комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, включающее (А) гликопирролат; и (В) (R)-5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он в свободной форме или в форме соли или сольвата, в виде комбинированного препарата для одновременного или последовательного введения при лечении хронического обструктивного легочного заболевания.

2. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств соединения (А) и соединения (В) необязательно в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем

3. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает рацемат гликопирролата.

4. Лекарственное средство по п.3, в котором (А) обозначает рацемат бромида (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния и бромида (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.

5. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает индивидуальный энантиомер гликопирролата.

6. Лекарственное средство по п.5, в котором (А) обозначает бромид (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния или бромид (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.

7. Лекарственное средство по п.1, в котором (В) обозначает малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она.

8. Лекарственное средство по любому из пп.1-7, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300.

9. Лекарственное средство по п.8, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 50:1 до 1:100.

10. Лекарственное средство по п.9, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 10:1 до 1:20.

11. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором (А) и/или (В) представлены в форме сухого порошка для ингаляции, включающего тонко измельченные соединении (А) и/или (В), необязательно в смеси по крайней мере с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

12. Фармацевтический набор, включающий соединения (А) и (В) по любому из пп.1, 3, 4, 5, 6 и 7 в виде отдельной дозированной лекарственной формы, причем указанная лекарственная формы может использоваться для введения соединения (А) и соединения (В) в эффективных количествах, а указанный набор, кроме того, включает один или более ингаляторов для введения соединения (А) и соединения (В).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств, прежде всего предназначенных для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В одном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему каждый в отдельности или в смеси

(A) гликопирролят и

(B) соединение формулы I

в свободной форме или в форме соли или сольвата,

где

W означает группу формулы

R^x и R^y оба означают -СН₂- или -(СН₂)₂-,

R¹ означает водород, гидрокси или C₁-С ₁₀алкокси,

R² и R³ каждый независимо означает водород или С₁-С₁₀ алкил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород, галоген, циано, гидрокси,

C₁-С₁₀алкокси, С₆-С₁₀арил, С₁-С₁₀ алкил, С₁-С₁₀алкил, замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси или С₁-С₁₀алкокси, С₁-С ₁₀алкил, прерванный одним или более гетероатомами, С ₂-С₁₀алкенил, триалкилсилил, карбокси, C ₁-С₁₀алкоксикарбонил или -CONR¹¹R ¹², где R¹¹ и R¹² каждый независимо означает водород или С₁-С₁₀алкил,

или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл или 4-10-членный гетероциклический цикл, а

R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил,

или соединение формулы II

в свободной форме или в форме соли или сольвата, где

Х означает -R¹³-Ar-R ¹⁴ или -R¹⁵-Y,

Аr означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси,

C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀ алкокси, С₁-С₁₀алкокси(С₁-С ₁₀)алкил, фенил, C₁-С₁₀алкил, замещенный фенилом, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный С₁-С₁₀алкилом, или фенил, замещенный C₁-С₁₀алкокси,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Аr, и

или R¹³ означает С₁-С₁₀алкилен, а R¹⁴ означает водород, С₁-С₁₀алкил, С₁ -С₁₀алкокси или галоген,

или R ¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группы Аr, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,

R¹⁵ означает химическую связь или С₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₁-С₁₀алкокси, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄ аралкил, а

Y означает С₁-С₁₀ алкил, С₁-С₁₀алкокси, С₂-С ₁₀алкенил или С₂-С₁₀алкинил, необязательно замещенный группами галоген, циано, гидрокси, С₁-С ₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или галоген(С ₁-С₁₀)алкил,

Y означает С ₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкил, C₁-С ₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С ₇-С₁₄аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀арил, где С₃-С ₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄аралкил, С ₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀ арил необязательно замещены группами галоген, гидрокси, С ₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси или галоген(С₁-С₁₀)алкил,

Y означает С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀ галогеналкил, фенокси, С₁-С₁₀алкилтио, С₆-С₁₀арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, или группой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо означает С ₁-С₄алкил, необязательно замещенный группами гидрокси,

C₁-С₁₀алкокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород,

Y означает фенокси, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀ алкокси, фенил, необязательно замещенный группами С₁ -С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси,

Y означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами галоген, С₁-С₁₀алкил, C₁ -С₁₀алкокси, галоген(С₁-С₁₀)алкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₄ аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси, С₁ -С₁₀алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С ₁-С₁₀)алкил,

Y означает NR ¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₁₀алкил, и R¹⁹ означает

С₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, или R¹⁹ означает С ₆-С₁₀арил, необязательно замещенный галогеном, или R¹⁹ означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группой фенил или замещенный галогеном фенил или R ¹⁹ означает С₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группами С₁-С₁₀ алкиламино или ди((С₁-С₁₀)алкил)амино,

Y означает -SR²⁰, где R²⁰ означает С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄ аралкил, необязательно замещенный группами галоген, С₁ -С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀галогеналкил, или

Y означает -CONHR²¹ где R²¹ означает C ₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил или С₆-С₁₀арил,

причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, необязательно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

В одном варианте настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше.

Настоящее изобретение включает также применение соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для сочетанной терапии с одновременным, последовательным или раздельным введением соединений (А) и (В) для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Предпочтительное молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300, например, от 50:1 до 1:100, прежде всего от 10:1 до 1:20, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:7.

Термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:

Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может содержать в качестве заместителей в одном или более положениях любой один или любую комбинацию радикалов, перечисленных ниже.

Термин «галоген» означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает фтор или хлор.

Термин «С₁-С₁₀ алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C₁-C₁₀алкил означает С₁-С ₄алкил.

Термин «C₁-С ₁₀алкилен» означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C₁-С₁₀алкилен означает С₁-С₄алкилен, прежде всего этилен или метилэтилен.

Термин «С₂-С₁₀алкенил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительный С₂-С₁₀ алкенил означает

С₂-С₄алкенил.

Термин «С₂-С₁₀алкинил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно С₂-С₁₀алкинил означает С₂-С₄алкинил.

Термин «5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл» означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода в цикле, или циклоалифатическую, такую как С₅-С ₇циклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, замещенный одной или более, обычно одной или двумя группами C₁ -С₄алкил.

Термин «С₃ -С₁₀циклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, любая из которых замещена одной или более, обычно одной или двумя группами С₁-С₄алкил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Предпочтительный С₃ -С₁₀циклоалкил означает

С₃ -С₆циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «C₁-С₁₀галогеналкил» означает С₁-С₁₀алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена.

Термин «C₁-С₁₀ алкиламино» и «ди((С₁-С₁₀)алкил)амино» означает аминогруппу, замещенную соответственно одной или двумя группами C₁-С₁₀алкил, определенными выше, которые являются одинаковыми или различными. Предпочтительный C₁-С₁₀алкиламино и ди((С₁-С ₁₀)алкил)амино означают, соответственно, С₁-С ₄алкиламино и ди((С₁-С₄)алкил)амино.

Термин «C₁-С₁₀алкилтио» означает алкилтио с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C₁-С ₁₀алкилтио означает С₁-С₄алкилтио.

Термин «C₁-С₁₀алкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C₁-С ₁₀алкокси означает С₁-С₄алкокси.

Термин «С₁-С₁₀алкокси(С ₁-С₁₀)алкил» означает С₁-С ₁₀алкил, определенный выше и замещенный группой C₁ -С₁₀алкокси. Предпочтительный С₁-С ₁₀алкокси(С₁-С₁₀)алкил означает С ₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил.

Термин «C₁-С₁₀алкоксикарбонил» означает C₁-С₁₀алкокси, определенный выше и связанный через атом кислорода с карбонильной группой.

Термин «С₆-С₁₀арил» означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и являющуюся, например, моноциклической группой, такой как фенил, или бициклической группой, такой как нафтил. Предпочтительный С₆-С₁₀арил означает С₆-С₈арил, прежде всего фенил.

Термин «С₆-С₁₀арилсульфонил» означает С₆-С₁₀арил, определенный выше и связанный через атом углерода с сульфонильной группой. Предпочтительный С₆-С₁₀арилсульфонил означает С₆ -С₈арилсульфонил.

Термин «С ₇-С₁₄аралкил» означает алкил, например, С₁-С₄алкил, определенный выше, замещенный группой арил, например, С₆-С₁₀арил, определенной выше. Предпочтительно С₇-С₁₄аралкил означает С₇-С₁₀аралкил, такой как фенил(С₁ -С₄)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.

Термин «С₇-С₁₄аралкилокси» означает алкокси, например, С₁-С₄алкокси, определенный выше, замещенный группой арил, например, С₆ -С₁₀арил. Предпочтительный С₇-С₁₄ аралкилокси означает С₇-С₁₀аралкилокси, такой как фенил(С₁-С₄)алкокси, прежде всего бензилокси или 2-фенилэтокси.

Термин «Ar» означает, например, фенилен, который незамещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, С₁-С ₁₀алкокси, С₁-С₁₀алкокси(С₁ -С₁₀)алкил, фенил, или С₁-С₁₀ алкил, замещенный фенилом, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный группой С₁-С ₁₀алкил, и фенил, замещенный группой C₁-С ₁₀алкокси. Предпочтительный Ar означает фенилен, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкил,

С₁-С₄алкокси или С₁ -С₄алкокси, замещенный фенилом. Один заместитель в составе Ar предпочтительно находится в пара-положении в отношении R¹, а необязательно второй и третий заместители в составе Ar находятся в мета-положении в отношении R.

Термин «4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле» означает, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолино, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительно гетероциклические циклы включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклогептан и изоксазол.

Термин «4-10-членный гетероциклил(С ₁-С₁₀)алкил» означает алкил, например C ₁-С₁₀алкил, определенный выше, замещенный 4-10-членным гетероциклическим циклом, определенным выше. 4-10-членный гетероциклил(С ₁-С₁₀)алкил предпочтительно означает С₁ -С₄алкил, замещенный 4-8-членным гетероциклическим циклом, содержащим по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле.

Термин «С₁-С ₄алкилсульфонил» означает сульфонил, замещенный группой С₁-С₄алкил, определенной выше. Гидрокси(С ₁-С₄)алкил означает С₁-С₄ алкил, определенный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя группами гидрокси.

R ¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают циклоалифатический цикл, например циклопентан, необязательно замещенный одной или двумя группами С₁-С₄алкил, циклогексан, необязательно замещенный одной или двумя группами С₁-С₄ алкил, или циклогептан, предпочтительно циклопентан.

В одном варианте, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему, каждый в отдельности или в смеси: (А) гликопирролат, и (В) соединение формулы I, определенное выше, или соединение формулы II, определенное выше, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

(А) Гликопирролат является известным антимускариновым агентом. Более конкретно он ингибирует связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами М3 и, следовательно, ингибирует бронхостеноз.

Гликопирролат является солью четвертичного аммония. Пригодные противоионы означают фармацевтически приемлемые противоионы, включающие, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. Бромид, а именно бромид 3-((циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, характеризуется формулой

и его получают по методике, описанной в патенте US 2956062.

Гликопирролят содержит два ассиметрических центра и, следовательно, существует в виде четырех изомеров, а именно бромид (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, и (3S,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, как описано в патентах US 6307060 и 6613795. Оба указанных патента включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. Настоящее изобретение включает применение одного или более указанных изомеров, прежде всего 3S,2'R-изомера, 3R,2'R-изомера или 2S,3'R-изомера, а также включает индивидуальные энантиомеры или рацематы, прежде всего (3S,2'R/2S,3'R)-рацемат.

(В) означает соединение формулы I, как определено выше, или соединение формулы II, как определено выше. Указанные соединения обладают активностью агониста -2 адреноцептора. Как правило, они характеризуются быстрым началом действия и пролонгированным стимулирующим действием на ₂-адреноцептор, например, в течение 24 ч или более.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый означает Н, R¹ означает ОН, R² и R³ каждый означает Н и

(i) R ^x и R^y оба означают -СН₂-, R ⁴ и R⁷ каждый означает СН₃О-, а R ⁵ и R⁶ каждый означает Н,

(ii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃СН₂ -,

(iii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃ -,

(iv) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает СН₃СН₂-, а R⁵ и R⁶ каждый означает Н,

(v) R^x и R ^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R ⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ вместе означают -(СН₂)₄-,

(vi) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ вместе означают -O(СН₂)₂ O-,

(vii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃ (СН₂)₃-,

(viii) R^x и R^y оба означают -СН₂-, R⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃(СН₂)₂-,

(ix) R^x и R^y оба означают -(СН ₂)₂-, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый означает Н или

(x) R ^x и R^y оба означают -СН₂-, R ⁴ и R⁷ каждый означает Н, а R⁵ и R⁶ каждый означает СН₃ОСН₂-, или

Предпочтительные соединения формулы I включают прежде всего 8 гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, гидрохлорид (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он.

Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявках WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 или WO 2004/087668, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Соединения формулы I в свободной форме превращают в соль и наоборот стандартными способами. Соединения в свободной форме или в форме соли получают в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации. Соединения формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают стандартными методами. Изомеры, такие как энантиомеры, получают стандартными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметричным синтезом из соответственно асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных материалов.

Предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых

Х означает -R¹³-Ar-R¹⁴ или -R¹⁵ -Y,

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁ -С₁₀алкокси или C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

или R¹³ означает C₁-С ₁₀алкилен, a R¹⁴ означает водород,

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группы Ar, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,

R ¹⁵ означает химическую связь или C₁-С₁₀ алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₆ -С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, а

Y означает C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси или С₂-С₁₀ алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₁₀алкил, С ₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄ аралкил, С₇-С₁₄аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил или С ₁-С₁₀алкокси; С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁ -С₁₀алкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, С₆-С₁₀арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота в цикле, или группой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R ¹⁷ каждый независимо означает C₁-С₁₀ алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкокси; 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами C₁-С₁₀ алкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С ₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С₁-С₁₀)алкил; NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₁₀алкил, а R¹⁹ означает С₁-С₁₀алкил, или R¹⁹ означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R ¹⁹ означает С₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С₁-С₁₀ )алкил)амино; -SR²⁰, где R²⁰ означает С ₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C₁-С ₁₀галогеналкил, или -CONHR²¹, где R²¹ означает С₃-С₁₀циклоалкил или С₆ -С₁₀арил.

Прежде всего предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых

Х означает -R¹³-Ar-R¹⁴ или -R¹⁵ -Y,

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₄алкил, С₁ -С₁₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом,

R¹³ и R¹⁴ присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

или R¹³ означает С₁-С ₄алкилен, а R¹⁴ означает водород,

или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомами углерода в составе группе Ar, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл, прежде всего 5-членный циклоалифатический цикл,

R¹⁵ означает химическую связь или С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С₆-С₈арил или С₇-С₁₀аралкил, а

Y означает С₁-С₄алкил, С₁-С ₄алкокси или С₂-С₄алкинил, С ₃-С₆циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₆алкил, С₃-С ₆циклоалкил, С₇-С₁₀аралкил, С ₇-С₁₀аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С₆-C₈арил, необязательно замещенный группами С₁-С₄алкил или С₁-С ₄алкокси; С₆-С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С₄ алкил, фенокси, С₁-С₄алкилтио, С₆ -С₈арил, 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, или группой NR¹⁶R ¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо означает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R¹⁶ дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой С ₁-С₄алкокси; 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами С₁-С₄алкил, С₆-С ₈арил, С₇-С₁₀аралкил, С₁ -С₄алкоксикарбонил или 4-8-членный гетероциклил(С ₁-С₄)алкил; -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ означает водород или С₁-С₄ алкил, a R¹⁹ означает С₁-С₄алкил, или R¹⁹ означает 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R¹⁹ означает С₆ -С₈арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С₁-С₄)алкил)амино; -SR²⁰ , где R²⁰ означает С₆-С₈арил или С₇-С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С₄галогеналкил, или -CONHR²¹, где R²¹ означает С₃ -С₆циклоалкил или С₆-С₈арил.

Более предпочтительные соединения формулы II включают 4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.

В соединении формулы II -атом углерода, присоединенный к фенольному кольцу, содержит гидроксигруппу, и следовательно, является асимметрическим, таким образом, соединение существует в форме индивидуальных оптически активных изомеров или их смесей, например, в виде рацемических или диастереомерных смесей. Соединения формулы II включают как индивидуальные оптически активные R- и S- изомеры, так и их смеси, например, рацемические или диастереомерные смеси.

Соединения формулы II в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/016601, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, алифатических оксикислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая или янтарная, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная, пара-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная, ароматических оксикислот, таких как орто-гидроксибензойная, пара-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая, и сульфокислот, таких как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Указанные соли получают по известным методикам. Фармацевтически приемлемые сольваты означают в основном гидраты. Изомеры, такие как энантиомеры, получают известными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметрическим синтезом из соответственно асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных материалов.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может, кроме того, содержать один или более других терапевтических агентов, таких как противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное или противокашлевое лекарственное вещество, предназначенное прежде всего для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указано выше, например, в качестве потенцирующего средства для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств, позволяющих снизить требуемую дозу или побочные действия.

Дополнительные терапевтические агенты включают стероиды, агонисты A_2A, антагонисты А _2B, антигистамины, ингибиторы каспазы, антагонисты LTB4, антагонисты LTD4, ингибиторы PDE4, муколитические средства, ингибиторы матричной металлопротеиназы (MMPi), лейкотриены, антибиотики, противоопухолевые средства, пептиды, вакцины, никотин, ингибиторы эластазы и хромогликат натрия.

Такие противовоспалительные средства включают стероиды, например, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (прежде всего в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920, и агонисты нестероидного глюкокортикоидного рецептора, описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Пригодные агонисты А_2А включают описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083. Пригодные антагонисты А_2B включают агенты, описанные в WO 03/042214 и WO 02/42298. Пригодные антигистаминные средства включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также средства, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Пригодные ингибиторы каспазы, включая ингибиторы интерлейкин-IР-конвертирующего фермента, включают описанный в патенте Канады 2109646, ЕР 519748, ЕР 547699, ЕР 590650, ЕР 628550, ЕР 644197, ЕР 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2278276, а также описанные в заявках WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 и WO 03/32918. Пригодные антагонисты LTB4 включают LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и соединения, описанные в US 5451700 и WO 04/108720. Пригодные антагонисты LTD4 включают монтелюкаст и зафирлюкаст. Пригодные ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), и соединения, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 и WO 04/111044.

Так как гликопирролат (А) является антагонистом М3, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других антагонистов М3, таких как бромид ипратропия, бромид окситропия, соль тиотропия, CHF 4226 (Chiesi), или другие соединения, описанные в WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 или WO 05/003090. Так как компонент (В) является агонистом бета-2-адреноцептора, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других агонистов бета-2-адреноцептора, таких как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, и прежде всего формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы I (в свободной форме или в форме соли или сольвата), описанные в WO 04/087142, или описанные в JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 или WO 04/108676.

Эффективность профилактики при лечении астмы проявляется в снижении частоты или тяжести симптоматических приступов, например острого астматического приступа или приступа при бронхостенозе, в улучшении деятельности легких или гиперреактивности дыхательных путей. Об эффективности профилактики при лечении астмы свидетельствуют также снижение необходимости в симптоматической терапии другого типа, т.е. терапии для снижения или подавления симптоматического приступа, например, противовоспалительной (например, кортикостероиды) или бронхорасширяющей терапии. Преимущества профилактики астмы прежде всего проявляются при лечении пациентов, подверженных «утренним приступам». «Утренний приступ» означает астматический синдром, характерный для определенного процента астматиков и характеризующийся приступами астмы, например, в период приблизительно от 4 до 6 ч утра, т.е. когда уже не действуют предварительно введенные лекарственные средства против симптоматической астмы.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают следующие заболевания: острое повреждение легких взрослых (ALI), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая ассоциированные с указанными заболеваниями хронический бронхит, эмфизему, а также бронхоэкстаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей в следствии другой лекарственной терапии, прежде всего при лечении с помощью ингаляции лекарственных средств. Кроме того, изобретение включает лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, которое часто сопровождается обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, или вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Соединение А1

Бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния (гликопирролат)

Указанное соединение получали в виде коммерческого препарата в виде рацемата или его получали по методике, описанной в патенте US 2956062.

Соединение В1

Малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она

Указанное соединение получали по методике, описанной в заявке WO 2000/075114.

Соединения В2-В6

4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотриазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он соответственно

Указанные соединения получали по методике, описанной в заявке WO 2004/016601.

Примеры 1-60

Желатиновые капсулы, пригодные для применения в ингаляторе, получали, как описано в US 3991761 и ЕР 1270034, каждая капсула содержала сухой порошок, состоящий из смеси соединения А1 и соединения В1, измельченных до частиц диаметром от 1 до 5 мкм, и частиц моногидрата лактозы диаметром менее 212 мкм, количество указанных веществ приведено ниже в таблице 1.

Таблица 1
Пример	Соединение А1 (част.)	Соединение В1 (част.)	Лактоза (част.)
1	20	100	19880
2	40	100	19860
3	80	100	19820
4	100	100	19800
5	120	100	19780
6	140	100	19760
7	160	100	19740
8	180	100	19720
9	200	100	19700
10	220	100	19680
11	240	100	19660
12	300	100	19600
13	500	100	19400
14	1000	100	18900
15	2000	100	17900
16	20	100	24880
17	40	100	24860
18	80	100	24820
19	100	100	24800
20	120	100	24780
21	140	100	24760

Пример	Соединение А1 (част.)	Соединение В1 (част.)	Лактоза (част.)
22	160	100	24740
23	180	100	24720
24	200	100	24700
25	220	100	24680
26	240	100	24660
27	300	100	24600
28	500	100	24400
29	1000	100	23900
30	2000	100	22900
31	20	200	14780
32	40	200	14760
33	80	200	14720
34	100	200	14700
35	120	200	14680
36	140	200	14660
37	160	200	14640
38	180	200	14620
39	200	200	14600
40	220	200	14580
41	240	200	14560
42	300	200	14500
43	500	200	14300
44	1000	200	13800
45	2000	200	12800
46	20	200	24780
47	40	200	24760
48	80	200	24720
49	100	200	24700
50	120	200	24680
51	140	200	24660
52	160	200	24640
53	180	200	24620
54	200	200	24600
55	220	200	24580
56	240	200	24560
57	300	200	24500
58	500	200	24300
59	1000	200	23800
60	2000	200	22800

Примеры 61-105

Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В2, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, количества веществ приведены ниже в таблице 2.

Таблица 2
Пример	Соединение А1 (част.)	Соединение В2 (част.)	Лактоза (част.)
61	20	100	4880
62	40	100	4860
63	80	100	4820
64	100	100	4800
65	120	100	4780
66	140	100	4760
67	160	100	4740
68	180	100	4720
69	200	100	4700
70	220	100	4680
71	240	100	4660
72	300	100	4600
73	500	100	4400
74	1000	100	3900
75	2000	100	2900
76	20	200	9780
77	40	200	9760
78	80	200	9720
79	100	200	9700
80	120	200	9680
81	140	200	9660
82	160	200	9640
83	180	200	9620
84	200	200	9600
85	220	200	9580
86	240	200	9560
87	300	200	9500
88	500	200	9300
89	1000	200	8800
90	2000	200	7800
91	20	250	14730
92	40	250	14710
93	80	250	14670
94	100	250	14650
95	120	250	14630
96	140	250	14610
97	160	250	14590
98	180	250	14570
99	200	250	14550
100	220	250	14530
101	240	250	14510
102	300	250	14450
103	500	250	14250
104	1000	250	13750
105	2000	250	12750

Примеры 106-150

Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 0,5 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.

Примеры 151-195

Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 1 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.

Примеры 196-213

Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В4, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 3.

Примеры 214-223

Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В5, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 4.

Примеры 224-233

В указанных примерах получали аэрозольные составы по методике, описанной в примерах 214-223, но при замене соединения В5 на соединение В6 и с использованием количеств, приведенных выше в таблице 4.