора не были подвергнуты испытаниям.

Примером решения, связанного с получением ультрадисперсных частиц субстанции, содержащей бетулин, может служить «Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии ее», защищенная патентом [RU 2322091] /7/. Композиция состоит из (мас.%): бетулина 65-71, лупеола 12-16, 3-О-кофеата бетулина 5-15. Получают наносуспензию при контакте композиции в органическом растворителе с большим избытком воды. Далее технология предполагает упаривание на роторном испарителе, обработку ультразвуком, композиции определенного количества примеси кофеата бетулина для блокирования кристаллизации бетулина при высаживании из растворителя, что также является существенным недостатком, поскольку ограничивает тип сырья, из которого можно получить данную композицию (содержание компонентов в коре березы может сильно отличаться в зависимости от вида и условий произрастания). К тому же для бетулина известно существование множества сольватов, порой устойчивых в течение длительного времени. В тексте патента отсутствуют данные о наличии или отсутствии сольватированных форм бетулина и других компонентов экстракта бересты, которые, безусловно, важны для препаратов, которые предполагается использовать в качестве биологически активных добавок к пище или в качестве косметических средств, учитывая характер используемых растворителей.

Наиболее близкой к заявляемому изобретению по составу является композиция «Лечебно-профилактическое средство для ухода за полостью рта» (патент RU № 2251407 от 16.07.2004) /8/, включающая, наряду с другими компонентами, бетулин в количестве 0,05-5,0% и поливинилпиролидон 0,5-1,5%, целевые добавки 5,0 -75,5%.

Указанная многокомпонентная композиция имеет конкретное назначение, содержит малое количество бетулина и большой процент целевых добавок и не может быть использована как источник бетулина в других композициях. Получают композицию простым смешиванием с использованием мешалки.

Задача изобретения состоит в создании композиции с участием бетулина и биосовместимого носителя, стабильной в твердом состоянии, удобной при хранении, пригодной для внутреннего употребления и для использования в других композициях, при растворении в воде которой достигаются большие, по сравнению с равновесной, концентрации бетулина.

Раскрытие изобретения

Поставленная задача решена путем создания способа получения новой композиции бетулина с биосовместимым носителем, характеризующегося тем, что смесь бетулина 10-25% и полимерного водорастворимого носителя 75-90% обрабатывают в мельнице-активаторе в течение 10-30 минут при удельной нагрузке на мелющие тела не более 20g и соотношении массы смеси к массе мелющих тел 1:30.

Водорастворимый полимерный носитель выбран, например, из поливинилпирролидонов или полиэтиленкликолей.

Добавление в исходную смесь этилового спирта до 10% приводит к увеличению концентрации бетулина в воде при растворении получаемых композиций.

Для предотвращения деструкции исходных компонентов, связанной с повышением температуры в процессе обработки, обработку производят в мельнице-активаторе с охлаждаемым реактором. Одним из таких аппаратов является мельница-активатор планетарного типа АГО-2.

Бетулин для получения композиции был получен в Институте химии и химической технологии СО РАН (г.Красноярск) по оригинальной технологии [RU 2264411].

Для проведения экспериментов он подвергался дополнительной очистке, после которой содержание примеси лупеола в препарате согласно данным, полученным с помощью метода ВЭЖХ, не превышало 1,5-2,5%.

Были проведены опыты по исследованию устойчивости бетулина к механическому воздействию, которые показали отсутствие химических изменений в субстанции при обработке ее в мельнице-активаторе с гидростатируемыми обоймами (АГО-2, стальные реакторы 40 мл, 620 об/мин, соотношение массы мелющих тел, стальных шаров диаметром 6 мм, к массе загрузки: 30:1) в течение, как минимум, 30 минут. При проведении обработки в условиях отсутствия охлаждения реакторов, а также при добавлении неорганических носителей, обладающих значительной микротвердостью, наблюдались химические превращения субстанции.

В качестве носителей использовали ПВП (М=12600 и 360000) и полиэтиленгликоль (ПЭГ) (М=4000).

Добавка полимерного органического носителя способствует лучшей механической активации, приводящей к большему разупорядочению кристаллической решетки бетулина, и блокирует обратный процесс кристаллизации бетулина. Также может происходить его частичное растворение в полимере, что приводит к формированию твердых растворов, из-за наличия при механохимической активации локальных разогревов в области контакта реакционной смеси с мелющими телами и фонового разогрева. При калориметрических исследованиях смесей бетулина с поливинилпирролидоном отсутствовали пики плавления бетулина, что свидетельствует о его растворении в полимерном носителе, имеющем более низкую температуру плавления.

Выбранный режим механической обработки является оптимальным для получения максимального разупорядочения кристаллической структуры бетулина и формирования композиций с органическими полимерными носителями. Увеличение количества и интенсивности подведенной механической энергии к смесям может приводить к повышению температуры в реакторах, что будет способствовать рекристаллизации бетулина и приводить к снижению эффективности механической активации.

Примеры получения композиций

Пример 1. Смесь, состоящую из 0,2 г бетулина и 1,8 г ПВП (М=360000), помещали в стальной реактор и проводили механическую обработку в течение 30 минут в планетарной мельнице активаторе дискретного типа с охлаждаемыми водой обоймами - АГО-2. Извлеченная из реактора композиция представляла собой порошок белого цвета.

Аналогично были получены смеси:

0,2 г бетулина и 1,8 г ПВП (М=12600)

0,2 г бетулина и 1,8 г ПЭГ (М=4000)

0,5 г бетулина и 1,5 г ПВП (М=360000)

0,5 г бетулина и 1,5 г ПВП (М=12600)

0,5 г бетулина и 1,5 г ПЭГ (М=4000)

Композиция представляет собой порошок, состоящий из агломератов частиц, получающихся при совместной механической обработке субстанции бетулина с полимерными носителями. Свойства данной композиции к высвобождению бетулина в водный раствор практически не изменяются при хранении. Кривая растворения образцов при большой массе навески имеет на начальном этапе максимум, соответствующий области так называемого «кинетического проскока», обусловленный наличием большого количества аморфной фазы. Затем происходит выход кривой в область стационарных концентраций, которые значительно превышают равновесные при данных условиях (под равновесной понимается концентрация, достигаемая при растворении физических смесей реагентов, не подвергавшихся механическому воздействию).

Эффективность использования механической активации для получения композиций проверяли исследованием растворения композиций, подвергавшихся механическому воздействию, и физических смесей компонентов.

Аналитическое определение концентрации бетулина при растворении композиции:

Растворение проводили в течение 24 часов при Т=37,5°С с использованием тестера растворимости 705 DS (Varian Inc, Netherlands). Образец массой 65-67 мг (для композиций, содержащих 25% бетулина и 75% полимера) и 200 мг (для композиций, содержащих 10% бетулина и 90% полимера) помещали в 250 мл воды. Пробы подвергались центрифугированию в течение 15-30 минут при 8000 об/мин и фильтрации d=0,2 мкм.

Количество перешедшего в раствор бетулина определяли следующим образом: фильтрат объемом 40-80 мл подвергали трехкратной экстракции равным объемом гексана. Полученные экстракты объединяли и проводили фильтрацию через слой осушителя - сульфата натрия безводного. Экстракт выпаривали и к полученному остатку прибавляли 1 мл 95%-ного этилового спирта.

Концентрацию бетулина в полученном спиртовом растворе определяли хроматографически с помощью прибора высокоэффективной жидкостной хроматографии Милихром (Эконова, Россия), колонка ПронтоСил С18, подвижная фаза А - 3% LiClO4×3Н2О+1 мг/мл NH 4Ac+HClO4 до рН=4, В - ацетонитрилл. Определение проводили в градиентном режиме 80-100-100% В. В качестве стандарта были использованы спиртовые растворы бетулина. Полученные значения пересчитывались на первоначальный объем фильтрата.

Концентрации бетулина (С, мг/мл (композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 =0,95, n=3)), полученные при растворении физических смесей компонентов и механически активированных (МА) композиций, представлены в таблице 1.

Таблица 1
композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 ПВП 360000 С, мг/млПВП 12600С, мг/млПЭГ 4000 С, мг/мл
Физическая смесь 25% бетулина + 75% полимера (1,9±0,2)·10-3 (2,3±0,5)·10-3 (2,1±0,5)·10-3
МА композиция 25% бетулина + 75% полимера (11,8±0,3)·10-3 (23,2±1,0)·10-3 (6,4±0,6)·10-3
Физическая смесь 10% бетулина + 90% полимера (2,8±0,4)·10-3 (2,3±0,5)·10-3 (2,1±0,4)·10-3
МА композиция 10% бетулина + 90% полимера (49,7±0,9)·10-3 (29,1±0,8)·10-3 (12,1±0,9)·10-3
Примечание:
Растворимость бетулина - (1,90±0,55)·103 мг/мл
Растворимость механоактивированного бетулина (2,80±0,32)·10 3 мг/мл

Сравнение физико-химических свойств бетулина и композиции, содержащей 75% ПВП 36000, представлены на фиг.1 и 2.

На фиг.1а представлены дифрактограммы бетулина. После механической активации на дифрактограмме наблюдается падение интенсивности и значительное уширение рефлексов (кривая 2), приводящее к их перекрыванию, которое является следствием уменьшения размеров кристаллитов и разупорядочения структуры. Однако данное состояние нестабильно, после нагревания наблюдается рост интенсивности и уменьшение ширины рефлексов (кривая 3), что свидетельствует о протекании процесса кристаллизации бетулина.

На фиг.1б представлены дифрактограммы смесей бетулина и ПВП 360000 до (кривая 1) и после механической активации (кривые 2, 3, 4). После механической обработки наблюдается уширение рефлексов на дифрактограммах, которое свидетельствует о значительном разупорядочении бетулина. Сравнение дифрактограмм физической смеси подвергавшихся механической активации по отдельности компонентов (кривая 2) и смеси, полученной при их совместной механической активации (кривая 3), показало, что большая степень разупорядочения бетулина достигается при его совместной активации с полимерным носителем. Нагревание смеси бетулина с ПВП 360000 после их совместной механической активации не приводит к появлению на дифрактограммах (кривая 4) интенсивных, имеющих малую ширину рефлексов, что свидетельствует о том, что наличие полимерного носителя в смеси препятствует протеканию процесса обратной кристаллизации.

На фиг.2а представлены результаты калориметрических исследований бетулина (кривая 1), ПВП 360000 (кривая 2) и их физической смеси (кривая 3) после 30 минут механической активации. У бетулина после механической активации наблюдается серия экзотермических тепловых эффектов в области 60-135°С, которая, вероятно, обусловлена рекристаллизацией образца (см. сравнение с фиг.1а, кривая 3). На ДСК кривой ПВП 360000 в области до 115°С наблюдается эндотермический тепловой эффект, обусловленный потерей адсорбированной влаги, далее наблюдаются тепловые эффекты, обусловленные кристаллизацией, вязкотекучим переходом и плавлением. В случае физической смеси механически активированных компонентов (кривая 3) наблюдается суперпозиция тепловых эффектов бетулина и ПВП 360000 (~ до 200-210°С), далее наблюдается выделение теплоты, эндотермической тепловой эффект плавления бетулина отсутствует. Последнее говорит об отсутствии индивидуальной фазы бетулина в смеси после нагревания свыше 200-210°С и может свидетельствовать о растворении бетулина в расплаве ПВП.

На фиг.2б представлены результаты калориметрических исследований смесей бетулина и ПВП 360000 до и после механической активации. На всех кривых отсутствуют пики плавления бетулина. После совместной механической обработки компонентов на кривых ДСК не проявляются тепловые эффекты рекристаллизации бетулина, и по мере совместной механической обработки смесей (кривые 2 и 3) наблюдается уменьшение тепловых эффектов вязкотекучего перехода и плавления ПВП, а также экзотермического эффекта при температурах выше 200-210°С, обусловленного, вероятно, растворением бетулина в расплаве ПВП. Таким образом, по мере увеличения продолжительности механической обработки смесей наблюдается, по-видимому, формирование комплекса с отличными от индивидуальных компонентов свойствами.

Пример 2. Смесь, состоящую из 0.2 г бетулина и 1.8 г полиэтиленгликоля (М=4000), помещали в стальной реактор и проводили механическую обработку в течение 5 минут, после чего к смеси прибавляли 100 мкл этилового спирта и продолжали механическую обработку в течение 10 минут. После 15 минут механической активации смесь представляла собой вязкую пластичную массу и была распределена преимущественно на мелющих телах. Далее проводилось добавление второй порции этилового спирта -100 мкл и механическая обработка в течение 15 минут. Таким образом, общее время механической активации составляло 30 минут, а количество добавленного этилового спирта 200 мкл. После кратковременного просушивания, гарантирующего удаление остатка этилового спирта, не успевшего испариться в процессе механической активации, смесь извлекалась из реактора и представляла собой прозрачные стекловидные частицы. Аналитические определения проводили по примеру 1.

Концентрация (С, мг/мл (композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 =0,95, n=3)) бетулина при растворении в воде композиции, полученной при механической активации с добавлением этилового спирта, составляла (14,8±0,9)·10-3.

Пример 3. Смесь, состоящую из 0.2 г бетулина и 1.8 г полиэтиленгликоля (М=4000), помещали в стальной реактор и проводили механическую обработку в течение 5 минут, после чего к смеси прибавляли 50 мкл этилового спирта и продолжали механическую обработку в течение 10 минут. После 15 минут механической активации смесь представляла собой порошок, свободно перемещающийся в реакторе. Далее проводилось добавление второй порции этилового спирта - 50 мкл и механическая обработка в течение 15 минут. Таким образом, общее время механической активации составляло 30 минут, а количество добавленного этилового спирта 100 мкл. Смесь извлекалась из реактора сразу, без предварительного просушивания, поскольку указанное количество этилового спирта полностью удалялось в процессе механической активации.

Концентрация (С, мг/мл (композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 =0,95, n=3)) бетулина при растворении в воде композиции, полученной при механической активации с добавлением этилового спирта, составляла (17,1±1,9)·10-3.

Аналогично была получена смесь 0.2 г. бетулина и 1.8 г. ПВП (М=12600) в присутствии этилового спирта по примеру 3.

Концентрация (С, мг/мл (композиция бетулина с биосовместимыми носителями и способ ее   получения, патент № 2401118 =0,95, n=3)) бетулина при растворении в воде композиции, полученной при механической активации с добавлением этилового спирта, составляла (17,1±1,9)·10-3.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Таким образом, новая композиция, полученная заявленным способом, позволяет достигать при растворении значительно больших концентраций бетулина в растворе по сравнению как с механически активированным чистым бетулином, так и с композициями, не подвергавшимися механическому воздействию. В зависимости от используемых носителей и их массовой доли, а также условий получения композиции концентрация бетулина в растворе увеличивается от 3 до 20 раз.

Использованные источники информации

1. Кислицын, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение // Химия древесины. - 1994 - № 3. - С.3-28.

2. Толстиков, Г.А., Флехтер, О.Б., Шульц, Э.Э., Балтина, Л.А., Толстиков, А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005 - № 13 - С.1-30.

3. RU 2291684.

4. RU 2252775.

5. RU 2244554.

6. RU 2319497.

7. RU 2322091.

8. RU 2251407.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения композиции бетулина с биосовместимым носителем, характеризующийся тем, что обрабатывают механически смесь бетулина 10-25% и полимерного водорастворимого носителя 75-90% в мельнице-активаторе в течение 10-30 мин при удельной нагрузке на мелющие тела не более 20g и соотношении массы смеси к массе мелющих тел 1:30.

2. Способ по п.1, где в качестве водорастворимого полимерного носителя используют поливинилпирролидон.

3. Способ по п.1, где в качестве водорастворимого полимерного носителя используют полиэтиленгликоль.

4. Способ по п.1, где обработку смеси производят в присутствии этилового спирта.

5. Способ по п.1, где обработку производят в мельнице-активаторе с охлаждаемым реактором.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2401118

patent-2401118.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K36/185 Magnoliopsida (двудольные)

Патенты РФ в классе A61K36/185:
способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)
способ получения водомасляного продукта из древесной зелени лиственных растений -  патент 2518281 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
ранозаживляющий препарат -  патент 2517065 (27.05.2014)
биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами -  патент 2516932 (20.05.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)

Класс A61K31/015  карбоциклические

Патенты РФ в классе A61K31/015:
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
композиция на основе диацетата бетулина -  патент 2517157 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2516952 (20.05.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
противоишемическое средство -  патент 2499593 (27.11.2013)
средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью -  патент 2498810 (20.11.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
фармакологическая антимикробная композиция пролонгированного действия -  патент 2463066 (10.10.2012)
способ получения бетулиновой кислоты -  патент 2463041 (10.10.2012)

Класс A61K31/79 полимеры винилпирролидона

Патенты РФ в классе A61K31/79:
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
водорастворимая бактерицидная репаративная композиция -  патент 2521209 (27.06.2014)
водорастворимая бактерицидная композиция -  патент 2517063 (27.05.2014)
композиция для лечения инфекций бактериальной этиологии у животных -  патент 2514647 (27.04.2014)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона -  патент 2509562 (20.03.2014)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
биоцидные капсулы, содержащий их препарат и тампон, содержащий препарат -  патент 2474417 (10.02.2013)
состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней -  патент 2473352 (27.01.2013)
способы получения антибактериальных контактных линз -  патент 2471505 (10.01.2013)


Наверх