фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии, отличающаяся тем, что содержит комбинацию тиоктовой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей в количестве 100-1000 мг и даларгин в количестве 0,1-4 мг, и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой солью тиоктовой кислоты является трометамоловая, этилендиаминовая или меглюминовая соль.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого носителя используется физиологический раствор при следующем количественном соотношении компонентов (мас.%):

Тиоктовая кислота	0,1-1,0
Даларгин	0,0001-0,004
Физиологический раствор	Остальное

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующее соотношение компонентов:

Тиоктовая кислота	600 мг
Даларгин	3 мг
Физиологический раствор	250 мл

5. Способ лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии, отличающийся тем, что проводят 10-ти дневный курс инфузионного введения тиоктовой кислоты в суточной дозе 100-1000 мг и даларгина в суточной дозе 0,1-4 мг с перерывом в 2 нед, после чего проводят повторный курс.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и диабетологии, а именно к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при сахарном диабете.

Основной причиной ранней инвалидизации и смерти больных сахарным диабетом являются сосудистые осложнения - диабетические ангиопатии. Как установлено к настоящему времени, гипергликемия при сахарном диабете инициирует и запускает несколько механизмов (дисфункция эндотелия, хроническое воспаление, избыточное образование простагландинов, повышение секреции гормонов жировой ткани и др.), участвующих в патогенезе нарушения микроциркуляции, экспрессии генов, ответственных за продуцию различных белков, инициирующих, в свою очередь, каскад метаболических процессов, приводящих к активированию таких дополнительных нарушений, общим результатом действия которых является появление сосудистых осложнений сахарного диабета и развитие нейропатии.

Сосудистые поражения наблюдаются при всех формах сахарного диабета у большинства больных. Патогенез диабетических ангиопатий многообразен и до настоящего времени окончательно не установлен. Например, у молодых людей с длительно существующим диабетом проявления ангиопатий могут ограничиваться только поражением капилляров и артериол. В старшем возрасте они обычно сочетаются с атеросклерозом. Ангиопатия при диабете - это генерализованный процесс, но особенно часто страдают сосуды нижних конечностей, почек и сетчатки глаза.

Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний: в мире количество страдающих этим тяжелым недугом составляет примерно 100 миллионов человек. В Российской Федерации официально зарегистрировано более 2 миллионов человек, больных сахарным диабетом, в том числе около 300 тысяч инсулинозависимых. Однако, судя по результатам эпидемиологических исследований, реальное количество больных составляет более 8 миллионов человек.

Отмечена определенная зависимость степени компенсации нарушенного углеводного обмена при сахарном диабете и выраженности диабетических осложнений, однако даже при формально полной компенсации диабета (нормогликемия, аглюкозурия, нормальное содержание гликозилированного гемоглобина в крови больных) ангиопатии развиваются у 50-60% больных инсулинозависимым сахарным диабетом. В последние годы отмечено также бурное развитие сосудистых осложнений у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Зачастую в реальных условиях обеспечить хотя бы удовлетворительную компенсацию сахарного диабета невозможно, в связи с чем наступление диабетических сосудистых осложнений становится практически неизбежным. Как указано в Федеральной целевой программе "Сахарный диабет", в результате сосудистых поражений у больных сахарным диабетом смертность от болезней сердца и инсульта наблюдается в 2-3 раза, слепота - в 10 раз, нефропатия - в 12-15 раз, гангрена конечностей - в 20 раз чаще, чем среди населения в целом.

Диагноз диабетической полинейропатии основывается на тщательно собранном анамнезе, клиническом неврологическом обследовании, при необходимости, на данных электрофизиологического исследования. Типичными симптомами являются "бегание мурашек" по голеням и стопам, ощущение жжения в подошвах, ночные судороги мышц. При неврологическом исследовании выявляются ослабление сухожильных рефлексов (ахиллов рефлекс), нарушение чувствительности по типу "носков" и "перчаток", снижение вибрационной чувствительности (при камертонном тесте). Чем раньше удается выявить признаки полинейропатии и начать лечение, тем эффективнее терапия и лучше прогноз заболевания. При несвоевременном начале лечения и неэффективной терапии развиваются такие осложнения полинейропатии, как язвы стоп, которые могут прогессировать до некроза и гангрены ("диабетическая стопа") и часто приводят к ампутациям.

Страдания, которые испытывает больной при полинейропатии и ее осложнениях, приводят не только к физическим, но и к психическим нарушениям, резко снижают качество его жизни. Затраты, связанные с осложнениями полинейропатии, многократно превосходят стоимость лечения заболевания на него начальных стадиях.

Известен общепринятый способ лечения сосудистых осложнений диабета, заключающийся в адекватном применении сахароснижающих препаратов, позволяющих компенсировать состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом в соответствии с принятыми в настоящее время критериями компенсации сахарного диабета (Всемирная организация здравоохранения, 1999, Международная федерация диабета, 2005). Однако только компенсацией углеводного обмена, которую практически невозможно получить у больных сахарным диабетом 2 типа на протяжении длительного времени, не удается достичь стабилизации существующих сосудистых осложнений диабета и предупредить дальнейшее их прогрессирование.

Существующие способы лечения диабетической ангиопатии нижних конечностей как одного из самых частых проявлений сахарного диабета предполагают комплекс лечебных мероприятий, включающий медикаментозную терапию, при необходимости, в сочетании с различными физическими факторами (гальванизация, электрофорез, ванны, гипербарическая оксигенация, теплолечение, лечение некогерентным монохроматичным светом). Недостатками вышеуказанных способов являются длительные сроки лечения и недостаточная эффективность.

Существуют немедикаментозные способы лечения диабетической ангиопатии нижних конечностей (например, патент РФ 2179853). Недостатками этого способа являются противопоказания к применению физических факторов.

В настоящее время акцент в лечении ангиопатий и нейропатий при сахарном диабете делается на ангиопротекторы (комбинация Эсцина и Тиамина, Пентоксифиллин и др.) - перорально или внутривенно при трофических нарушениях. При склонности организма больного к гиперкоагуляции назначают прямые антикоагулянты, антиагреганты (гепарин, ацетилсалициловая кислота и др.). При присоединении вторичной инфекции в состав терапевтических лечебных средств включают также антибиотики. К сожалению, эта терапия часто оказывается неэффективной, и больным приходится проводить реконструктивные операции. Тем не менее, от сосудистых поражений погибают 60-70% больных диабетом.

Известен способ лечения диабетической ретинопатии, включающий периферическую лазеркоагуляцию сетчатки и введение в лимфатический регион орбиты пораженного глаза - в заушную область или в область крылонебной ямки смеси, содержащей Лидокаин, Ретилин, Даларгин, Милдронат и Лидазу (патент РФ 2270025). Данный способ предусматривает введения даларгина в комплексе с другими активными веществами в определенную область глаза, что не позволяет достичь системного действия и влиять на патогенез ангиопатий и нейропатий.

Известен способ лечения синдрома диабетической стопы, заключающийся в проведении антибиотикотерапии, местном лечении язвенного дефекта и введении даларгина (патент РФ 2148331). Указанный способ относится, в основном, к лечению язвенных дефектов и не позволяет получить системные улучшения, в частности оказывает незначительное влияние на развитие микрососудистых нарушений, которые и ведут к возникновению дистальной диабетической полинейропатии.

Известно применение тиоктовой кислоты для лечения диабетической полинейропатии (Энциклопедия лекарств. Выпуск 10, Москва, 2003, стр.822). Обычная схема применения включает использование тиоктовой кислоты в дозе 300-600 мг в виде инфузии на физиологическом растворе 1 раз в день в течение 2-4 недель, затем внутрь по 600 мг в сутки. Этот способ может быть рассмотрен в качестве ближайшего аналога. Недостатками традиционной терапии являются медленное наступление терапевтического эффекта, необходимость длительного применения препарата, а также непрерывный курс парэнтерального введения.

Несмотря на определенные достижения последних лет современная терапия сахарного диабета по-прежнему не способна надежно препятствовать возникновению и прогрессированию сосудистых осложнений. Поэтому постоянно ведется разработка новых подходов к лечению сахарного диабета, которые могли бы существенно повлиять на течение диабетических ангиопатий.

Задачей изобретения является разработка эффективной комбинации лекарственных средств, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение спектра готовых лекарственных форм для лечения осложнений сахарного диабета.

Указанная задача достигается применением комплексного препарата, содержащего тиоктовую кислоту в количестве от 100 до 1000 мг и даларгин в количестве от 0,1 до 4 мг.

Неожиданно было обнаружено, что при сочетанном применении в виде комбинированной лекарственной формы тиоктовая кислота и даларгин проявляют синергетическое действие. Комбинированные препараты тиоктовой кислоты и даларгина на данный момент неизвестны, сведения о синергетическом действии указанных веществ также отсутствуют.

Фармацевтическая композиция может представлять собой смесь компонентов или раствор, содержащий вышеуказанные вещества и фармацевтически приемлемый растворитель (например, воду для инъекций). В иных случаях может применяться физиологический раствор или любые другие известные из уровня техники системы, позволяющие получить тиоктовую кислоту в растворенном состоянии. Тиоктовая кислота может быть использована в виде солей (трометамоловая, этилендиаминовая, меглюминовая) или в виде водорастворимой формы (в композиции с эмульгаторами, ПАВ, биодеградируемыми полимерами (например, гомо- и сополимеров молочной и гликолевой кислот)).

Способ лечения сосудистых осложнений диабета и диабетической полинейропатии заключается в применении внутривенной инфузии тиоктовой кислоты (от 100 до 1000 мг) и даларгина (от 0,1 до 4 мг) в фармацевтически приемлемом растворителе (например, в физиологическом растворе) в течение 2 курсов по 10 дней с двухнедельным перерывом.

Предпочтительным вариантом композиции является состав, содержащий тиоктовую кислоту (300-600 мг), даларгин (3 мг) и физиологический раствор (250 мл). Препарат готовят с помощью обычных приемов, принятых в фармацевтической промышленности для получения композиции активных веществ. В колбу с мешалкой загружают 750 мл физиологического раствора, затем поочередно добавляют тиоктовую кислоту в виде трометамоловой соли в количестве 1,2 г (в пересчете на тиоктовую кислоту) и 12 мг даларгина. Раствор перемешивают, добавляют физиологический раствор до 1 литра, раствор подвергают стерилизующей фильтрации, последовательно через фильтры 0,45 мкм и 0,22 мкм. Полученный раствор разливают в стерильных условиях в емкости по 250 мл. Полученная композиция может быть подвергнута лиофилизации и в последующем использоваться экстемпорально для приготовления необходимых количеств раствора.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Лечение диабетической нейропатии проводилось с помощью композиции, содержащей следующее соотношение компонентов: тиоктовая кислота (600 мг), даларгин (3 мг), физиологический раствор (250 мл).

Исследование проводилось на группе из 25 больных диабетом, состоящей из 19 женщин в возрасте 42-69 лет с длительностью заболевания более 15 лет и 6 мужчин в возрасте 44-65 лет с длительностью заболевания более 15 лет. Парестезии наблюдались у 92% обследованных, разной степени выраженности боли в нижних конечностях выявлялись у 100% больных. Сахароснижающая терапия в период наблюдения за больными оставалась без изменений. Все больные находились в стационаре на протяжении 5 недель, что позволяло провести лечение по заявленному способу - дополнительно к проводимой сахароснижающей терапии проводили 10-дневный курс инфузионного введения комбинации тиоктовой кислоты в суточной дозе 600 мг и даларгина в суточной дозе 3 мг с перерывом в 2 недели и повторным курсом инфузионного введения препаратов в указанной дозе в течение 10 дней. До лечения, помимо общего обследования, у больных определяли вибрационную и болевую чувствительность. По шкале болей показатель составил 15,8±1,14. У всех больных была снижена вибрационная чувствительность. Этот показатель составил на конце I пальца правой ноги 2,4±0,51 балла, левой - 2,6±0,49 балла. До терапии степень тяжести невропатии у 11 больных квалифицирована как средняя, у 12 - как значительная, у 2 - как тяжелая. Динамика состояния больных при лечении по заявленному способу приведена в таблице.

Таблица
Показатель	До лечения	Через 2 нед	Через 3 нед	Через 4 нед	Через 5 нед
Шкала болей (баллы)	15,8±1,14	12,6±1,02	7,4±1,34	4,9±1,22	3,8±1,41
Вибрационная чувствительность на конце I пальца правой ноги (баллы)	2,4±0,51	4,1±0,88	4,6±0,72	5,1±0,74	5,2±0,83
Вибрационная чувствительность на конце I пальца левой ноги (баллы)	2,6±0,49	4,4±0,61	4,8±0,63	5,2±0,62	5,4±0,92

Сравнение показателей, приведенных в таблице, с данными, полученными при аналогичном лечении группы больных с помощью монопрепарата тиоктовой кислоты, показывает преимущество заявленного метода. На фоне сахароснижающей терапии значения показателей 4,9-5,0 по шкале болей достигались через четыре недели при лечении комбинацией тиоктовой кислоты и даларгина. При лечении монопрепаратом тиоктовой кислоты - только через 2 месяца, при лечении монопрепаратом даларгина достоверного улучшения данного показателя в течение 2 месяцев отмечено не было.

Аналогичные данные получены при сравнении показателя «вибрационная чувствительность». Вибрационная чувствительность достигала средних значений 5,2 балла при лечении комбинацией тиоктовой кислоты и даларгина через 4 недели с начала лечения. При лечении монопрепаратом тиоктовой кислоты средние значения 5,2 балла достигались только через 9-12 недель после начала лечения.

Полученные данные позволяют сделать вывод о преимуществах заявленного способа лечения, сокращении сроков лечения и, соответственно, о снижении травматичности вследствие уменьшения числа введений и возможности введения двух препаратов одновременно.

У больных сахарным диабетом на фоне инфузий тиоктовой кислоты и даларгина уменьшаются клинические проявления периферической нейропатии, улучшается микроциркуляция, что проявляется в уменьшении клинических проявлений ИБС и диабетической стопы.

Преимуществами данного способа является:

- возможность эффективного применения тиоктовой кислоты и даларгина в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих нейропатией, микро- и макроангиопатией, включая синдром диабетической стопы;

- применение указанных препаратов в сравнительно короткие сроки лечения позволяет уменьшить или полностью ликвидировать клинические проявления периферической нейропатии (снятие болевого синдрома в нижних конечностях) и значительно улучшить качество жизни больных;

- лечение указанными препаратами проводится как в условиях стационара, так и в поликлинических условиях.