способ профилактики острого послеоперационного панкреатита

Формула изобретения

Способ медикаментозной профилактики острого послеоперационного панкреатита, заключающийся в использовании антиоксидантного препарата, отличающийся тем, что в качестве такового в течение операции и первых 12 ч послеоперационного периода вводят препарат рекомбинантной супероксиддисмутазы внутривенно, капельно, подбор дозы осуществляют индивидуально на основании динамики показателей кислотно-основного состояния, газов крови и травматичности оперативного вмешательства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к области хирургии и анестезиологии. Способ может быть использован для профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Острый послеоперационный панкреатит (ОПП) наиболее часто возникает при выполнении оперативных вмешательств на поджелудочной железе, желчных протоках, желудке, двенадцатиперстной кишке и селезенке, но встречается также при операциях и вне брюшной полости: на сердце, спинном и головном мозге и других органах, а также после гемодиализа. По статистическим данным частота развития ОПП у больных, которым произведены операции на органах верхнего отдела брюшной полости, колеблется в широких пределах от 0,36 до 58,5%. Отсутствие профилактики в группах риска и несвоевременно начатая терапия могут привести к развитию тяжелого острого послеоперационного панкреатита, который в свою очередь в 40-50% случаев приводит к летальному исходу, а в остальных случаях - к увеличению сроков госпитализации, инвалидизации людей, ухудшению качества жизни (Острый послеоперационный панкреатит // Ю.С.Полушин, А.В.Суховецкий, М.В.Сурков, О.В.Пащенко, Д.М.Широков. СПб., Фолиант 2003 157 с.).

Профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ОПП, основаны на представлениях о патогенезе его развития. Ряд исследователей считает, что основная роль в повреждении тканей самой железы, парапанкреатической клетчатки, тканей других органов и систем принадлежит в первую очередь циркуляторным расстройствам и дисбалансу калликреин-кининовой, протромбиновой, фибринолитической систем плазмы, местного гомеостаза, коагуляции, процессам свободнорадикального окисления, а не ферментативному самоперевариванию (Корниенко А.А. Нарушения в системе гемостаза при остром панкреатите и возможные пути коррекции: Автореф. канд. мед. наук / А.А.Корниенко. - Красноярск, 2002. - 21 с.27; Острый панкреатит как иммунологическая проблема / А.Д.Толстой, Д.С.Шеянов, Е.В.Захарова и др. // Цитокины. Воспаление. Иммунитет: Тез. междунар. науч. практической конф. - СПб., 2002. - С.67.; Саразов М.П. Значение перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы в развитии панкреатитов.: Автореф. дис. канд. мед. наук / М.П.Саразов. - СПб., 1998. - с.22; Черданцев Д.В. Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите: Автореф. канд. мед. наук / Д.В.Черданцев. - Красноярск, 2002. - с.24; Anti-inflammatory cytokine response and clinical outcome in acute pancreatitis / М.O.Simovic, М.J.Bonham, F.М.Abu-Zidan, J.A.Windsor // Crit. Care Med. - 1999. - Vol.27. - № 12. - P.2662-2665., Menger, М.D. Microcirculatory dearmgements in acute pancreatitis / М.D.Menger, T.Plusczyk, B.Vollmar // J.Hepatobiliary Pancreat Surg. - 2001. - Vol.8, № 3. - P.187-194).

Существует высокая корреляционная зависимость активности процессов пероксидации и тяжести острого панкреатита. Продукты пероксидации относятся к факторам панкреатической агрессии. Активация процессов пероксидации вносит основной вклад в формирование синдрома эндогенной интоксикации при остром панкреатите. Перекисное окисление липидов играет существенную роль в формировании очагов поражения железы уже в первые часы, а в дальнейшем определяет размеры некроза, поражение других органов и систем и, соответственно, определяет прогноз (Abu-Zidan, F.М. / Severity of acute pancreatitis: a multivariate analysis of oxidative stress markers and modified Glasgow criteria / F.М.Abu-Zidan, М.J.Bonham, J.A.Windsor // Br.J.Surg. - 2000. - Vol.87. - № 8. - P.1019-1023. Oxidative stress in acute pancreatitis / H.U.Schuiz, C.Niederau, H.Klonowski-Stumpe, W.Halangk, R.Luthen, H.Lippert // Hepatogastroenterology. - 1999. - Vol.46. - № 29. - P.2736-2750.; Kriuchyna, Ie. A. Lipid peroxidation, the antioxidant system and the trace element level in acute pancreatitis / Ie. A.Kriuchyna // Lik Sprava. - 2000. - № 2. - P.34-37. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pancreatitis (AP): its correlation with serum phospholipase A2 (PLA2) and plasma polymorphonuclear elastase (PMN-E) in different-severity forms of human АР / Wereszczynska-Siemiatkowska, A.Dabrowski, M.Jedynak, A.Gabryelewicz // Pancreas. - 1998. - Vol.17, № 2. - P.163-168).

Рекомендуются различные схемы интраоперационной медикаментозной профилактики ОПП, но работу по данной проблеме нельзя считать завершенной. На основании анализа литературных данных можно отметить, что большинство авторов под понятием «профилактика ОПП» чаще всего подразумевает превентивный курс терапии, по сути не отличающийся от такового при лечении развившегося заболевания.

Непосредственно профилактические методы условно можно разделить на несколько групп.

К первой группе можно отнести рекомендуемые оперативные приемы, направленные на минимализацию травмирования паренхимы железы и окружающих структур (Григорян А.В. Профилактика и лечение послеоперационного панкреатита // Хирургия. - 1976. - № 1. - С.120-124).

В другую группу профилактики ОПП можно отнести ряд дополнительных интраоперационных манипуляций, действующих на различные звенья патогенеза ОПП. Резекции желудка рекомендуется дополнять периартериальной симпатэктомией гастродуоденальной артерии и длительной медикаментозной блокадой чревного сплетения (Лубянский В.Г., Насонов С.В. Острый панкреатит после резекции желудка по поводу низкой дуоденальной язвы. // Хир. - 2001. - № 3). Для создания большой концентрации ингибиторов в очаге поражения, т.е. в поджелудочной железе, рекомендуется избирательная катетеризация чревной артерии по Сельдингеру (А.Б.Ли, В.Ф.Цхай. Диагностика и лечение послеоперационного панкреатита. // Хирургия. - 1991. - № 12. - С.122). Для снижения поступления в кровь ферментов и бактериальных токсинов, дезинтоксикации и декомпрессии интерстициального пространства поджелудочной железы, печени, забрюшинного пространства рекомендуют длительное наружное дренирование грудного лимфатического протока при ОПП (Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев В.Ю. Острый панкреатит. - М.: Медицина, 1983; 240 с.).

Кроме того, существует группа способов медикаментозной профилактики. Основные направления медикаментозной профилактики ОПП в целом соответствуют таковым при лечении ОПП. Рекомендуется применение алкилирующих цитостатических препаратов для ингибирования синтеза ферментов поджелудочной железы, использование ингибиторов протеаз, спазмолитическая, детоксикационная терапия (Виноградов В.В. Послеоперационный панкреатит // Хирургия. - 1983. - № 10. - С.89-92.; Гостищев В.К. Послеоперационный панкреатит // Хирургия. - 1983. - № 9. - С.134-139.; Острый послеоперационный панкреатит // Ю.С.Полушин, А.В.Суховецкий, М.В.Сурков, О.В.Пащенко, Д.М.Широков; СПб., Фолиант 2003 157 с. В.М.Буянов и соавт. Техника панкреатодуоденальной резекции и интраоперационная профилактика острого панкреатита. // Хирургия, - 1996. - № 2., с.5)

Широко используются для лечения ОПП синтетические аналоги гормона соматостатина (сандоститин, октреотид). Однако имеющиеся литературные данные об эффективности данных препаратов в профилактике ОПП противоречивы. Более того, одним из заявленных вероятных осложнений аналогов соматостатина является развитие острого панкреатита, что ограничивает возможность его широкого применения (Северцев А.Н. «Сандостатин в абдоминальной хирургии» А.Н.Северцев, В.А.Ступин, М., Триада. - 2005. - с.143).

В целях профилактики ОПП после РХПГ предлагается применение ИЛ 10 (Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. // Deviere J, Le Moine 0, Van Laethem JL, Eisendrath P, Ghilain A, Severs N, Cohard М. Gastroenterology 2001 Feb; 120 (2): 498-505).

Указанные способы имеют ряд недостатков. Так, необходимость бережного отношения к тканям во время операции очевидна, однако зачастую оперативное вмешательство выполняется в измененных условиях и требует довольно агрессивной техники. Выполнение дополнительных интраоперационных манипуляций затягивает оперативное вмешательство, повышает нагрузку на пациента и далеко не всегда эффективно. Применение в превентивных целях полного курса лечения острого панкреатита значительно повышает стоимость лечения, удлиняет сроки выздоровления. Кроме того, ряд препаратов, входящих в комплексное лечение острого панкреатита, обладает рядом серьезных побочных действий. Профилактическое использование высокотоксичных цитостатических препаратов в профилактических целях не может быть применено ко всем пациентам. О необходимости избирательного применения подобных методов профилактики свидетельствует большое количество систем прогноза развития ОПП (Острый послеоперационный панкреатит // Ю.С.Полушин, А.В.Суховецкий, М.В.Сурков, О.В.Пащенко, Д.М.Широков; СПб., Фолиант 2003, 157 с.).

Наиболее близким по совокупности существенных признаков является способ профилактики ОНИ, предложенный Wollschlager S и др. Авторами рекомендуется пероральный прием перед вмешательством 40 mg преднизолона и 200 mg аллопуринола для ингибирования оксидативных процессов.

Указанный метод имеет следующие недостатки: применение глюкокортикоидного гормона преднизолона связано с целым рядом побочных явлений, характерных для препаратов этой группы. Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, не оказывает влияния на другие, более значимые механизмы образования активных форм кислорода. В своем исследовании авторы сами указали на низкую эффективность предлагаемого метода (A prospective, randomized, placebo-controlled trial of prednisone and allopurinol in the prevention of ERCP-induced pancreatitis. // Budzynska A, Marek T, Nowak A, Kaczor R, Nowakowska-Dulawa E. Endoscopy 2001 Sep; 33 (9): 766-72).

С целью повышения эффективности профилактики острого послеоперационного панкреатита нами предлагается способ, основанный на применении препарата рекомбинантной супероксиддисмутазы.

Фермент супероксиддисмутаза переводит супероксиданион-радикал в перекись водорода, которая далее разрушается каталазой и ферментной системой глютатиона до воды и кислорода. Таким образом, супероксиддисмутаза предотвращает генерацию ряда более токсичных по сравнению с супероксиданион-радикалом активных форм кислорода, повреждающих макромолекулы и клетки. Введение препаратов супероксиддисмутазы также позволяет снизить интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Кроме того, препараты супероксиддисмутазы опосредованно предотвращают тромбообразование, нарушение функции кининовой системы, восстанавливают проницаемость микрососудов и оказывают другие эффекты. Введение супероксиддисмутазы предотвращает инактивацию оксида азота, вызванную действием супероксиданион-радикала. Таким образом, введение Cu-, Zn- супероксиддисмутазы человека обеспечивает инактивацию большинства типов активных форм кислорода, снижает активность свободных кининов и предотвращает прогрессирование любого воспалительного процесса. Особенно следует отметить каталитический характер действия фермента (Бекманн Р. Десять лет опыта терапевтического применения супероксиддисмутазы / Р.Бекман, Р.Флоэ, К.Вильмсманн // М.: Медицина: компакт информация для Вашей практики. Приложение 1/1987. - 30 с.).

Для изучения эффективности предлагаемого метода исследованы результаты профилактики ОПП у 24 пациентов, которым выполнена операция - гастрэктомия с эзофагоеюноанастомозом по Гиляровичу по поводу рака желудка. Больные разделены на основную (n=10) и группу сравнения (n=14), сопоставимых по возрасту, по полу, по сопутствующей патологии, по проведенному анестезиологическому обеспечению.

В обеих группах по Ю.С.Полушину и соавт. (2003) определяли до операции прогностический индекс (ПрИ) и в первые 4-5 суток послеоперационного периода диагностический индекс (ДИ) развития ОПП: ПрИ=0,002(амилаза крови в u/l)+0,021(креатинин крови в umol/l)+0,005(лактатдегидрогеназа в u/l)+0,071(мочевина крови в umol/l)+0,147(при затекании контраста в поджелудочную железу)+1,098 (при наличии интраоперационной травмы поджелудочной железы)-3,058 и ДИ=0,041(гаммаглутамилтранспептидаза в u/1)+0,076 (лактатдегидрогеназа в u/l)+0,059 (СОЭ в мм/ч)+0,008 (длительность операции/мин)+0,162(ЧСС в уд/мин)-36,4. При положительном значении ПрИ требовалась профилактика ОПП. При величине ДИ менее 5 наличие ОПП весьма сомнительно и не требовало специфического лечения.

Результат исследования: В основной и группе сравнения ПрИ составил соответственно 1,88±0,46 и 1,63±0,53. В группе сравнения для профилактики ОПП во время операции внутривенно вводили имеющийся в клинике потенциал специфических (5-фторурацил, контрикал или ингитрил, сандостатин) и неспецифических (преднизолон, диклофенак) средств. В основной группе для специфической профилактики ОПП использован только РЕКСОД. Препарат рекомбинантной Cu-Zn-супероксиддисмутазы человека «Рексод» вводится внутривенно. Непосредственно в начале операции, после вводного наркоза осуществляли болюсное введение в дозе 0,1 мг/кг в 20 мл 0,9% раствора NaCl. Дальнейшее введение СОД осуществляли в инфузионных средах (растворы 5% глюкозы, 0,9% раствора NaCl) со скоростью 0,1 мг/кг/ч. Во время особо травматичных этапов операции темп введения увеличивали до 40 мг/ч. Введение препарата продолжали в течение 12 ч после операции. Основным критерием адекватности проводимой терапии считали показатели кислотно-основного состояния, газов крови.

В ближайшие трое суток лечения в отделении реанимации программы интенсивной терапии в обеих группах ничем не отличались. В основной группе больных ДИ составлял менее 5 (1,19±0,8), что указывало на отсутствие каких либо признаков развития ОПП. У больных группы сравнения ДИ был достоверно больше (4,22±1,6), чем в основной. Причем у 6 (42,8%) из них ДИ был более 5, а у двух (14,3%) пациентов ОПП, несмотря на проведенную профилактику, оказался клинически выраженным (ДИ=17,6 и 10,97).

Полученные результаты сравнения частоты развития ОПП в обеих группах являются доказательством эффективности применения СОД для профилактики ОПП