аминоспиртовые производные

Классы МПК:C07C317/46 замещенным атомами кислорода с простыми связями
C07C317/48 замещенным атомами азота с простыми связями, не входящими в нитро- или нитрозогруппы
C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота
A61K31/18  сульфонамиды
A61P13/10 мочевого пузыря
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-09-20
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы [I] или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора повышения внутрипузырного давления. В формуле [I]

аминоспиртовые производные, патент № 2399614 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 представляет собой аминоспиртовые производные, патент № 2399614 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 , аминоспиртовые производные, патент № 2399614 является аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,

R1 означает водород, галоген, нитро или амино, R2 означает водород или низший алкил, R 3 означает водород, -Х- является аминоспиртовые производные, патент № 2399614

где -Y- является связью, -O-, -NH- или -CH2-, и R4, R5 и R6 каждый означают водород, R7 означает (С18)-алкил, (С38)-циклоалкил, -Z-R9 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 , где -Z- является -О- или -S-, и каждый R9 независимо означает (C1-C8)-алкил, (С 38)-циклоалкил, и R8 означает -D-E-R 10, в которой -D- является -CONHSO2-, E является (С16)-алкиленом, и R10 означает -O-R11, в которой R11 означает водород. Изобретение относится также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства, фармацевтической композиции и способу профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря и/или нарушений мочеиспускания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение формулы [I]:

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

где

аминоспиртовые производные, патент № 2399614 является аминоспиртовые производные, патент № 2399614 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,

аминоспиртовые производные, патент № 2399614 является аминоспиртовые производные, патент № 2399614

R1 означает водород, галоген, нитро или амино,

R2 означает водород или низший алкил,

R3 означает водород,

-Х- является

аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,

в которой -Y- является связью, -O-, -NH- или -СН2-, и

R4, R5 и R 6, каждый, означает водород,

R7 означает (С18)-алкил, (С38 )-циклоалкил, -Z-R9 или

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

в которой -Z- является -О- или -S-, и

каждый R9 независимо означает (C1-C 8)-алкил, (С38)-циклоалкил, и

R8 означает -D-E-R10, в которой -D- является -CONHSO2-,

Е является (С16)-алкиленом, и

R10 означает -O-R11,

в которой R11 означает водород, или

его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы соединений

(1) 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамид,

(2) 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамид,

(3) 3-(циклогексилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамид,

(4) 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(5) 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(6) N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамид,

(7) 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(8) N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-пропокси-4-бифенилкарбоксамид,

(9) 3-циклопентил-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидрокси-пропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамид,

(10) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)-сульфонил]-3-изобутил-4-бифенилкарбоксамид,

(11) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-(пиклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамид,

(12) 3-(циклогептилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(13) 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4'-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(15) 3-(циклогексиламино)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамид,

(16) 3-(циклогексилокси)-R-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-4-бифенилкарбоксамид,

(17) N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4'-[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]-амино]пропил]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоксамид,

(20) 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидрокси-3-метилбутил)сульфонил]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамид,

(22) 3-(циклогексилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамид,

(25) 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-N-[(3-гидрокси-пропил)сульфонил]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоксамид,

или из их фармацевтически приемлемой соли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора повышения внутрипузырного давления, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающего свойствами ингибитора повышения внутрипузырного давления, для получения лекарственного средства.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее свойствами ингибитора повышения внутрипузырного давления, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства, пригодного для профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря и/или нарушений мочеиспускания.

7. Способ профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря и/или нарушений мочеиспускания, включающий введение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли животному.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым аминоспиртовым производным и их солям, которые являются агонистами бета-3 (аминоспиртовые производные, патент № 2399614 3) адренергических рецепторов и пригодными в качестве лекарственного средства.

Предыдущий уровень техники в данной области

Международная публикация No. WO 90/06299, опубликованная 14 июня 1990, описывает производные фенилэтаноламинов, которые оказывают влияние на метаболизм, предпочтительно на снижение уровня сахара в крови и степени ожирения, Международная публикация No. WO 02/32897, опубликованная 25 апреля 2002, описывает производные альфа-арилэтаноламинов, применяемых в качестве агонистов аминоспиртовые производные, патент № 2399614 3-адренергических рецепторов, и Международная публикация No. WO 2004/002939, опубликованная 8 января 2004, и Международная публикация No. WO 2005/061433, опубликованная 7 июля 2005, описывают аминоспиртовые производные, которые являются пригодными в качестве агониста аминоспиртовые производные, патент № 2399614 3-адренергических рецепторов.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым аминоспиртовым производным, которые являются агонистами аминоспиртовые производные, патент № 2399614 3-адренергических рецепторов, и к их солям.

Конкретнее, изобретение относится к новым аминоспиртовым производным и к их солям, которые являются пригодными для лечения и/или профилактики болезней желудочно-кишечного тракта, язвы, гиперактивного мочевого пузыря, расстройств мочеиспускания, панкреатита, ожирения, диабета и т.д., к способам получения указанных соединений, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, и к способу лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний у человека или животного посредством терапии данными соединениями.

Одной целью данного изобретения является предоставление новых и пригодных к употреблению аминоспиртовых производных и их солей, которые можно использовать для лечения и/или профилактики указанных выше расстройств.

Другой целью данного изобретения является разработка способов получения указанных аминоспиртовых производных и их солей.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента указанные выше аминоспиртовые производные и их соли.

Еще другой целью настоящего изобретения является разработка терапевтического способа лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний у человека или животного с использованием указанных аминоспиртовых производных и их солей.

Целевыми аминоспиртовыми производными являются новые производные, которые могут быть представлены соединением следующей формулы [I]:

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

где

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

в которой -Y- является связью, -О-, -NH- или -СН2-, и

R4, R 5 и R6 каждый независимо, означает водород, низший алкил или гидрокси(низший)алкил, или

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

в которой n равно 0, 1 или 2,

R1 означает водород, галоген, низший алкил, гидрокси, низший алкокси, арилокси, нитро, амино, (моно или ди)(низший)алкиламино или ариламино,

R2 означает водород, низший алкил или гидрокси(низший)алкил,

R 3 означает водород или аминозащитную группу,

R7 означает водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, низший алкенил, -Z-R9, или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 в которой -Z- является -O-, -S-, -SO- или -SO2 -, и

каждый R9 независимо означает водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, низший алкенил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, низший алкилсульфонил, арил или гетероциклическую группу, и

R8 означает -D-E-R10 , в которой -D- является -CONHSO2- или -SO2 NHCO-,

E является связью или низшим алкиленом, и

R10 означает галоген, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гетероциклическую группу, -O-R11, -S-R11 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 в которой каждый R11 независимо означает водород, низший алкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил или арил(низший)алкил,

или его пролекарством или его солью.

Согласно данному изобретению, целевые соединения могут быть получены способами, которые представлены на следующих схемах.

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

каждая группа является такой, как определено выше,

R3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 a означает аминозащитную группу,

R12 означает низший алкил, и

Y 1 является уходящей группой.

Что касается исходных соединений [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI], [Id], [VIII] и [IX], некоторые из них являются новыми соединениями и могут быть получены посредством процедур, описанных в разделе «Получение и примеры», приведенном ниже, или традиционным способом.

В приведенном выше и последующем описании настоящего изобретения подходящие примеры различного определения, которые предназначены быть включенными в объем изобретения, раскрыты подробно следующим образом.

Термин аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшийаминоспиртовые производные, патент № 2399614 означает группу, содержащую от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 7, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно от 1 до 4 атома(ов) углерода, если не указано особо.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 и фрагмент аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшего алкилааминоспиртовые производные, патент № 2399614 в терминах аминоспиртовые производные, патент № 2399614 гидрокси(низший)алкил, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 (моно или ди)(низший)алкиламиноаминоспиртовые производные, патент № 2399614 , аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкилкарбамоиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 , аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкилсульфониламиноспиртовые производные, патент № 2399614 и аминоспиртовые производные, патент № 2399614 арил(низший)алкиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 и фрагмент аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшего алкилааминоспиртовые производные, патент № 2399614 с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 7, более предпочтительно от 1 до 6 атома(ов) углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 1-метилпентил, трет-пентил, неопентил, гексил, изогексил и тому подобный, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшим алкиломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 или фрагментом аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшего алкилааминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть метил, этил, пропил, изопропил или изобутил.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкоксиаминоспиртовые производные, патент № 2399614 и фрагмент аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшего алкоксиаминоспиртовые производные, патент № 2399614 в термине аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкоксикарбониламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобное, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшим алкоксиаминоспиртовые производные, патент № 2399614 и фрагментом аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшего алкоксиаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть метокси или трет-бутокси.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алканоиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и тому подобное, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшим алканоиломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть ацетил.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 цикло(низший)алкиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 цикло(низшим)алкиломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть цикло(С37)алкил и более предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 цикло(низшим)алкиломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкениламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)бутенил, 1-(или 2- или 3- или 4-)пентенил, 1-(или 2- или 3- или 4- или 5-)гексенил, 1-(или 2-)метилвинил, этилвинил, 1-(или 2- или 3-)метил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3- или 4-)метил-1-(или 2- или 3-)бутенил и тому подобное, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшим алкениломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть С24 алкенил.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низший алкиленаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и пропилен, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 низшим алкиленомаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть алкилен с прямой цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.

Подходящим аминоспиртовые производные, патент № 2399614 галогеномаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть фтор, хлор, бром и йод, где предпочтительным галогеном может быть фтор или хлор.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ариламиноспиртовые производные, патент № 2399614 и аминоспиртовые производные, патент № 2399614 арильныйаминоспиртовые производные, патент № 2399614 фрагмент в терминах аминоспиртовые производные, патент № 2399614 арилоксиаминоспиртовые производные, патент № 2399614 , аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ариламиноаминоспиртовые производные, патент № 2399614 и аминоспиртовые производные, патент № 2399614 арил(низший)алкиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя фенил, нафтил, инденил, антрил и тому подобное, где предпочтительным аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ариломаминоспиртовые производные, патент № 2399614 и аминоспиртовые производные, патент № 2399614 арильнымаминоспиртовые производные, патент № 2399614 фрагментом может быть фенил.

Подходящей аминоспиртовые производные, патент № 2399614 гетероциклической группойаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть группа, содержащая, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, серы и кислорода, и может включать в себя насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, и предпочтительной гетероциклической группой может быть N-содержащая гетероциклическая группа, такая как ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.], тетразолил [например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.] и т.д.;

насыщенная 3-7-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил и т.д.];

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.], хиноксалинил и т.д.;

ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.;

насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например 1Н-тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.д.;

ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например тиенил и т.д.;

ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.], оксазолинил [например, 2-оксазолинил и т.д.] и т.д.;

насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например морфолинил и т.д.];

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, бензофуразанил, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.];

ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.] и т.д.;

насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, тиазолидинил и т.д.];

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.];

ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода [например, бензофуранил, бензодиоксолил, хроманил и т.д.] и тому подобное.

Подходящая аминоспиртовые производные, патент № 2399614 уходящая группааминоспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя гидрокси, химически активную группу, производную от гидрокси, и тому подобное.

Подходящая аминоспиртовые производные, патент № 2399614 реакционноспособная группа, производная от гидроксигруппыаминоспиртовые производные, патент № 2399614 , может включать в себя кислотный остаток и тому подобное.

Подходящий аминоспиртовые производные, патент № 2399614 кислотный остатокаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может включать в себя галоген [например, фтор, хлор, бром, йод], ацилокси [например, ацетокси, тозилокси, мезилокси, трифторметансульфонилокси и т.д.] и тому подобное.

Подходящим примером аминоспиртовые производные, патент № 2399614 аминозащитной группыаминоспиртовые производные, патент № 2399614 может быть общая аминозащитная группа, такая как замещенный или незамещенный низший алканоил [например, формил, ацетил, пропионил, трифторацетил и т.д.], фталоил, низший алкоксикарбонил [например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный аралкилоксикарбонил [например, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный аренсульфонил [например, бензолсульфонил, тозил и т.д.], нитрофенилсульфенил, арил(низший)алкил [например, тритил, бензил и т.д.] и тому подобное, где предпочтительной аминозащитной группой является трет-бутоксикарбонил.

Подходящими солями целевого аминоспиртового производного [I] являются фармацевтически приемлемые соли, и они включают в себя обычные нетоксичные соли, такие как аддитивная соль неорганической кислоты [например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.], аддитивная соль органической кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.], соль щелочного металла [например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.] и тому подобное, где предпочтительной солью является гидрохлорид.

Способы от 1 до 6 получения целевых соединений согласно настоящему изобретению описаны подробно в следующем разделе.

Способ 1

Целевое соединение [I] или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения [II] с соединением [III] или с его солью.

Подходящей солью соединения [III] может быть такая же соль, как приведена для соединения [I].

Реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла [например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.], карбонат щелочноземельного металла [например, карбонат магния, карбонат кальция и т.д.], бикарбонат щелочного металла [например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.], три(низший)алкиламин [например, триметиламин, триэтиламин и т.д.], пиколин и тому подобное.

Обычно реакцию осуществляют в стандартном растворителе, таком как спирт [например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.д.], диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критической, и реакцию можно проводить в условиях, колеблющихся от охлаждения до нагревания.

Способ 2

Целевое соединение [Ib] или его соль может быть получено путем реакции удаления аминозащитной группы в соединении [Ia].

Подходящими солями соединений [Ia] и [Ib] могут быть такие же соли, которые приведены для соединения [I].

Указанную реакцию можно проводить подобно реакции примера 3, описанного ниже.

Способ 3

Целевое соединение [Ic] или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения [IV] или его соли с соединением [V] или с его солью.

Подходящими солями соединений [Iс], [IV] и [V] могут быть такие же соли, которые приведены для соединения [I].

Указанную реакцию можно проводить подобно реакции примера 2, описанного ниже 2.

Способ 4

Целевое соединение [Ic] или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения [IV] или его соли с соединением [VI] или с его солью.

Подходящими солями соединений [Iс], [IV] и [VI] могут быть такие же соли, которые приведены для соединения [I].

Указанную реакцию можно проводить подобно реакции получения 43, описанного ниже.

Способ 5

Целевое соединение [If] или его соль могут быть получены путем реакции деэтерификации, которой подвергают соединение [Id] или его соль, с последующим взаимодействием полученного в результате реакции соединения [Ie] или его соли с соединением [VII] или с его солью.

Подходящими солями соединений [If], [Id], [Ie] и [VII] могут быть такие же соли, которые приведены для соединения [I].

Указанные реакции можно проводить подобно реакциям получения 3 и примера 11, описанным ниже.

Способ 6

Целевое соединение [Ig] или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения [VIII] или его соли с соединением [IX] или с его солью.

Подходящими солями соединений [Ig], [VIII] и [IX] могут быть такие же соли, которые приведены для соединения [I].

Указанную реакцию можно проводить подобно реакции примера 18, описанного ниже.

Соединения, полученные вышеуказанными способами, могут быть выделены и очищены обычным методом, таким как порошкование, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение и тому подобное, и превращены в желаемую соль обычными способами, по необходимости.

Следует отметить, что соединение [I] и другие соединения могут включать в себя один или более стереоизомеров вследствие асимметрических атомов углерода, и все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Кроме того, следует отметить, что изомеризация или перегруппировка целевого соединения [I] может происходить в результате действия света, кислоты, основания или тому подобного, и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или перегруппировки, также является включенным в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что сольватированная форма соединения [I] [например, гидрат и т.д.] и любая форма кристалла соединения [I] включены в объем настоящего изобретения.

Целевое соединение [I] и его соль являются пригодными для лечения и/или профилактики болезней желудочно-кишечного тракта у человека или животных и, точнее, для лечения и/или профилактики спазма или гиперкинезии в случае синдрома раздраженной толстой кишки, гастрита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, энтерита, холецистопатии, воспаления желчных путей, мочевого конкремента и тому подобного; для лечения и/или профилактики язвы, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, пептическая язва и тому подобное; для лечения и/или профилактики гиперактивного мочевого пузыря, такого как нервная поллакиурия, нейрогенное нарушение мочеиспускания, никтурия, нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм, хронический цистит, хронический простатит, гипертрофия предстательной железы и тому подобное; для лечения и/или профилактики расстройств мочеиспускания, таких как стрессовое недержание мочи, императивное недержание мочи, смешанное недержание мочи, функциональное недержание мочи, непроизвольное мочеиспускание при перерастяжении мочевого пузыря и тому подобное; для лечения и/или профилактики панкреатита, ожирения, диабета, глюкозурии, гиперлипидемии, гипертензии, атеросклероза, глаукомы, меланхолии, депрессии и тому подобного; для лечения и/или профилактики заболеваний, возникающих в результате инсулинорезистентности [например, гипертензия, гиперинсулинемия и т.д.]; для лечения и/или профилактики нейрогенного воспаления; и для ослабления болезни, вызывающей истощение, и тому подобное.

Кроме того, известно, что агонисты аминоспиртовые производные, патент № 2399614 3-адренергических рецепторов понижают уровни триглицеридов и холестерина и повышают уровни липопротеинов высокой плотности у млекопитающих (патент США No. 5451677). Таким образом, целевое соединение [I] является пригодным в лечении и/или профилактике состояний, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, и состояний, связанных со снижением уровней липопротеинов высокой плотности, а также в лечении атеросклеротических и сердечно-сосудистых заболеваний и родственных состояний.

Кроме того, целевое соединение [I] является пригодным для подавления маточных сокращений, предотвращения преждевременных родов и лечения и профилактики дисменорреи.

Кроме того, можно ожидать, что целевое соединение [I] при его использовании вместе с антихолинергическим средством в случае гиперактивного мочевого пузыря, таким как хлоргидрат пропиверина, хлоргидрат оксибутинина, хлоргидрат флавоксата, тартрат толтеродина и тому подобное, будет усиливать эффект, направленный против учащенного мочеиспускания.

Для терапевтических целей соединение [I] и его фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению могут быть использованы в виде фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных выше соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, подходящий для перорального введения, парентерального введения, наружного введения, включая местное, внутреннего введения, внутривенного введения, внутримышечного введения, для ингаляции, назального введения, внутрисуставного введения, интраспинального введения, через трахею или через глаз. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, полутвердом виде или в виде растворов, таком как капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, формы для ингаляции, инъекции, припарки, гели, пластыри, капли для глаз, раствор, сиропы, аэрозоли, суспензия, эмульсия и тому подобное. По желанию, в указанные препараты могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирующие реагенты, увлажняющие или эмульгирующие средства, буферы и другие обычно применяемые добавки.

Хотя дозировка соединения (I) будет изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, средняя разовая доза, составляющая приблизительно 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг соединения (I), может быть эффективной для лечения заболеваний, таких как язва, гиперактивный мочевой пузырь, нарушения мочеиспускания и тому подобное. Вообще, количества между 0,1 мг/вес тела и 1000 мг/вес тела могут быть введены в день.

Для того чтобы продемонстрировать пригодность соединения [I] для профилактического и терапевтического лечения вышеуказанных заболеваний у человека или животных, характерный пример соединения [I] исследовали с помощью следующего фармацевтического теста.

Тест

Влияние на повышение внутрипузырного давления, вызванного карбохолином, у собаки, подвергаемой анестезии.

Тестируемое соединение

(1) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида (целевое соединение примера 1-(8), описанного ниже)

Метод тестирования

Самок гончих собак, имеющих вес 8,0-15,0 кг, держали в состоянии голода в течение 24 часов и поддерживали в условиях анестезии галотаном. Катетер Фолея 12F смазывали водорастворимым желе, вводили в отверстие мочеиспускательного канала и продвигали вперед приблизительно на 10 см до тех пор, пока наконечник баллона хорошо не разместился внутри пузыря. Затем баллон наполняли 5 мл воздуха, и катетер медленно выводили до той части, когда первое сопротивление стало ощущаться у шейки мочевого пузыря. Мочу полностью выпускали через катетер, и вливали 30 мл физиологического раствора. Катетер соединяли с датчиком давления, и внутрипузырное давление (IVP) постоянно записывали. Тестируемое соединение вводили подкожно за 30 минут до введения карбохолина (1,8 мкг/кг). Процент ингибирования повышения IVP, достигаемого тестируемым соединением, рассчитывали путем деления значения IVPa (повышение IVP, вызываемое карбохолином после введения тестируемого соединения) на значение IVPb (повышение IVP, вызываемое карбохолином непосредственно до введения тестируемого соединения).

Результат тестирования

Обработка Процент ингибирования повышения IVP
Тестируемое соединение (1)

(0,32 мг/кг)
78

Предпочтительными вариантами целевого соединения [I] являются следующие:

-Х- является

аминоспиртовые производные, патент № 2399614

в которой -Y- означает связь, -О-, -NH- или -СН2, и

R4, R 5 и R6, каждый, независимо, означает водород, низший алкил (более предпочтительно С14 алкил) или гидрокси(низший)алкил (более предпочтительно гидрокси(С 14)алкил).

Более предпочтительными вариантами целевого соединения [I] являются следующие:

R1 означает водород, галоген (более предпочтительно фтор или хлор), нитро или амино,

R2 означает водород или низший алкил (более предпочтительно С 14 алкил, наиболее предпочтительно метил),

R3 означает водород,

R7 означает водород, низший алкил (более предпочтительно С14 алкил, наиболее предпочтительно изопропил или изобутил), цикло(низший)алкил (более предпочтительно цикло(С 36)алкил, наиболее предпочтительно циклопентил), -Z-R9 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,

в которой -Z- является -O-, -S-, -SO- или -SO2-, и

каждый R9 независимо означает водород, низший алкил (более предпочтительно С14 алкил, наиболее предпочтительно пропил, изопропил или изобутил) или цикло(низший)алкил (более предпочтительно цикло(С36)алкил, наиболее предпочтительно циклопентил, циклогексил или циклогептил), и

R8 является -D-E-R10, где -D- является -CONHSO2- или -SO2NHCO-,

E означает связь или низший алкилен (более предпочтительно С 14 алкилен, наиболее предпочтительно метилен, этилен, триметилен, 3,3-диметилтриметилен или тетраметилен), и

R10 означает галоген, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил (более предпочтительно С1 4 алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно метоксикарбонил), карбамоил, пиридил, -O-R11 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 , в которой каждый R11 независимо означает водород, низший алкил (более предпочтительно С14 алкил, наиболее предпочтительно метил или этил), низший алканоил (более предпочтительно С14 алканоил, наиболее предпочтительно ацетил) или низший алкоксикарбонил (более предпочтительно С14 алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил).

Кроме того, предпочтительными вариантами соединения [I] являются следующие:

-Х- является аминоспиртовые производные, патент № 2399614

в которой -Y- является связью, -O-, -NH- или -CH2-, и

R4, R 5 и R6, каждый, означает водород,

R7 означает низший алкил (более предпочтительно С 14 алкил, наиболее предпочтительно изопропил или изобутил), цикло(низший)алкил (более предпочтительно цикло(С 36) алкил, наиболее предпочтительно циклопентил), -Z-R9 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,

в которой -Z- является -O- или -S-, и

каждый R9 независимо означает низший алкил или цикло(низший)алкил (более предпочтительно С14 алкил, наиболее предпочтительно пропил, изопропил или изобутил) или цикло(низший)алкил (более предпочтительно цикло(С 36) алкил, наиболее предпочтительно циклопентил, циклогексил или циклогептил), и

R8 является -D-E-R10, где -D- является -CONHSO2 - или -SO2NHCO-,

Е означает связь или низший алкилен (более предпочтительно С1 4 алкилен, наиболее предпочтительно метилен, этилен, триметилен, 3,3-диметилтриметилен или тетраметилен), и

R 10 означает циано, карбокси, карбамоил, пиридил, -O-R 11 или аминоспиртовые производные, патент № 2399614 , в которой каждый R11 независимо означает водород, низший алкил (более предпочтительно С14 алкил, наиболее предпочтительно метил или этил).

Следующий раздел, в котором описывают получение и примеры, приведен с целью иллюстрации данного изобретения. В тексте вышеупомянутую группу аминоспиртовые производные, патент № 2399614 карбамоиламиноспиртовые производные, патент № 2399614 соотносят с группой аминоспиртовые производные, патент № 2399614 аминокарбониламиноспиртовые производные, патент № 2399614 .

Использованы следующие сокращения в данных ЯМР:

s - с, m - м, t - т, d - д, br - ушир., Hz - Гц

Получение 1

К раствору трет-бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[(метилсульфонил)амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (65 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4N, 4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2,5 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изопропокси-N-(метилсульфонил)-4-бифенилкарбоксамида (38 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=5,7 Hz), 3,06-3,25 (6H, m), 3,38 (3H, s) 4,97-5,00 (2H, m), 6,23 (1H, br s), 7,28-7,48 (9H, m), 7,72-7,79 (3H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 497 (M+H)+

Пример 1

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 1.

(1) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,36 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,81-1,95 (2H, m), 2,99-2,73 (6H, m), 3,47-3,58 (4H, m), 4,75 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,91-5,05 (2H m), 6,24 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,31-7,43 (9H, m), 7,68-7,76 (3H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 541 (M+H)+

(2) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,25 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H, m), 3,02-3,27 (6H, m), 3,49-3,58 (4H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,76 (1H, br s), 4,95-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=4 Hz), 7,31-7,42 (7H, m), 7,55-7,64 (2H, m), 7,70-7,74 (3H, m), 8,92 (1H, br s), 9,26 (1H, br s), 12,14 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 555 (M-H) -

(3) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,34-2,01 (12H, m), 2,99-3,27 (6H, m), 3,46-3,59 (4H, m), 4,71-4,84 (2H, m), 4,94-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32-7,43 (9H, m), 7,71-7,75 (3H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 579 (M-H)-

(4) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,35-2,02 (12H, m), 3,05-3,39 (6H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 5,27-5,35 (1H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 7,71-7,75 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J=5,5, 8,5 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,83-8,91 (2H, m), 9,30 (1H, br s), 9,41 (1H, br s), 11,18 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 580 (M-H) -

(5) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-N-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-2,04 (10H, m), 3,04-3,50 (6H, m), 3,23 (3H, s), 3,72-3,84 (4H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,27-5,37 (1H, m), 7,34-7,45 (4H, m), 7,68-7,79 (3H, m), 8,00 (1H, dd, J=5,5, 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,83-8,92 (2H, m), 9,33 (1H, br s), 9,45 (1H, br s), 11,19 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 580 (M-H) -

(6) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-2,01 (10H, m), 3,02-3,49 (6H, m), 3,67 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,84 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,75-4,89 (1H, m), 5,26-5,37 (1H, m), 7,32-7,45 (4H, m), 7,69-7,82 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,5 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,82-8,93 (2H, m), 9,31 (1H, br s), 9,43 (1H, br s), 11,1 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 566 (M-H)-

(7) Дигидрохлорид N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=6 Hz), 1,81-1,96 (2H, m), 3,03-3,6 (8H, m), 4,91-5,03 (1H, m), 5,25-5,34 (1H, m), 7,32-7,44 (4H, m), 7,68-7,77 (3H, m), 7,96 (1H, dd, J=5,6, 8 Hz), 8,46 (1H, d, J=8 Hz), 8,8-8,89 (2H, m), 9,26 (1H, br s), 9,37 (1H, br s), 11,22 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 540 (M-H)-

(8) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-2,03 (10H, m), 3,00-3,29 (6H, m), 3,66 (2H, t, J=6 Hz), 3,79-3,87 (2H, m), 4,76-4,87 (1H, m), 4,95-5,11 (2H, m), 6,23 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,31-7,44 (9H, m), 7,69-7,81 (3H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 565 (M-H)-

Получение 2

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 2.

(1) Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогептилокси)-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 589 (M+H)+

(2) Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 549 (M+H)+, 571 (M+Na) +

Получение 3

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогептилокси)-4-бифенилкарбоксилата (813 мг) в метаноле (8,1 мл) и тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли 1N раствор гидроксида натрия (4,14 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили путем добавления 1N раствора хлористоводородной кислоты (4,14 мл), и растворитель удаляли путем упаривания. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогептилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоты (575 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 573 (M-H)-

Получение 4

К раствору 4-бром-2-циклопентилбензойной кислоты (4,05 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли N,N аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (2,68 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов. К смеси добавляли 3-(аминосульфонил)пропилацетат (3,0 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен-7-ен (2,7 мл), и смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 1N раствора хлористоводородной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл, 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к твердому веществу желтого цвета (6,77 г), которое подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением 3-[[(4-бром-2-циклопентилбензоил)амино]сульфонил]пропилацетата (5,20 г) в виде твердого вещества белого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 430, 432 (M-H)-

Получение 5

Смесь 3-[[(4-бром-2-циклопентилбензоил)амино]сульфонил]пропилацетата (5,17 г), бис(пинаколато)диборона (3,34 г), [1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), комплекса с дихлорметаном (1:1, 977 мг), 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцена (331 мг), ацетата калия (4,70 г) и 1,4-диоксана (52 мл) перемешивали при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 0,5N раствора хлористоводородной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (100 мл) и 10% раствором хлорида натрия (100 мл). К органическому слою добавляли воду (100 мл), ацетат аммония (4,15 г) и периодат натрия (8,95 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые твердые частицы отфильтровывали и промывали этилацетатом, и органический слой отделяли. Органический слой промывали 0,5N раствором хлористоводородной кислоты (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к твердому веществу коричневого цвета (6,62 г), которое подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/метанол) с получением [4-[[[[3-(ацетилокси)пропил]сульфонил]амино]карбонил]-3-циклопентилфенил]бороновой кислоты (3,34 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 396 (M-H)-

Получение 6

[4-[[[[3-(Ацетилокси)пропил]сульфонил]амино]карбонил]-3-циклопентилфенил]бороновую кислоту (3,28 г) растворяли в 2,5N хлористом водороде в метаноле (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли упариванием с получением [3-циклопентил-4-[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]фенил]бороновой кислоты (3,16 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 354 (M-H)-

Получение 7

Смесь 2-бромэтанола (7,0 г) и тиоцианата калия (5,4 г) в метаноле (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. После удаления осадка фильтрованием фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси хлороформ/метанол (5/1). Осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением тиоцианата (4,4 г). К смеси тиоцианата в смеси пиридин (4,8 мл)/дихлорметан (20 мл) добавляли уксусный ангидрид (5,3 мл) в дихлорметане (5 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 2-тиоцианатоэтилацетата (5,6 г).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 2,06 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,32 (2H, t, J=5,8 Hz)

Получение 8

Раствор 2-тиоцианатоэтилацетата (5,6 г) в воде (20 мл) барботировали газообразным хлором в течение 20 минут при охлаждении льдом с перемешиванием с последующим экстрагированием дихлорметаном. После того как экстракт был высушен над сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сульфонилхлорида (6,0 г, бесцветное масло). Сульфонилхлорид растворяли в дихлорметане (60 мл), и раствор барботировали газообразным аммиаком в течение 1 часа при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывали, и фильтрат промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 92/8 до 90/10) с получением 2-(аминосульфонил)этилацетата (385 мг).

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 2,11 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,54 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,10 (2H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 166 (M-H) -

Получение 9

Смесь [(2-бромэтокси)метил]бензола (6,0 г) и сульфата натрия (3,9 г) в воде (12 мл) и этаноле (36 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь подкисляли с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (4/1) и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат упаривали с получением 2-(бензилокси)этансульфокислоты (4,5 г).

(-)ESI-МС (m/z): 215 (M-H)-

Получение 10

К 2-(бензилокси)этансульфокислоте (4,0 г) добавляли тионилхлорид (13,5 мл) по каплям при температуре окружающей среды в течение 15 минут, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К смеси по каплям добавляли N,N-диметилформамид (0,072 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали при пониженном давлении с получением 2-(бенилокси)этансульфонилхлорида (4,1 г).

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 3,92-4,08 (4H, m), 4,60 (2H, s), 7,32-7,39 (5H, m)

Получение 11

К 28% гидроксиду аммония (10 мл) по каплям добавляли 2-(бензилокси)этансульфонилхлорид (4,1 г) в дихлорметане (10 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (5/1). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 50/50) с получением 2-(бензилокси)этансульфонамида (1,6 г).

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 3,39 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,96 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,57 (2H, s), 4,84 (2H, br s), 7,30-7,42 (5H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 238 (M+Na)+

Получение 12

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 4.

(1) 3-[[[4-Бром-2-(циклогексилокси)бензоил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 460 (M-H)-

(2) N-[[2-(Бензилокси)этил]сульфонил]-4-бром-2-(циклогексилокси)бензамид

(-)ESI-МС (m/z): 494 (M-H)-

(3) 3-[[(4-Бром-2-изопропоксибензоил)амино]сульфонил]пропилацетат

(+)ESI-МС (m/z): 444 (M+Na)+

Получение 13

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 5.

(1) [4-[[[[3-(Ацетилокси)пропил]сульфонил]амино]карбонил]-3-(циклогексилокси)фенил]бороновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 450 (M+Na)+

(2) [4-[[[[2-(Бензилокси)этил]сульфонил]амино]карбонил]-3-(циклогексилокси)фенил]бороновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 484 (M+Na)+

(3) [4-[[[[3-(Ацетилокси)пропил]сульфонил]амино]карбонил]-3-изопропоксифенил]бороновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 410 (M+Na)+

(4) [4-[[[[3-(Ацетилокси)пропил]сульфонил]амино]карбонил]-3-изобутилфенил]бороновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 384 (M-Н)-

Получение 14

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 6.

(1) [3-(Циклогексилокси)-4-[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]фенил]бороновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 450 (M+Na)+

(2) [4-[[[(3-Гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3-изопропоксифенил]бороновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 368 (M+Na)+

(3) [4-[[[(3-Гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3-изобутилфенил]бороновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 342 (M-Н)-

Получение 15

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 15.

(1) Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 610 (M+Na)+

(2) Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-циклопентил-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 650 (M+Na)+

(3) трет-Бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(аминосульфонил)-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 701 (M+Na)+

Получение 16

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 3.

(1) 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновая кислота

(+)ESI-МС (m/z): 610 (M+Na)+

(2) 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-циклопентил-4-бифенилкарбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 612 (M-Н)-

(3) 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 568, 570 (M-Н)-

(4) 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 533 (M-Н)-

Получение 17

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 26.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутилоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 606 (M+Na)+

Получение 18

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 11.

3-[[(4-Бром-2-изобутилбензоил)амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 418, 420 (M-Н)-

Получение 19

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 7.

(1) Метил 3-тиоцианатопропаноат

(+)ESI-МС (m/z): 168 (M+Na)+

(2) 4-гидроксибутилтиоцианат

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,69-1,79 (2H, m), 1,9-2,03 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 3,68-3,74 (2H, m), 4,00 (1H, s)

(3) 4-Тиоцианатобутилацетат

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,77-2,07 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, t, J=6,1 Hz)

Получение 20

Метил 3-тиоцианатопропаноат (2,00 г) растворяли в воде (20 мл) и охлаждали до 0°С. Газообразный хлор впускали в раствор в течение 1 часа при той же температуре. Реакционную смесь выливали в смесь охлажденной воды и диэтилового эфира, и водный слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Упаривание растворителя привело к метил 3-(хлорсульфонил)пропаноату (2,31 г).

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 3,06 (2H, t, J=8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=8 Hz)

Получение 21

Метил 3-(хлорсульфонил)пропаноат (2,31 г) растворяли в дихлорметане (1,85 мл) и тетрагидрофуране (4,60 мл) и охлаждали до -10°С. Газообразный аммиак пропускали в раствор в течение 1,5 часов при той же температуре. После фильтрования через целит реакционную смесь упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом и метанолом с получением метил 3-(аминосульфонил)пропаноата (1,80 г).

ЯМР (400 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 2,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,74 (3H, s), 4,94 (2H, br s)

(+)ESI-МС (m/z): 190 (M+Na)+

Получение 22

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 20.

4-(Хлорсульфонил)бутилацетат

ЯМР (200 MHz, CDCl3, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,79-1,93 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,07-2,23 (2H, m), 3,72 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,14 (2H, t, J=6,1 Hz)

Получение 23

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 21.

4-(Аминосульфонил)бутилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 194 (M-Н)-

Получение 24

К гидроксиду аммония (28%, 80 мл) добавляли по каплям раствор 4-бром-2-фторбензолсульфонилхлорида (10 г) в дихлорметане (80 мл) в течение 1 часа при температуре приблизительно 0°С. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение еще 2 часов при той же температуре. Фазы разделяли. Водную фазу промывали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 4-бром-2-фторбензолсульфонамида (8,0 г).

(+)ESI-МС (m/z): 276 (M+Na)+

Получение 25

К суспензии гидрида натрия (60%, 0,65 г) в N,N-диметилформамиде (22 мл) добавляли раствор циклогексанола (2,7 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Суспензию перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор 4-бром-2-фторбензолсульфонамида (3 г) в N,N-диметилформамиде (13 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60°С в течение 2 часов. Суспензию выливали в смесь льда (35 мл) и водного раствора хлористоводородной кислоты (1N, 35 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали, осадок собирали и промывали водой и гексаном. Осадок сушили при пониженном давлении с получением 4-бром-2-(циклогексилокси)бензолсульфонамида (3,6 г).

(+)ESI-МС (m/z): 356 (M+Na)+

Получение 26

К раствору 4-бром-2-(циклогексилокси)бензолсульфонамида (3,6 г) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли бис(пинаколат)диборон (3,0 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (528 мг) и ацетат калия (3,16 г), и смесь перемешивали при 95°С в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный раствор соли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка (6,4 г). К смеси указанного выше остатка в этилацетате (50 мл) и воде (50 мл) добавляли ацетат аммония (1,8 г) и периодат натрия (5,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, и осадок промывали смесью этилацетат/метанол (9/1). Фильтрат промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (0,5N) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = 95/5) с получением [4-(аминосульфонил)-3-(циклогексилокси)фенил]бороновой кислоты (2,5 г).

(+)ESI-МС (m/z): 322 (M+Na) +

Пример 2

Смесь трет-бутил [2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (250 мг), [4-[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3-изопропоксифенил]бороновой кислоты (228 мг), [1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), комплекса с дихлорметаном (1:1, 67,3 мг), 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцена (45,7 мг), N,N-диметилформамида (5 мл) и 2N раствора карбоната натрия (1,32 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 1N раствора хлористоводородной кислоты (2,64 мл), и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к веществу в виде пены коричневого цвета, которое подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]этил]карбамата (236 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 673 (M-Н)-

Пример 3

К раствору трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]этил]карбамата (231 мг) в 1,4-диоксане (2,3 мл) добавляли 4N хлористый водород в 1,4-диоксане (2,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1,4-диоксаном и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида (158 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,33 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 3,01-3,12 (3H, m), 3,19-3,27 (3H, m), 3,49-3,55 (4H, m), 4,74 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,92-5,04 (2H, m), 6,37 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,34-7,49 (8H, m), 7,70 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,06 (2H, br), 11,2 (1H, br)

(-)ESI-МС (m/z): 573 (M-Н) -

Пример 4

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 2.

(1) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 655 (M-Н)-

(2) трет-Бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 695 (M-Н)-

(3) трет-Бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 665 (M-Н)-

(4) трет-Бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 689 (M-Н)-

(5) трет-Бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 699 (M-Н)-

(6) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 772 (M-Н)-

(7) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 724 (M-Н)-

(8) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил][2-[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изобутил-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 682 (M-Н)-

(9) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 694 (M-Н)-

(10) трет-Бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[[2-(бензилокси)этил]сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(11) трет-Бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 740 (M-Н)-

(12) трет-Бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 710 (M-Н)-

(13) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 724 (M-Н)-

(14) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 0,97 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,7-2,0 (2H m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,3-3,7 (6H, m), 4,74 (1H, m), 4,97 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, m), 7,1-7,5 (9H, m), 7,6-7,9 (3H, m)

ЕSI-МС (m/z): 555 (M+Н)

(15) Дигидрохлорид N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-пропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,01 (3H, t, J=6,2 Hz), 1,7-2,0 (4H, m), 2,8-4,2 (12H, m), 5,24 (1H, m), 7,1-7,4 (4H, m), 7,5-8,0 (4H, m), 8,36 (1H, m), 8,7-9,0 (2H, m)

ЕSI-МС (m/z): 542 (M+Н)

(16) [3-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(Циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 693 (M-Н)-

(17) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][3-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]пропил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 653 (M-Н)-

(18) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][3-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изобутил-4-бифенилил]пропил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 651 (M-Н)-

(19) трет-Бутил [3-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 663 (M-Н)-

(20) трет-Бутил [3-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 738 (M-Н)-

(21) трет-Бутил [3-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 708 (M-Н)-

(22) трет-Бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][3-[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]пропил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 687, 688, 689 (M-Н)-

(23) трет-Бутил [3-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 694 (M-Н)-

Пример 5

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 3.

(1) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=5,9 Hz), 1,85-1,92 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=10,6, 12,4 Hz) 3,27 (1H, dd, J=1,8, 12,4 Hz), 3,44-3,57 (6H, m), 4,35-4,44 (2H, m), 4,75 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,94-5,06 (2H, m), 6,23 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31-7,44 (7H, m), 7,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,21 (2H, br), 11,0 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 555 (M-Н)-

(2) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-1,63 (6H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=10,6, 12,4 Hz), 3,27 (1H, dd, J=2,2, 12,4 Hz), 3,44-3,58 (6H, m), 4,35-4,43 (2H, m), 4,74 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,79-4,85 (1H, m), 5,01-5,05 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31-7,43 (7H, m), 7,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,20 (2H, br), 11,0 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 595 (M-Н) -

(3) Гидрохлорид 3-циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,60-1,71 (4H, m), 1,77-1,91 (4H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 3,08-3,13 (1H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,44-3,47 (2H, m), 3,51-3,57 (4H, m), 4,34-4,42 (2H, m), 4,78 (1H, br), 5,01-5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31-7,46 (6H, m), 7,53 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,06 (1H, br), 9,21 (1H, br), 12,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 565 (M-Н)-

(4) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J=10,3, 12,4 Hz), 3,28-3,31 (1H, m), 3,44 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,49-3,57 (4H, m), 4,34-4,42 (2H, m), 4,74 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,94-5,07 (2H, m), 6,36 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,49 (6H, m), 7,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,12 (2H, br), 11,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 589 (M-Н)-

(5) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-циклопентил-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,60-1,70 (4H, m), 1,77-1,91 (4H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J=10,6, 12,4 HZ), 3,27-3,31 (1H, m), 3,44 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,51-3,57 (4H, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,76 (1H, t, J=4,8 Hz), 5,02-5,06 (1H, m), 6,35 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 7,62 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,04 (2H, br), 12,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 599 (M-Н)-

(6) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этокси]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-1,63 (6H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 3,23-3,58 (8H, m), 4,36-4,44 (2H, m), 4,79-4,85 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J=2,9, 9,5 Hz), 6,68 (1H, br), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J=5,5, 8,1 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,78 (1H, dd, J=1,5, 5,5 Hz), 8,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,23 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 596 (M-Н)-

(7) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-1,63 (6H, m), 1,71-1,76 (2H, m), 1,84-1,98 (4H, m), 3,00-3,12 (3H, m), 3,16-3,26 (3H, m), 4,49-3,58 (4H, m), 3,73 (1H, s), 4,78-4,82 (1H, m), 4,97-4,99 (1H, m), 6,25 (1H, s), 7,22-7,24 (2H, m), 7,34-7,43 (6H, m), 7,72-7,74 (3H, m), 8,89 (1H, br s), 9,20 (1H, br s), 9,57 (3H, br), 11,2 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 594 (M-Н)-

(8) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изобутил-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 0,87 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,79-1,91 (3H, m), 2,73 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,00-3,12 (3H, m), 3,16-3,26 (3H, m), 3,51-3,57 (4H, m), 4,94 (1H, dd, J=2,2, 9,9 Hz), 6,25 (1H, br), 7,22 (2H d, J=8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,53-7,61 (3H, m), 7,70 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,88 (1H, br), 9,17 (1H, br), 9,48 (3H, br), 12,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 552 (M-Н)-

(9) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-циклопентил-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,60-1,71 (4H, m), 1,76-1,91 (4H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 3,0-3,34 (7H, m), 3,51-3,58 (4H, m), 4,96-4,99 (1H, m), 6,25 (1H, br), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,56 (1H, dd, J=1,5, 8,l Hz), 7,64 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,89 (1H, br), 9,18 (1H, br), 9,51 (3H, br), 12,2 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 564 (M-Н)-

(10) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-1,63 (6H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 3,00-3,27 (6H, m), 3,65-3,85 (4H, m), 6,27 (1H, br), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J=1,5, 8,l Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,95 (1H, br), 9,31 (1H, br), 9,86 (3H, br), 11,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 580 (M-Н)-

(11) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-1,63 (6H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 3,04-3,30 (4H, m), 3,49-3,58 (4H, m), 4,35-4,44 (2H m), 4,79-4,85 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J=2,2, 10,3 Hz), 6,27 (1H, br), 7,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,03 (1H, br), 9,31 (1H, br), 9,79 (3H, br), 11,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 610 (M-Н)-

(12) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-циклопентил-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,60-1,71 (4H, m), 1,76-1,91 (4H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 3,05-3,35 (5H, m), 3,51-3,58 (4H, m), 4,33-4,42 (2H, m), 5,02 (1H, dd, J=2,2, 10,3 Hz), 6,25 (1H, br), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,42-7,46 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J=1,5, 8,l Hz), 7,62 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,99 (1H, br), 9,23 (1H, br), 9,54 (3H, br), 12,1 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 580 (M-Н)-

(13) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-1,63 (7H, m), 1,68-1,77 (2H, m), 1,84-1,91 (2H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 2,95-3,28 (6H, m), 3,49-3,56 (4H, m), 4,81 (1H, heptuplet, J=4,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J=2,2, 10,3 Hz), 6,38 (1H, br), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,28-7,46 (7H, m), 7,72-7,74 (3H, m), 8,97 (1H, br), 9,38 (1H, br), 9,88 (3H, br), 11,2 (1H, br)

(-)ЕSI-МС (m/z): 594 (M-Н)-

(14) Дигидрохлорид 3-(циклогептилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,43-1,61 (6H, m), 1,64-1,73 (2H, m), 1,76-1,91 (4H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 3,04-3,42 (4H, m), 3,49-3,56 (4H, m), 4,93-4,98 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J=2,9, 9,2 Hz), 6,72 (1H, br), 7,34-7,36 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J=5,5, 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,80 (1H, dd, J=1,5, 5,5 Hz), 8,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,16 (1H, br), 9,31 (1H, br), 11,2 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 594 (M-Н)-

(15) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,24-2,02 (8H, m), 3,02-3,54 (6H, m), 3,67 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,84 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,76-4,87 (1H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 6,48 (1H, br s), 7,32-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,67-7,80 (3H, m), 7,91 (1H, dd, J=2,3, 8,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,07 (1H, br s), 9,31 (1H, br s), 11,10 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 600 (M-Н)-

(16) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,04 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,80-1,94 (2H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,99-3,30 (6H, m), 3,46-3,59 (4H, m), 4,03 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,74 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,96-5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,30-7,41 (9H, m), 7,67-7,77 (3H, m), 9,16 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 553 (M-Н)-

(17) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 0,97 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,33-2,02 (10H, m), 3,07-3,50 (5H, m), 3,66 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,79-3,88 (2H, m), 4,76-4,88 (1H, m), 4,99-5,11 (1H, m), 5,22 (1H, br s), 6,15 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,29-7,45 (9H, m), 7,71-7,81 (3H, m), 8,97 (2H, br s), 11,10 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 579 (M-Н)-

(18) Гидрохлорид 3-циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, 6): 1,59-2,10 (10H, m), 2,99-3,30 (7H, m), 3,18-3,61 (4H, m), 4,73-4,81 (1H, m), 4,95-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,32-7,58 (9H, m), 7,64-7,71 (3H, m), 8,91 (1H, br s), 9,24 (1H, br s), 12,15 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 549 (M-Н)-

(19) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(этиламино)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,09 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,29-1,81 (7H, m), 1,91-2,04 (2H m), 2,94-3,46 (8H, m), 4,77-4,90 (1H, m), 5,25-5,34 (1H, m), 7,34-7,42 (4H, m), 7,71-7,80 (3H, m), 7,90-7,99 (2H, m), 8,46 (1H, d, J=8 Hz), 8,82-8,89 (2H, m), 9,25 (1H, br s), 9,40 (1H, br s), 10,90 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 565 (M-Н)-

(20) Дигидрохлорид 3-(циклогексиламино)-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,26-1,89 (12H, m), 3,00-3,71 (9H, m), 4,35-4,43 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (1H s), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,49 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,00 (1H, br s), 9,26 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 594 (M-Н)-

(21) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,25 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H, m), 3,11-3,72 (9H, m), 4,32-4,45 (2H, m), 4,75 (1H, br s), 5,03 (1H, d, J=10 Hz), 6,22 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,43 (5H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,71-7,75 (3H, m), 9,00 (1H, br s), 9,26 (1H, br s), 12,11 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 571 (M-Н)-

(22) Гидрохлорид 4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,25 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H, m), 2,96-3,27 (6H, m), 3,50-3,72 (5H, m), 4,75 (1H, br s), 4,99 (1H, d, J=10 Hz), 6,35 (1H, d, J=4 Hz), 7,34-7,52 (6H, m), 7,54-7,67 (2H, m), 7,67-7,81 (3H, m), 8,87 (1H, br s), 8,98 (1H, br s), 12,13 (1H, br s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 589, 591 (M-Н) -

(23) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]- 4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d 6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,28-1,65 (6H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 1,83-2,11 (6H, m), 2,72 (2H, t, J=7,60 Hz), 2,94-3,04 (3H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,47-3,59 (4H, m), 4,74 (1H, t, J=4,8 Hz), 4,77-4,85 (1H, m), 4,93-5,0 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,23-7,44 (9H, m), 7,67-7,76 (3H, m)

(-)ЕSI-МС (m/z): 593 (M-Н) -

(24) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,83-1,93 (2H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=8,0 Hz), 2,93-3,05 (3H, m), 3,10-3,19 (1H, m), 3,47-3,60 (4H, m), 4,75 (1H, t, J=5,20 Hz), 4,91-5,03 (2H, m), 6,18 (1H, d, J=4 Hz), 7,29=7,44 (9H, m), 7,67-7,73 (3H, m)

(-)ЕSI-МС (m/z): 553 (M-Н)-

(25) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изобутил-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 0,87 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,79-1,93 (3H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,65-2,77 (4H, m), 2,93-3,04 (3H, m), 3,09-3,19 (1H, m), 3,47-3,59 (4H, m), 4,70-4,82 (1H, m), 4,91-5,01 (1H, m), 6,14-6,21 (1H, m), 7,27-7,43 (7H, m), 7,50-7,69 (5H, m), 12,11 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 551 (M-Н)-

(26) Гидрохлорид 3-циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,52-2,20 (12H, m), 2,71 (2H, t, J=7,53 Hz) 2,87-3,29 (5H, m), 3,45-3,66 (4H, m), 4,69-4,86 (1H, m), 4,89-5,05 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=4,02 Hz), 7,25-7,70 (12H, m)

(-)ЕSI-МС (m/z): 563 (M-Н)-

(27) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,28-1,64 (6H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 1,82-2,11 (6H, m), 2,72 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,89-3,19 (4H, m), 4,76-4,86 (1H, m), 4,95-5,04 (1H, m), 7,23-7,50 (8H, m), 7,65-7,78 (3H, m)

(-)ЕSI-МС (m/z): 608 (M-Н)-

(28) Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-циклопентил-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,41-1,71 (4H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 1,96-2,10 (4H, m), 2,71 (2H, t, J=7,32 Hz), 2,92-3,04 (3H, m), 3,07-3,19 (1H, m), 3,26-3,36 (1H, m), 3,49-3,60 (4H, m), 4,95-5,01 (1H, m), 7,23-7,58 (8H, m), 7,60-7,71 (3H, m)

(-)ЕSI-МС (m/z): 578 (M-Н)-

(29) Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=5,9 Hz), 1,84-1,93 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,91-3,07 (3H, m), 3,14-3,24 (1H, m), 3,49-3,58 (4H, m), 4,92-5,03 (2H, m), 6,33 (1H, br s), 7,32-7,52 (8H, m), 7,68-7,73 (3H, m), 11,21 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 587 (M-Н)-

(30) Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,28-1,65 (6H, m), 1,67-1,79 (2H, m), 1,81-2,13 (6H, m), 2,73 (2H, t, J=7,68 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,23 (1H, m), 3,27-3,38 (1H, m), 3,47-3,60 (4H, m), 4,76-4,86 (1H, m), 5,22-5,30 (1H, m), 7,32-7,44 (4H, m), 7,67-7,76 (3H, m), 7,91-7,98 (1H, m), 8,44 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,79-8,89 (2H, m), 11,2 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 594 (M-Н)-

(31) Дигидрохлорид N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-dg, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,04 (6H, d, J=7 Hz), 1,83-1,91 (2H, m), 1,99-2,13 (3H, m), 2,73 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,95-3,03 (2H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,28-3,37 (1H, m), 3,47-3,58 (4H, m), 4,03 (2H, d, J=6,2 Hz), 5,23-5,28 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,67-7,74 (3H, m), 7,91-7,97 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=8 Hz), 8,79-8,89 (2H, m), 11,21 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 568 (M-Н)-

(32) Дигидрохлорид N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,37 (6H, d, J=6 Hz), 1,81-2,11 (4H, m), 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,9-3,41 (4H, m), 3,46-3,61 (4H, m), 4,91-5,05 (1H, m), 5,19-5,31 (1H, m), 7,31-7,43 (4H, m), 7,66-7,76 (3H, m), 7,89-7,99 (1H, m), 8,44 (1H, d, J=8 Hz), 8,78-8,89 (2H, m), 11,2 (1H, s)

(-)ЕSI-МС (m/z): 554 (M-Н)-

Пример 6

Смесь 3-[[[[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (311 мг), 10% палладия на активированном угле (50% влажности, 62 мг), муравьинокислого аммония (253 мг), метанола (6,2 мл) и воды (6,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли посредством фильтрования и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этокси]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (156 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

(-)ЕSI-МС (m/z): 738 (M-Н)-

Пример 7

К раствору 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этокси]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (152 мг) в метаноле (1,52 мл) и тетрагидрофуране (0,76 мл) добавляли 1N гидроксид натрия (0,616 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили путем добавления 1N раствора хлористоводородной кислоты (0,616 мл), и растворитель концентрировали в вакууме. Остаточное твердое вещество растворяли в смеси хлороформ/метанол (4/1, 10 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к твердому веществу белого цвета (161 мг), которое подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением трет-бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (135 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

(-)ЕSI-МС (m/z): 696 (M-Н)-

Пример 8

Смесь трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамата (234 мг), железного порошка (54 мг), хлорида аммония (8,6 мг), этанола (3,51 мл) и воды (1,17 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 50 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к неочищенному продукту (217 мг), который подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат = от 1/2 до 1/3) с получением трет-бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (136 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

(-)ЕSI-МС (m/z): 694 (M-Н)-

Пример 9

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 8.

(1) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[4 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изобутил-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 652 (M-Н)-

(2) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 664 (M-Н)-

(3) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 710 (M-Н)-

(4) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 680 (M-Н)-

(5) трет-Бутил [(2R)-2-(3-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(6) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][3-[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 708 (M-Н)-

(7) трет-Бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][3-[3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]пропил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 678 (M-Н)-

Пример 10

Смесь трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[[2-(бензилокси)этил]сульфонил]амино]карбонил]-3 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил]карбамата (215 мг), 10% палладия на активированном угле (50% влажности, 645 мг), муравьинокислого аммония (845 мг), метанола (6,45 мл) и воды (0,65 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрованием и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат) с получением трет-бутил [(2R)-2-(4-аминофенил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-гидроксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (123 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

(-)ЕSI-МС (m/z): 680 (M-Н)-

Пример 11

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогептилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоты (457 мг) в N,N-диметилформамиде (4,6 мл) добавляли N,Nаминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (155 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 3-(аминосульфонил)пропилацетат (173 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7-ен (0,143 мл), и смесь перемешивали при 120°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления буфера рН 6,86 (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные экстракты промывали буфером рН 6,86 (40 мл × 2) и насыщенным раствором соли (40 мл) и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к твердому веществу желтого цвета (486 мг), которое подвергали хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогептилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (276 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

(-)ЕSI-МС (m/z): 736 (M-Н)-

Пример 12

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 7.

трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогептилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат

(-)ЕSI-МС (m/z): 694 (M-Н)-

Пример 13

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоты (180 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-(аминосульфонил)этилацетат (205 мг), N,N-диметиламинопиридин (65 мг) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (61 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 дней. Смесь выливали в 0,5N раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением ацилсульфонамидного продукта. К раствору указанного продукта в метаноле (3 мл) добавляли 4-метилбензолсульфокислоту (30 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = 95/5) с получением трет-бутил [(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-гидроксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (49 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 724 (M+Na)+

Пример 14

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 6.

трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-гидроксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 668 (M+Н)+

Пример 15

К раствору трет-бутил [2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (331 мг) в 1,4-диоксане (3,3 мл) добавляли [4-[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3-изопропоксифенил]бороновую кислоту (325 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (91 мг) и водный раствор карбоната натрия (2М, 1,4 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/метанол = 100/3) с получением трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (108 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 664 (M+Na)+

Пример 16

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 11.

(1) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изобутокси-4-бифенилил]этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 677 (M+Na)+

(2) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -циклопентил-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 673 (M+Na)+

(3) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изобутокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 710 (M-Н)-

(4) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 696 (M-Н)-

(5) Метил 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропаноат

(-)ESI-МС (m/z): 707 (M-Н)-

(6) 4-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]бутилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 735 (M-Н)-

Пример 17

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 13.

(1) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-гидроксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 689 (M+Na)+

(2) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-гидроксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(1S,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 703 (M+Na)+

Пример 18

К раствору трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(аминосульфонил)-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]карбамата (188 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]масляную кислоту (146 мг), N,N-диметиламинопиридин (40,6 мг) и гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (149 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, 0,1N раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением ацилсульфонамидного продукта. К раствору продукта в метаноле (3 мл) добавляли 4-метилбензолсульфокислоту (36 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 6/4) с получением трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноил]амино]сульфонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата (117 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 802 (M+Na)+

Пример 19

К раствору трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноил]амино]сульфонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата (110 мг) в этилацетате (1 мл) добавляли хлористый водород в этилацетате (4N, 1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Смесь фильтровали, осадок собирали, и осадок промывали смесью этилацетат/гексан (1:1). Осадок сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 4-амино-N-[[3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилил]сульфонил]бутанамида (85 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,25-1,98 (12H, m), 2,36 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,64-2,77 (2H, m), 2,99-3,28 (6H, m), 4,76-4,85 (1H, m), 4,97-5,07 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,3-7,43 (9H, m), 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,98 (2H, br s), 8,98 (1H, br s), 9,41 (1H, br s), 11,94 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 578 (M-Н)-

Пример 20

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 18.

трет-Бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетил]амино]сульфонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата

(+)ESI-МС (m/z): 774 (M+Na)+

Пример 21

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 19.

(1) Дигидрохлорид 2-амино-N-[[3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилил]сульфонил]ацетамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,24-1,98 (10H, m), 2,99-3,28 (6H, m), 3,65 (2H, br s), 4,74-4,87 (1H, m), 4,99-5,08 (1H, m), 6,25 (1H, br s), 7,3-7,45 (9H, m), 7,72 (2H, d, J=8,0 Hz) 7,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,26 (3H, br s), 8,99 (1H, br s), 9,51 (1H, br s), 12,52 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 550 (M-Н)-

(2) Гидрохлорид 3-[[[[3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропановой кислоты

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,2-2,2 (10H, m), 2,74 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,0-3,4 (6H, m), 3,75 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,7-4,85 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,3-7,4 (10H, m), 7,72 (2H, dd, J=2,1, 8,1 Hz)

(3) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидрокси-3-метилбутил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,11 (1H, s), 1,12-2,0 (12H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,15-3,42 (6H, m), 3,51-3,57 (2H, m), 4,55 (1H, s), 4,75-4,82 (1H, m), 4,91-4,94 (1H, m), 6,21 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,3-7,42 (10H, m), 7,73 (2H, d, J=4,1 Hz)

(-)ESI-МС (m/z): 607 (M-Н)-

(4) Гидрохлорид N-[(3-амино-3-оксопропил)сульфонил]-3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,38-1,72 (10H, m), 2,3-2,7 (2H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,3-3,5 (4H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 4,92-4,96 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,31-7,41 (8H, m), 7,52 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=11,3 Hz)

(+)ESI-МС (m/z): 594 (M+Н)+ (свободный)

(5) Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(4-гидроксибутил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,32-2,00 (14H, m), 3,06-3,65 (10H, m), 4,02 (1H, t, J=6,1 Hz), 4,78-4,82 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,2-6,23 (1H, m) 7,3-7,41 (10H, m), 7,7-7,74 (2H, m), 8,88 (1H, br s), 9,21 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 593 (M-Н) -

Пример 22

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 2, затем способом, подобным способу примера 3.

Гидрохлорид 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталенил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]бензамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,4-2,4 (8H, m), 2,7-3,8 (6H, m), 4,11 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,34 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,80 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,0 Hz)

ESI-МС (m/z): 542 (M+Н)

Пример 23

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоновой кислоты (150 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли N,Nаминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (64 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли 3-(аминосульфонил)пропилацетат (67 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (55 мкл) и перемешивали при комнатной температуре, и затем перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в 0,1N хлористоводородную кислоту и этилацетат, и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (72 мг). К раствору продукта (72 мг) в метаноле (2,0 мл) и тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1N, 532 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (1N, 532 мкл) и разбавляли этилацетатом. Раствор выливали в воду и этилацетат, и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4-бифенилил]этил]карбамата (49 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 689, 691 (M-Н)-

Пример 24

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 23.

трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-метоксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 655 (M-Н)-

Пример 25

К раствору трет-бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-метоксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (3,92 г) в этилацетате (20 мл) добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4М, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-N-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида (3,15 г).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,26 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,06-3,28 (6H, m), 3,28 (3H, s), 3,61-3,78 (1H, m), 3,78 (4H, s), 4,97-5,03 (lH, m), 6,23 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,31-7,42 (7H, m), 7,55-7,64 (2H, m), 7,70-7,74 (3H m), 8,91 (1H, br s), 9,25 (1H, br s), 12,2 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 555 (M-Н)-

Пример 26

К раствору трет-бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-(4-йодфенокси)этил]карбамата (250 мг) и [3-(циклогексиламино)-4-[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]фенил]бороновой кислоты (258 мг) в толуоле (3,0 мл) и этаноле (750 мкл) добавляли 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен (29 мг), водный раствор карбоната натрия (2М, 830 мкл) и [1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (38 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали при 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в 0,5N хлористоводородную кислоту (20 мл) и этилацетат (20 мл), добавляли активированный уголь и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [2-[[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексиламино)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]окси]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата (127 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 694 (M-Н)-

Пример 27

Следующие соединения были получены способом, подобным способу примера 26.

(1) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этокси]-3-(изопропилтио)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 713 (M-Н)-

(2) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4-бифенилил]окси]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 671 (M-Н)-

(3) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 755 (M-Н)-

(4) 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(+)ESI-МС (m/z): 763 (M+Na)+

Пример 28

Смесь 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (269 мг) в растворе хлористого водорода в метаноле (10%, 2,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток перекристаллизовывали из водного раствора этанола (50%) с получением гидрохлорида 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида (161 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,23-2,03 (12H, m), 2,98-3,32 (6H, m), 3,36-3,61 (4H, m), 4,72-4,89 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,41 (1H, br s), 7,33-7,48 (8H, m), 7,67-7,82 (3H, m), 8,96 (1H, br s), 9,28 (1H, br s), 11,17 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 613 (M-Н) -

Пример 29

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 28.

Гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,39-1,94 (12H, m), 3,00-3,27 (6H, m), 3,48-3,59 (4H, m), 4,65-4,88 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,36 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,11-7,51 (8H, m), 7,68-7,79 (3H, m), 9,44 (2H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 597 (M-Н)-

Пример 30

К раствору 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изобутокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (108 мг) в метаноле (1,08 мл) и тетрагидрофуране (0,324 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,455 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и значение рН доводили до 6,0 с помощью 0,1N раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (дважды), и экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием при пониженном давлении привело к трет-бутил [3-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изобутокси-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гирокси-2-(3-пиридил)этил]карбамату (91,1 мг) в виде твердого вещества белого цвета (пена).

(-)ESI-МС (m/z): 668 (M-Н)-

Пример 31

К раствору 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (221 мг) в метаноле (2,21 мл) и тетрагидрофуране (1,11 мл) добавляли 1N раствор гидроксида натрия (0,950 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Метанол и тетрагидрофуран удаляли упариванием при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду (50 мл). Смесь подкисляли 1N хлористоводородной кислотой (рН=5,4) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием при пониженном давлении привело к трет-бутил [3-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамату (212 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 654 (M-Н)-

Пример 32

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 3.

3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропионовая кислота

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,2-1,8 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,6-2,9 (4H, m), 3,0-3,6 (4H, m), 3,75 (2H t, J=7 Hz), 4,62-4,82 (2H, m), 5,45 (1H, br s), 7,2-7,4 (9H, m), 7,6-7,73 (3H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 695 (M+Н)+

Пример 33

В атмосфере азота метилмагнийхлорид (3,0 М в тетрагидрофуране, 118 мкл) добавляли к раствору метил 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропаноата (50,0 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при -78°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и продукты экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидрокси-3-метилбутил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата (33,8 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 707 (M-Н)-

Пример 34

Метилат натрия (38,1 мг) добавляли к раствору метил 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропаноата (125 мг) в формамиде (2,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 60°С. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-амино-3-оксопропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил}карбамата (22,0 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 694 (M+Н)+

Пример 35

1N Гидроксид натрия (575 мкл) добавляли к раствору 4-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутилоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]бутилацетата (212 мг) в метаноле (4,24 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(4-гидроксибутил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамата (111 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 695 (M+Н)+

Получение 27

Смесь 3-пиридинсульфокислоты (10,0 г), пятихлористого фосфора (13,1 г) и хлорокиси фосфора (10,0 мл) перемешивали при 130°С в течение 3,5 часов. Раствор упаривали и разбавляли ацетоном. Раствор упаривали и выливали в воду (200 мл) и изопропиловый эфир (400 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли дважды, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Раствор упаривали, наслаивали гексан (20 мл) и добавляли по каплям хлористый водород в этилацетате (4N, 20 мл) с перемешиванием. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 3-пиридинсульфонилхлорида (9,49 г).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 8,12 (1H, dd, J=5,8 Hz), 8,72 (1H, dd, J=1,8, 3 Hz), 8,95 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,99 (1H, d, J=l Hz), 14,25 (1H, br s)

Получение 28

К суспензии гидрохлорида 3-пиридинсульфонилхлорида (5,00 г) в ацетоне (8,5 мл) добавляли по каплям водный раствор аммиака (28%, 8,5 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор упаривали и выливали в воду (приблизительно 10 мл), этилацетат (100 мл) и тетрагидрофуран (100 мл). Органический слой дважды промывали насыщенным раствором соли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (90 мл) и метанолом (10 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и кристаллизовали в гексане и этилацетате с получением 3-пиридинсульфонамида (3,45 г).

(+)ESI-МС (m/z): 159 (M+Н)+

Получение 29

К суспензии сульфита натрия (41,7 г) в воде (40 мл) добавляли хлорацетонитрил (20,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь упаривали и разбавляли метанолом. Смесь разбавляли метанолом и толуолом, упаривали и кристаллизовали из этанола. Образовавшееся твердое вещество сушили при 60°С с получением цианометансульфоната натрия (53,5 г).

(-)ESI-МС (m/z): 120 (M-Na)-

Получение 30

Смесь цианометансульфоната натрия (15,0 г), пятихлористого фосфора (21,8 г) и хлорокиси фосфора (27,0 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, и раствор упаривали с получением цианометансульфонилхлорида (8,66 г) в виде неочищенного масла. Полученное соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.

Получение 31

В раствор неочищенного цианометансульфонилхлорида (8,66 г) в дихлорметане (52,0 мл) и тетрагидрофуране (13,0 мл) впускали газообразный аммиак при температуре ниже 10°С в течение 1 часа с перемешиванием. Твердое вещество коричневого цвета собирали фильтрацией и элюировали метанолом. Раствор упаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1-цианометансульфонамида (1,36 г).

(-)ESI-МС (m/z): 119 (M-Н)-

Получение 32

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутилоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоновой кислоты (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,Nаминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (157 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли 3-пиридинсульфонамид (153 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (145 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в 0,1N раствор хлористоводородной кислоты и этилацетат, и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[(3-пиридилсульфонил)амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]карбамата (613 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 758 (M-Н)-

Следующие соединения из разделов получения 33-35 были получены способом, подобным способу получения 32.

Получение 33

трет-Бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(цианометил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 720 (M-Н)-

Получение 34

трет-Бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[(3-пиридилсульфонил)амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 813 (M-Н)-

Получение 35

трет-Бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(цианометил)сульфонил)амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил]карбамат

(-)ESI-МС (m/z): 776 (M-Н)-

Получение 36

К раствору трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[(4-йодфенил)амино]этил]карбамата (200 мг), [3-(циклогексилокси)-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (193 мг), фосфата калия (246 мг) в этаноле (1,5 мл) добавляли ацетат бис(дициклогексиламин)палладия(II) (32,9 мг), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов в атмосфере азота. После нагревания до 80°С смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли [3-(циклогексилокси)-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (107 мг) и ацетат бис(дициклогексиламин)палладия(II) (10,9 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через отжатый слой целита. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием при пониженном давлении привело к неочищенному продукту, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат = от 1/6 до 1/2) с получением метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (130 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

(+)ESI-МС (m/z): 623 (M+Н)+, 646 (M+Na)+

Получение 37

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (125 мг) в метаноле (1,750 мл) и тетрагидрофуране (0,900 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (1,05 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,900 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат (40 мл) и воду (20 мл). Величину рН доводили до 5,70 путем добавления 0,1N раствора хлористоводородной кислоты, и отделенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоте (123 мг) в виде пены желтого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 607 (M-Н)-

Получение 38

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (125 мг) в метаноле (1,750 мл) и тетрагидрофуране (0,900 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (1,05 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,900 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат (40 мл) и воду (20 мл). Величину рН доводили до 5,70 путем добавления 0,1N раствора хлористоводородной кислоты, и отделенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоте (123 мг) в виде пены желтого цвета.

(+)ESI-МС (m/z): 597 (M+Н)+, 620 (M+Na)+

Получение 39

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 37.

4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 582 (M-Н)-

Получение 40

К раствору 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1,94 г) в N,N-диметилформамиде (97 мл) добавляли карбонат калия (1,43 г) и йодметан (0,514 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3,5 часов. Образовавшуюся смесь выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = от 10/1 до 5/1) с получением метил 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоксилата (1,9 г).

(+)ESI-МС (m/z): 318, 320 (M+Na)+

Получение 41

К раствору метил 6-бром-2-нафтоата (5,0 г) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 4,4,4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,5,5,5аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,5аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -октаметил-2,2аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -би-1,3,2-диоксаборолан (5,3 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (1,3 г) и ацетат калия (4,6 г) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Образовавшуюся смесь выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ) с получением метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоата (3,6 г).

(+)ESI-МС (m/z): 313 (M+Н)+

Получение 42

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 41.

Метил 1-изопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 366 (M+Na)+

Получение 43

К раствору трет-бутил [2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (560 мг) и метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоата (461 мг) в N,N-диметилформамиде (5,6 мл) добавляли [1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид-дихлорметановый комплекс (151 мг), 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(дифенилфосфино)ферроцен (102 мг) и 2 М раствор карбоната натрия (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Образовавшуюся смесь выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением метил 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-2-нафтоата (514 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 582, 584 (M+Н) +

Получение 44

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 43.

Метил 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 613, 615 (M+Na)+

Получение 45

К раствору метил 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоксилата (340 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,105 мл) и каталитическое количество п-толуолсульфонат пиридиния при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 часов. Образовавшуюся смесь выливали в воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 4/1) с получением метил 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоксилата (310 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 697 (M+Na)+

Получение 46

Смесь метил 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-2-нафтоата (105 мг) и 1N гидроксида натрия (0,375 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К образовавшейся смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту (0,375 мл) и смесь хлороформ-метанол (5:1). После разделения органический слой сушили над безводным сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = 10/1) с получением 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-2-нафтойной кислоты (100 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 544, 546 (M-Н) -

Получение 47

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 46.

6-[4-[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 659, 661 (M-Н)-

Получение 48

К раствору 6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (131 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (35 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2,5 часов. К этой смеси добавляли метансульфонамид (46 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (72 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°С в течение 10 часов. Образовавшуюся реакционную смесь выливали в 0,1N хлористоводородную кислоту, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0,1N хлористоводородной кислотой три раза и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = от 200/1 до 100/1) с получением трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил][2-[4-[1-изопропил-3-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]-1Н-индол-6-ил]фенил]этил]карбамата (134 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 736, 738 (M-Н) -

Получение 49

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 48.

3-[[[[6-[4-[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-1Н-индол-3-ил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(+)ESI-МС (m/z): 846 (M+Na)+

Получение 50

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 38.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,17-1,98 (10H, m), 1,27 (9H, s), 2,65-2,81 (2H, m), 3,10-3,55 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,60-4,85 (2H, m), 5,61-5,68 (1H, m), 7,22-7,72 (9H, m), 8,44-8,49 (2H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 575 (M+Н)+

Получение 51

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата в N,N-диметилформамиде добавляли имидазол и трет-бутилдиметилхлорсилан при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут и при 35°С в течение 3,5 часов реакционную смесь выливали в 0,05N хлористоводородную кислоту при комнатной температуре. Продукты экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (11,22 г).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,15 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,31-1,38 (9H, s), 1,20-1,30 (10H, m), 2,73-2,80 (2H, m), 3,25-3,43 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 4,85-5,11 (1H, m), 7,20-7,71 (9H, m), 8,47-8,52 (2H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 689 (M+Н)+

Получение 52

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 37.

4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновая кислота

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,14 (3H, s), 0,01 (3H, S), 0,82 (9H, s), 1,32-1,39 (9H, m), 1,21-1,99 (10H, m), 2,48-2,77 (2H, m), 3,25-3,43 (4H, m), 4,58-1,65 (1H, m), 4,90-5,20 (1H, m), 7,20-7,41 (5H, m), 7,58-7,78 (4H, m), 8,47-8,52 (2H, m)

(+)ESI-МС (m/z): 675 (M+Н)+

Получение 53

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 40.

Метил 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропаноат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,14 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,28-1,32 (9H, m), 1,16-1,88 (10H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,77-2,87 (3H, m), 2,55-3,50 (3H, m), 3,78 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,33 (3H, s), 4,74-4,80 (1H, m), 4,90-5,04 (1H, m), 7,26-7,42 (5H, m), 7,60-7,72 (4H, m), 8,49-7,82 (2H, m), 11,30 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 822 (M-Н)-

Получение 54

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 37.

3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропионовая кислота

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,82-1,13 (9H, m), 1,13-1,80 (10H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 2,70-2,78 (4H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,74-3,78 (2H, m), 4,75-4,78 (1H, m), 4,90-5,02 (1H, m), 7,25-7,42 (5H, m), 7,64-7,76 (4H, m), 8,49-8,52 (2H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 808 (M-Н)-

Получение 55

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 33.

трет-Бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидрокси-3-метилбутил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,14 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,11 (6H, s), 1,71-1,21 (9H, m), 1,20-1,8 (10H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,70-2,9 (2H, m), 3,23-3,60 (6H, m), 4,54 (1H, s), 4,76-4,82 (1H, m), 4,95-5,38 (1H, m), 7,26-7,42 (5H, m), 7,64-7,73 (4H, m), 8,49-8,52 (2H, m), 11,10 (1H, s)

(+)ESI-МС (m/z): 825 (M+Н)+

Получение 56

К раствору трет-бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(цианометил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил]карбамата (52,9 мг) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) добавляли карбонат калия (28,3 мг), 30% водный раствор перекиси водорода (100 мкл) при 0°С. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли 1N хлористоводородную кислоту. Продукты экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (смесь хлороформ/метанол = 95/5) с получением трет-бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]карбамата (30,0 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 793 (M-Н)-

Получение 57

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 40.

4-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]бутилацетат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,15 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,28-1,32 (9H, m), 1,26-2,00 (14H, m), 1,97 (3H, s), 2,75-2,79 (2H, m), 3,24-3,56 (6H, m), 3,98-4,04 (2H, m), 4,76- 4,80 (1H, m), 4,94-5,04 (1H, m), 7,26-7,41 (5H, m), 7,63-7,72 (4H, m), 8,49-8,52 (2H, m), 11,18 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 850 (M-2Н) -

Получение 58

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 35.

трет-Бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(4-гидроксибутил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6 аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,15 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,23-1,28 (9H, m), 1,22-2,10 (14H, m), 2,73-2,80 (2H, m), 3,20-3,58 (8H, m), 4,49 (1H, t, J=5 Hz), 4,76-4,80 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, m), 7,25-7,41 (5H, m), 7,62-7,72 (4H, m), 8,49-8,52 (2H, m), 11,10 (H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 809 (M-Н)-

Получение 59

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 38.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,43 (9H, s), 1,20-2,00 (10H, m), 2,64-2,98 (2H, m), 3,02-3,65 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,38-4,48 (1H, m), 4,84-4,91 (1H, m), 7,12-7,52 (10H, m), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz)

(+)ESI-МС (m/z): 631 (M+Na)+

Получение 60

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 51.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,11 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,87-0,90 (9H, m), 1,39-1,45 (9H, m), 1,35-2,00 (10H, m), 2,72-3,89 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,40-4,43 (1H, m), 5,03-5,07 (1H, m), 7,12-7,38 (8H, m), 7,46-7,50 (2H m), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz)

(+)ESI-МС (m/z): 744 (M+Na)+

Получение 61

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 37.

4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновая кислота

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,30-1,34 (9H, m), 1,21-1,99 (10H, m), 2,52-2,80 (2H, m), 3,20-3,49 (4H, m), 4,59-4,65 (1H, m), 4,87-4,99 (1H, m), 7,21-7,70 (11H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 706 (M-Н)-

Получение 62

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 40.

трет-Бутил [(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(цианометил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил]карбамат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,14 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,29-1,34 (9H, m), 1,20-2,00 (10H, m), 2,72-2,81 (2H m), 3,20-0,48 (4H, m), 4,70-4,76 (1H, m), 4,88-4,99 (1H, m), 5,24 (2H, s), 7,25-7,43 (8H, m), 7,63-7,68 (3H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 808 (M-Н)-

Получение 63

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 56.

трет-Бутил [2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4-бифенилил]этил][(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]карбамат

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): -0,13 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,29-1,33 (9H, m), 1,20-2,00 (10H, m), 2,52-2,81 (2H, m), 3,20-3,48 (4H, m), 4,35 (2H, s), 4,81-4,99 (2H, m), 7,25-7,84 (11H, m), 11,20 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 826 (M-Н)-

Получение 64

Смесь трет-бутил [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил][2-[4-[1-изопропил-3-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]-1H-индол-6-ил]фенил]этил]карбамата (132 мг), 10% хлористого водорода в метаноле (2 мл) и 4N хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшуюся смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой с последующей обработкой 1N хлористоводородной кислотой с получением гидрохлорида 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-1-изопропил-N-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-карбоксамида (81 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,52 (6H, d, J=6,5 Hz), 3,00-3,45 (6H, m), 3,39 (3H, s), 4,90-5,10 (2H, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,65 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 552 (M-НCl-H)-

Получение 65

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 43.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 656 (M+Na)+

Получение 66

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 2.

Метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилат

(+)ESI-МС (m/z): 454 (M+Н)+

Получение 67

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 3.

4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоновая кислота

(-)ESI-МС (m/z): 618 (M-H)-

Получение 68

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (1,43 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,64 мл) и п-толуолсульфонат пиридиния (118 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка (2,34 г). К раствору указанного остатка в смеси метанол (8 мл)/тетрагидрофуран (8 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1N, 8 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор подкисляли водным раствором хлористоводородной кислоты (1N), выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 6/4) с получением 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоты

(-)ESI-МС (m/z): 677 (M-H)-

Получение 69

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-изопропокси-4-бифенилкарбоновой кислоты (224 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (72 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 1-пентансульфонамид (67 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0,067 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (0,5N) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка (403 мг). К раствору указанного остатка в метаноле (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфокислоту при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 7/3) с получением трет-бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[(пентилсульфонил)амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (179 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 675 (M+Na)+

Получение 70

Следующие соединения были получены способом, подобным способу получения 69.

(1) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -изопропокси-4-бифенилил]этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 663 (M+Na)+

(2) трет-Бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4-бифенилил]этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 679 (M+Na)+

(3) трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 703 (M+Na)+

(4) трет-Бутил [(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 716 (M+Н)+

(5) трет-Бутил [(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-метоксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 716 (M+Н)+

Получение 71

К раствору метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (1,52 г) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (4N, 8 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси хлороформ/метанол (5/1, 80 мл). Раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка (1,18 г) и N,Nаминоспиртовые производные, патент № 2399614 -бис(триметилсилил)мочевины (0,85 г) в диметилсульфоксиде (6 мл) перемешивали при 65°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли 2-хлор-5-[(2R)-2-оксиранил]пиридин (0,65 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение 40 часов. К смеси добавляли концентрированный водный раствор хлористоводородной кислоты (0,4 мл) при температуре приблизительно 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В смесь добавляли водный раствор бикарбоната натрия (40 мл). Смесь экстрагировали хлороформом, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка (2,3 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 г) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/5) с получением метил 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксилата (1,44 г).

(+)ESI-МС (m/z): 609 (M+Н)+

Получение 72

Смесь трет-бутил [(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил]карбамата (145 мг), муравьинокислого аммония (128 мг) и палладия на угольном порошке (50 мг) в метаноле (2 мл) и воде (0,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 50 минут. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол = 94/6) с получением трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (117 мг).

(+)ESI-МС (m/z): 682 (M+Н)+

Получение 73

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 72.

трет-Бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-метоксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат

(+)ESI-МС (m/z): 682 (M+Н)+

Пример 36

Смесь трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[(3-пиридилсульфонил)амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-фенил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]карбамата (411 мг) и хлористого водорода в метаноле (10%, 8,22 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и перекристаллизовывали из этанола с получением дигидрохлорида 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-N-(3-пиридилсульфонил)-4-бифенилкарбоксамида (242 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,89-3,33 (6H, m), 3,33-3,46 (1H, m), 5,00 (1H, dd, 3=2,1, 10,3 Hz), 7,30-7,41 (7H, m), 7,54-7,64 (2H, m), 7,68-7,79 (4H, m), 8,41 (1H, dt, J=2,3, 4 Hz), 8,94 (1H, dd, J=1,5, 5 Hz), 8,93 (1H, br s), 9,15 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,33 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 574 (M-Н) -

Следующие соединения из примеров 37-39 были получены способом, подобным способу примера 36.

Пример 37

Гидрохлорид N-[(цианометил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,27 (6H, d, J=6,5 Hz), 3,05-3,24 (6H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,86 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,22 (1H, br s), 7,31-7,42 (7H, m), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,62-7,63 (1H, m), 7,69-7,76 (3H, m), 8,85 (1H, br s), 9,06 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 536 (M-Н)-

Пример 38

Тригидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-N-(3-пиридилсульфонил)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-1,67 (8H, m), 1,71-1,91 (2H, m), 3,02-3,50 (6H, m), 4,61-4/78 (1H, m), 5,34 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=8 Hz), 7,36-7,40 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (2H, d, J=8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=6,2, 10,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J=5,5, 8 Hz), 8,41 (1H, dt, J=2,8, 3,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=8 Hz), 8,88-8,94 (3H, m), 9,15 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,36 (2H, br s), 12,06 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 599 (M-Н)-

Пример 39

Дигидрохлорид N-[(цианометил)сульфонил]-3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,32-1,85 (8H, m), 1,86-2,02 (2H, m), 3,04-3,48 (6H, m), 4,63-4,91 (1H, m), 5,20-5,32 (3H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 Hz), 8,00 (1H, dd, J=5,5, 8 Hz), 8,50 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,85 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,91 (1H, s), 9,28 (1H, br s), 9,39 (1H, br s)

(-)ESI-МС (m/z): 561 (M-Н)-

Пример 40

К раствору 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоновой кислоты (60,0 мг) в N,N-диметилформамиде (0,450 мл) добавляли 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилбис-1Н-имидазол (18,3 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К смеси добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (0,0185 мл) и раствор 3-(аминосульфонил)пропилацетата (22,4 мг) в N,N-диметилформамиде (0,300 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование с последующим упариванием привело к неочищенному продукту, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан/этилацетат = от 1/3 до 1/1) с получением 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-изобутокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (34,1 мг) в виде пасты желтого цвета.

(-)ESI-МС (m/z): 744 (M-Н)-

Пример 41

К раствору 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-изобутокси-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетата (34,0 мг) в метаноле (0,340 мл) и тетрагидрофуране (0,170 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (0,228 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. К раствору образовавшегося остатка в 1,4-диоксане (0,340 мл) добавляли 4N хлористый водород в 1,4-диоксане (0,340 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этилацетат. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением дигидрохлорида 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-изобутокси-4-бифенилкарбоксамида (24,8 мг) в виде порошка желтого цвета.

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,05 (6H, d, J=7 Hz), 1,79-1,93 (2H, m), 2,02-2,19 (1H, m), 2,99-3,35 (4H, m), 3,61-3,44 (6H, m), 4,01-4,06 (2H, m), 4,98-5,05 (1H, m), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,49 (6H, m), 7,57-7,71 (3H, m), 8,85 (1H, br s), 9,18 (1H, br s), 10,99 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 603 (M-Н)-

Пример 42

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 40.

3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[(трет-Бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропилацетат

(-)ESI-МС (m/z): 770 (M-Н)-

Пример 43

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 41.

Дигидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,29-1,64 (6H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,02-3,31 (4H, m), 3,48-3,58 (6H, m), 4,80-4,86 (1H, m), 5,01-5,04 (1H, m), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,29-7,48 (6H, m), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,87 (1H, br s), 9,24 (1H, br s), 10,97 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 628 (M-Н)-

Пример 44

Следующее соединение было получено способом, подобным способу получения 64.

Гидрохлорид 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-1-изопропил-1Н-индол-3-карбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,52 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 2,95-3,65 (10H, m), 4,90-5,05 (2H, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,65 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 596 (M-2НCl-H)-

Пример 45

К 3-[[[[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропионовой кислоте (49,7 мг) добавляли 4N хлористый водород в 1,4-диоксане (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, смесь упаривали с получением дигидрохлорида 3-[[[[3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилил]карбонил]амино]сульфонил]пропионовой кислоты (41,0 мг).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6 , аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,23-1,70 (10H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,71-2,79 (2H, m), 3,07-3,36 (4H, m), 3,56-3,79 (2H, m), 5,20-5,29 (1H, m), 5,70-5,76 (1H, m), 6,30 (1H, br s), 7,16-7,41 (4H, m), 7,63-7,75 (3H, m), 7,90-7,97 (1H, m), 8,41-8,46 (1H, m), 8,84 (2H, d, J=16 Hz), 9,20-9,34 (2H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 594 (M-2НCl-H) -

Следующие соединения из примеров 46-49 были получены способом, подобным способу примера 45.

Пример 46

Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидрокси-3-метилбутил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,12 (6H, s), 1,12-1,92 (10H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 3,07-3,59 (8H, m), 4,78-4,83 (1H, m), 5,20-5,28 (1H, m), 7,33-7,44 (4Н, m), 7,72-7,76 (ЗН, m), 7,88-7,95 (1Н, m), 8,30-8,42 (1H, m), 8,75-8,86 (2H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 608 (M-H) -

Пример 47

Дигидрохлорид N-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]-3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,39-1,72 (10H, m), 2,99 (2H, s), 3,00-3,50 (6H, m), 4,70-4,90 (1H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 7,23-7,44 (4H, m), 7,73-7,97 (4H, m), 8,40-8,45 (1H, m), 8,81-8,88 (2H, m), 9,24-9,40 (2H, m)

(-)ESI-МС (m/z): 579 (M-H)-

Пример 48

Дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-N-[(4-гидроксибутил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,23-1,91 (14H, m), 3,11-3,80 (10H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 5,23-5,27 (1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,71-7,75 (3H, m), 7,86-7,93 (1H, m), 8,34-8,39 (1H, m), 8,78-8,86 (2H, m), 9,12-9,29 (2H, m), 11,17 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 594 (M-H) -

Пример 49

Гидрохлорид N-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,02-1,94 (10H, m), 3,05-3,33 (6H, m), 4,35 (2H, s), 4,81-4,83 (1H, m), 4,98-5,03 (1H, m), 6,36 (1H, d, J=2 Hz), 7,36-7,48 (7H, m), 7,73-7,84 (4H, m), 8,90-9,13 (2H, m), 11,2 (1H, br s)

(+)ESI-МС (m/z): 594 (M+H)+

Пример 50

К смеси 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-4-бифенилкарбоновой кислоты (180 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1,1аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -карбонилдиимидазол (51,6 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли при комнатной температуре N-этилсульфамид (46,1 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0,056 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и при 120°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 0,5N хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка (220 мг). К смеси указанного остатка в метаноле (3 мл) добавляли 4-метилбензолсульфокислоту (22 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 50/50) с получением остатка (135 мг). К смеси указанного остатка и муравьинокислого аммония (118 мг) в метаноле (2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли 10% палладий на угле (50% влажности, 25 мг) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (смесь хлороформ/метанол = 95/5) с получением трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(этиламино)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (132 мг).

(-)ESI-МС (m/z): 665 (M-H)-

Пример 51

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 41.

Гидрохлорид 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,29-2,03 (12H, m), 3,02-3,33 (6H, m), 3,48-3,60 (4H m), 4,02-4,38 (2H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J=3,0, 9,5 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,57 ( H, d, J=8,0 Hz), 7,71-7,76 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,46 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,09 (1H, br s), 9,35 (1H, br s), 11,18 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 614 (M-H)-

Пример 52

К раствору трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (110 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли хлористый водород в 1,4-диоксане (4N, 1,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида (105 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,35-2,02 (12H, m), 3,05-3,39 (6H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 5,27-5,35 (1H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 7,71-7,75 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J=5,5, 8,5 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,83-8,91 (2H, m), 9,30 (1H, br s), 9,41 (1H, br s), 11,18 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 580 (M-H) -

Пример 53

К раствору трет-бутил [2-[3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(2-метоксиэтил)сульфонил]амино]карбонил]-4-бифенилил]этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (199 мг) в 1,4-диоксане (2,0 мл) добавляли хлористый водород в 1,4-диоксане (4N, 2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 3-(циклогексилокси)-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-N-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-4-бифенилкарбоксамида (153 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,31-2,04 (10H, m), 3,04-3,50 (6H, m), 3,23 (3H, s), 3,72-3,84 (4H, m), 4,78-4,89 (1H, m), 5,27-5,37 (1H, m), 7,34-7,45 (4H, m), 7,68-7,79 (3H, m), 8,00 (1H, dd, J=5,5, 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,83-8,92 (2H, m), 9,33 (1H, br s), 9,45 (1H, br s), 11,19 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 580 (M-H) -

Пример 54

К раствору трет-бутил [(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил][2-[4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[[[(3-гидроксипропил)сульфонил]амино]карбонил]-3аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -(изопропилтио)-4-бифенилил]этил]карбамата (94 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли хлористый водород в 1,4-диоксане (4N, 1,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-3-(изопропилтио)-4-бифенилкарбоксамида (75 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,25 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,85-1,99 (2H, m), 3,02-3,27 (6H, m), 3,49-3,58 (4H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 4,76 (1H, br s), 4,95-5,04 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=4 Hz), 7,31-7,42 (7Н, m), 7,55-7,64 (2Н, m), 7,70-7,74 (ЗН, m), 8,92 (1Н, br s), 9,26 (1H, br s), 12,14 (1H, s)

(-)ESI-МС (m/z): 555 (M-H) -

Пример 55

К раствору дигидрохлорида 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида (1,2 г) в воде (5 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (3,7 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и затем подвергали кристаллизации из изопропилового спирта с получением 3-(циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-4-бифенилкарбоксамида (1,0 г).

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-2,00 (12H, m), 2,80-3,10 (6H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 4,51 (1H, m), 4,85 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s)

(+)ESI-МС (m/z): 582 (M+H) +

Пример 56

Следующее соединение было получено способом, подобным способу примера 55.

3-(Циклогексилокси)-N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-4аминоспиртовые производные, патент № 2399614 -[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-4-бифенилкарбоксамид

ЯМР (200 MHz, DMSO-d6, аминоспиртовые производные, патент № 2399614 ): 1,30-2,00 (14H, m), 2,80-3,60 (10H, m), 4,53 (1H, m), 4,87 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 8,47 (1H, m), 8,57 (1H, s)

(+)ESI-МС (m/z): 596 (M+H)+

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2399614

patent-2399614.pdf

Класс C07C317/46 замещенным атомами кислорода с простыми связями

галогенсодержащие сераорганические соединения и их применение -  патент 2471778 (10.01.2013)
способ синтеза мандипропамида и его производных -  патент 2470914 (27.12.2012)
производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты -  патент 2463292 (10.10.2012)
фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство -  патент 2305093 (27.08.2007)
производные масляной кислоты -  патент 2293726 (20.02.2007)
замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера -  патент 2161604 (10.01.2001)

Класс C07C317/48 замещенным атомами азота с простыми связями, не входящими в нитро- или нитрозогруппы

соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
аминобензофеноны -  патент 2361855 (20.07.2009)
новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения -  патент 2316546 (10.02.2008)
фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство -  патент 2305093 (27.08.2007)
способ получения солей сульфонилбензоилгуанидиния -  патент 2258699 (20.08.2005)
производное амидиносульфона, способ его получения (варианты) , способ селективного ингибирования изофермента no синтазы, фармацевтический препарат и способ лечения -  патент 2162841 (10.02.2001)
4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера -  патент 2160728 (20.12.2000)
n -2-(4-нитрофенилсульфонил)этоксикарбонил-аминокислоты в качестве n -защищенных аминокислот для твердофазного синтеза пептидов -  патент 2079491 (20.05.1997)
(4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо- 2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы -  патент 2034834 (10.05.1995)

Класс C07D213/38 только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота

пиридилдиамидные комплексы переходных металлов, их получение и применение -  патент 2514405 (27.04.2014)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
производное амина, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора npy y5 -  патент 2433119 (10.11.2011)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)
новые антагонисты nk1 и nk2 -  патент 2419609 (27.05.2011)
2-фенилэтиламинопроизводные в качестве модуляторов кальциевых и/или натриевых каналов -  патент 2397160 (20.08.2010)
новые производные гексафторизопропанола -  патент 2389718 (20.05.2010)
способы получения ингибиторов триптазы -  патент 2378271 (10.01.2010)
фенильные производные в качестве ppar агонистов -  патент 2374230 (27.11.2009)

Класс A61K31/18  сульфонамиды

способ лечения хронического генерализованного гингивита -  патент 2527339 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх -  патент 2498798 (20.11.2013)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
соединения, имеющие арилсульфонамидную структуру, применимые в качестве ингибиторов металлопротеаз -  патент 2488580 (27.07.2013)

Класс A61P13/10 мочевого пузыря

композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
1-замещенные производные тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2468010 (27.11.2012)
способ проведения внутриорганного лекарственного электрофореза мочевого пузыря -  патент 2466755 (20.11.2012)
способ комплексного лечения хронического цистита у женщин на курортном этапе -  патент 2458672 (20.08.2012)
производные бензимидазола в лечении расстройств, ассоциированных с ванилоидным рецептором trpv1 -  патент 2458055 (10.08.2012)
способ лечения хронического цистита -  патент 2452535 (10.06.2012)
Наверх