соль, образованная из амина и производного карбостирила

Формула изобретения

1. Соль амина с производным карбостирила, образованная из производного карбостирила, представленного формулой (1):



где R означает атом галогена,

положением замещения боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и

связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой связи или двойной связи,

и амина, выбранного из: аминокислоты; C_1-6 алкилзамещенного амина, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу; и аминосахара.

2. Соль амина с производным карбостирила по п.1, где указанным производным карбостирила (1) является 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота.

3. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является L-аргинин.

4. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является L-лизин.

5. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является этилендиамин.

6. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является трис(гидроксиметил)аминометан.

7. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является моноэтаноламин.

8. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является диэтаноламин.

9. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является диизопропаноламин.

10. Соль амина с производным карбостирила по п.2, где указанным выше амином является меглюмин.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соль амина с производным карбостирила по любому одному из указанных выше пп.1-10 в качестве активного ингредиента, пригодная в качестве противоязвенного лекарственного средства; средства для лечения гастрита; лекарственного средства, проявляющего эффективность, связанную с простогландином Е2; антиокиданта; средства для профилактики, защиты или лечения острого или хронического воспалительного заболевания; средства для улучшения биосовместимости искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда; средства для предотвращения рецидива пептической язвы и воспаления; ингибитора снижения высвобождения соматостатина; антидиабетического лекарственного средства; ингибитора уреазы; лекарственного средства для лечения сухого кератита; лекарственные средства для лечения сухого глаза; лекарственного средства для лечения синдрома Шегрена или синдрома Стивенса-Джонса, который может служить признаком сухого кератита; лекарственного средства для предотвращения и/или лечения различных офтальмопатий, которые служат признаком вторичного заболевания сухого кератита или снижения роста бокаловидных клеток и продукции слизи; лекарственного средства для заживления глазной раны; лекарственного средства для заживления раны эпителия роговицы, или средства для внутриглазной перфузии и промывки, используемого офтальмологических операциях.

12. Фармацевтическая композиция, полученная в виде водного раствора путем добавления водного растворителя, при использовании, содержащая производное карбостирила, представленное формулой (1):



где R означает атом галогена,

положением замещения боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и

связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой связи или двойной связи,

и амин, выбранный из: аминокислоты; C_1-6 алкилзамещенного амина, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу; и аминосахара,

которая пригодна в качестве противоязвенного лекарственного средства; средства для лечения гастрита; лекарственного средства, проявляющего эффективность, связанную с простогландином Е2; антиокиданта; средства для профилактики, защиты или лечения острого или хронического воспалительного заболевания; средства для улучшения биосовместимости искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда; средства для предотвращения рецидива пептической язвы и воспаления; ингибитора снижения высвобождения соматостатина; антидиабетического лекарственного средства; ингибитора уреазы; лекарственного средства для лечения сухого кератита; лекарственные средства для лечения сухого глаза; лекарственного средства для лечения синдрома Шегрена или синдрома Стивенса-Джонса, который может служить признаком сухого кератита; лекарственного средства для предотвращения и/или лечения различных офтальмопатий, которые служат признаком вторичного заболевания сухого кератита или снижения роста бокаловидных клеток и продукции слизи; лекарственного средства для заживления глазной раны; лекарственного средства для заживления раны эпителия роговицы, или средства для внутриглазной перфузии и промывки, используемого офтальмологических операциях.

13. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.12, где указанным производным карбостирила (1) является 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота.

14. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является L-аргинин.

15. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является L-лизин.

16. Фармацевтическая композиция, которая должна входить в состав используемого препарата по п.13, где указанным выше амином является этилендиамин.

17. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является трис(гидроксиметил)аминометан.

18. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является моноэтаноламин.

19. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является диэтаноламин.

20. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является диизопропаноламин.

21. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата при использовании по п.13, где указанным выше амином является меглюмин.

22. Фармацевтическая композиция по п.11, где воспалительное заболевание представляет собой воспалительный кератоз, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, хронический ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), болезнь Бехчета, гепатит В, гепатит С, алкогольный гепатит, вызванный лекарством аллергический гепатит, нефрит, гломерулонефрит, бронхит, стоматит, ларингит, воспаление голосовых связок, нарушение голоса, воспаление вследствие применения искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда, расстройство слизистой желудочно-кишечного тракта или расстройство слизистой кишечника вследствие использования нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

23. Фармацевтическая композиция по п.12, где воспалительное заболевание представляет собой воспалительный кератоз, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, хронический ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), болезнь Бехчета, гепатит В, гепатит С, алкогольный гепатит, вызванный лекарством аллергический гепатит, нефрит, гломерулонефрит, бронхит, стоматит, ларингит, воспаление голосовых связок, нарушение голоса, воспаление вследствие применения искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда, расстройство слизистой желудочно-кишечного тракта или расстройство слизистой кишечника вследствие использования нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

24. Фармацевтическая композиция по п.22 или 23, где расстройство слизистой кишечника представляет собой криптогенную простую первичную язву кишечника; неспецифическую язву ободочной кишки;

язвенный колит вследствие неспецифического воспаления; болезнь Крона;

или расстройство, связанное с инфекцией, сердечно-сосудистым заболеванием, коллагенозом, излучениями, лекарственными средствами и тому подобным.

25. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, где ингибитор уреазы представляет собой

лекарственное средство для профилактики и/или лечения расстройств слизистой оболочки желудка; и

лекарственное средство для профилактики и/или лечения печеночной энцефалопатии, являющейся следствием таких заболеваний печени, как гепатит и цирроз печени; нейропсихиатрического расстройства;

нарушения, выявляемого в электроэнцефалограмме; и «порхающего» тремора.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым и новым солям, образованным из амина и производного карбостирила, точнее, солям амина с производным карбостирила, образованным из производного карбостирила, представленного формулой (1):

где:

R является атомом галогена,

замещенным положением боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и

связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой или двойной связи,

и амина; и фармацевтическими композициями, содержащими соль амина с производным карбостирила в качестве активного ингредиента.

Уровень техники в данной области

Известно, что производные карбостирила, представленные общей формулой (1), используют в качестве противоязвенного средства (JP-B-63-35623). Типичный пример производного, 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота, представляет собой коммерчески доступный лекарственный препарат, но его приготовление ограничено твердым препаратом для перорального введения или жидкого препарата типа суспензии (суспензия для глаз, клизмы и раствор для полоскания горла), поскольку соединение имеет низкую растворимость в воде. При приготовлении жидких композиций типа суспензий возникают такие проблемы, как трудность в сохранении однородности содержимого; необходимость использования суспендирующего реагента, диспергирующего реагента и тому подобного; невозможность окончательной стерилизации паром или фильтрованием, и т.д. Наоборот, композиции в виде раствора имеют такие преимущества, как быстрое всасывание по сравнению с твердыми композициями и жидкими композициями суспензионного типа, и поэтому желательно получать производные карбостирила в виде такого раствора, как инъекции, глазные растворы, пероральные растворы, клизмы, растворы для полоскания горла, ушные капли, капли для носа и препараты для наружного применения.

Производные карбостирила, представленные общей формулой (1), приведенной выше, и их получение описаны в патенте JP-B-63-35623. Также известно, что производные карбостирила получают в виде соли висмута, комплекса карбоксилат-висмут и соли с производным диамина или производным пиперазина (международная публикация WO 95/12579 и JP-A-8-295673). Однако такие соли также имеют низкую растворимость в воде.

Описание изобретения

Настоящее изобретение заключается в представлении новой соли производного карбостирила, представленной общей формулой (1), с помощью которого можно решить указанные выше проблемы.

Изобретатели провели широкое исследование с целью поиска соли производного карбостирила формулы (1), которая проявляет превосходную растворимость в воде, и обнаружили, что соль амина с производным карбостирила вышеупомянутой формулы (1) обладает требуемой превосходной растворимостью в воде. Основываясь на полученных данных, настоящее изобретение было завершено.

Настоящее изобретение включает в себя ряд вариантов осуществления изобретения:

1. Соль амина с производным карбостирила, образованная из производного карбостирила, представленного формулой (1):

где R, положение замещения боковой цепи и связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила являются такими, как определено выше,

и амина.

2. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 1, где указанным производным карбостирила (1) является 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота.

3. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является L-аргинин.

4. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является L-лизин.

5. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является этилендиамин.

6. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является трис(гидроксиметил)аминометан.

7. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является моноэтаноламин.

8. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является диэтаноламин.

9. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является диизопропаноламин.

10. Соль амина с производным карбостирила согласно пункту 2, где указанным выше амином является меглюмин.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соль амина с производным карбостирила согласно любому одному из указанных выше пунктов 1-10 в качестве активного ингредиента.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая производное карбостирила, представленное указанной выше формулой (1), и амин, которая может быть приготовлена в виде водного раствора путем добавления водного растворителя при использовании.

13. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 12, где указанным производным карбостирила (1) является 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота.

14. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является L-аргинин.

15. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является L-лизин.

16. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является этилендиамин.

17. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является трис(гидроксиметил)аминометан.

18. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является моноэтаноламин.

19. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является диэтаноламин.

20. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является диизопропаноламин.

21. Фармацевтическая композиция, которая должна быть включена в состав препарата, когда и если он будет использован, согласно указанному выше пункту 13, где указанным выше амином является меглюмин.

Атом галогена группы R в указанной выше формуле (1) означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Амин включает в себя аминокислоту, низший алкилзамещенный амин, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы и аминогруппы, аминосахара и тому подобное. Аминокислота включает в себя основную аминокислоту, такую как L-аргинин, L-лизин, L-гистидин, -аминоаланин, -гидрокси-L-аргинин, -аланин, -аминомасляная кислота, -аминоизомасляная кислота, -амино- -метиленмасляная кислота, креатин, родоевая кислота, саркозин, -амино- -метиленмасляная кислота, кинуренин, аргитин, L-триптофан, иботеновая кислота, латирин, трихоломовая кислота, квискваловая кислота, линатин, эрготионеин, креатинин и циклосерин.

Низший алкил-замещенный амин, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы и аминогруппы, включает в себя амин, замещенный 1-3 С_1-6 алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, которые также могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы и аминогруппы, такой как трис(гидроксиметил)аминометан, этилендиамин, диэтаноламин, диизопропаноламин, триэтаноламин, триизопропаноламин, гидроксиметиламин, (2-гидроксиэтил)амин, 1-гидроксиэтиламин, 3-гидроксипропиламин, 2,3-дигидроксиэтиламин, 4-гидроксибутиламин, 3,4-дигидроксибутиламин, 1,1-диметил-2-гидроксиэтиламин, 5-гидроксипентиламин, 6-гидроксигексиламин, 2-метил-3-гидроксипропиламин, 2,3,4-тригидроксибутиламин, аминометиламин, 1-аминоэтиламин, 3-аминопропиламин, 2,3-диаминоэтиламин, 4-аминобутиламин, 3,4-диаминобутиламин, 1,1-диметил-2-аминоэтиламин, 5-аминопентиламин, 6-аминогексиламин, 2-метил-3-аминопропиламин, 2,3,4-триаминобутиламин, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, трет-бутиламин, пентиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дипентиламин, дигексиламин, N-метил-N-этиламин, N-этил-N-пропиламин, N-метил-N-бутиламин, N-метил-N-гексиламин, N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амин, N-метил-N-(2-аминоэтил)амин, N-(2-аминоэтил)-N-(2-гидроксиэтил)амин и тому подобное.

Аминосахар включает в себя, например, меглюмин (т.е. N-метил-D-глюкамин), D-глюкозамин, D-галактозамин, D-маннозамин, микозамин, канозамин, неозамин С, N-метил-L-глюкозамин, микаминозу, мурамовую кислоту, стрептамин и тому подобное.

Предпочтительно аминокислотой является основная аминокислота, такая как L-аргинин, L-лизин и L-гистидин; низшим алкил-замещенным амином, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы и аминогруппы, является трис(гидроксиметил)аминометан, этилендиамин, моноэтаноламин, диэтаноламин, диизопропаноламин, триэтаноламин, триизопропаноламин и тому подобное; и аминосахаром является меглюмин, D-глюкозамин и тому подобное.

Соли амина с производным карбостирила могут быть получены взаимодействием производного с соответствующим амином в подходящем растворителе. Используемый в изобретении растворитель включает в себя, например, такие спирты, как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; воду и тому подобное, или их смеси. Взаимодействие обычно осуществляют при температуре от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно до приблизительно 120°С, от нескольких минут до 7 дней. Количество используемого амина составляет, по крайней мере, 0,1 моль, предпочтительно от 0,1 до 2 моль по отношению к 1 моль производного карбостирила.

В реакционную систему возможно добавить кислоту, такую как соляная кислота, чтобы предотвратить диссоциацию производного карбостирила.

Кроме того, соль амина с производным карбостирила может быть образована при приготовлении водного раствора препарата добавлением амина в водный раствор производного карбостирила, не выделяя при этом соль как таковую.

Соединения согласно настоящему изобретению проявляют противоязвенную активность, способность к повышению уровня эндогенного простагландина Е2, исчезновению или ингибированию активного кислорода, ингибированию продукции IL-8, ингибированию активации гранулоцитов, ингибированию экспрессии фактора адгезии гранулоцитов и тому подобному, и их можно использовать в качестве противоязвенного лекарственного средства, средства для лечения гастрита, лекарственного средства, проявляющего эффективность, связанную с простагландином Е2, такого средства, как средство для профилактики и лечения язвы, в качестве антиоксиданта, средства для профилактики, защиты или лечения острого или хронического воспалительного заболевания. Кроме того, их можно использовать для улучшения биосовместимости искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда. Кроме того, соединения согласно изобретению являются особенно пригодными для предотвращения рецидива пептической язвы и воспаления.

Воспалительные заболевания включают в себя, но не ограничиваются такими воспалительными дерматозами, как кератоз (псориаз и т.д.), атопический дерматит, контактный дерматит и тому подобное; аутоиммунными заболеваниями, которые являются хроническими такими воспалительными заболеваниями, как хронический ревматоидный артрит, системная красная волчанка (SLE), болезнь Бехчета и тому подобное; такими воспалительными заболеваниями печени, как гепатит В, гепатит С, алкогольный гепатит, вызванный лекарством аллергический гепатит и тому подобное; такими воспалительными заболеваниями почек, как нефрит, гломерулонефрит и тому подобное; такими воспалительными респираторными заболеваниями, как бронхит и тому подобное; стоматитом; ларингитом; воспалением голосовых складок; нарушением голоса; воспалением вследствие применения искусственного органа и искусственного кровеносного сосуда; расстройством слизистой желудочно-кишечного тракта и расстройством слизистой кишечника вследствие использования нестероидного противовоспалительного лекарственного средства и тому подобное.

Что касается расстройства слизистой кишечника, то примерами такого расстройства являются криптогенная простая первичная язва кишечника, неспецифическая язва ободочной кишки, язвенный колит вследствие неспецифического воспаления, болезнь Крона и тому подобное, и также расстройства, связанные с инфекцией, сердечно-сосудистым заболеванием, коллагенозом, излучениями, лекарственными средствами и тому подобным, являются примерами такого расстройства.

Кроме того, соединения согласно изобретению проявляют ингибирующие эффекты в отношении снижения высвобождения соматостатина, антидиабетические эффекты, действие, ингибирующее уреазу, и тому подобное, и являются пригодными в качестве ингибитора высвобождения соматостатина, антидиабетического лекарственного средства и ингибитора уреазы.

На основании того, что соединения согласно изобретению проявляют ингибирующее действие по отношению к уреазе, их можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, которые могут быть вызваны повышением активности уреазы, возникающим вследствие размножения различных бактерий и выработки аммиака, и, таким образом, соединения могут быть использованы для профилактики и лечения расстройств слизистой оболочки желудка, являющихся следствием образования аммиака, связанного с размножением бактерий Н. pylori. Кроме того, соединения могут быть использованы для ослабления и лечения гипераммониемии и заболеваний, связанных с гипераммониемией, подавлением образования аммиака в кишечном тракте, например они могут быть использованы для предупреждения и лечения печеночных энцефалопатий, являющихся следствием таких расстройств печени, как гепатит, цирроз печени и тому подобное; нейропсихиатрических расстройств; нарушений, выявляемых в электроэнцефалограмме, и «порхающего» тремора.

Соединения согласно изобретению также способствуют росту бокаловидных клеток в глазу, увеличению продукции слизи в глазу, пролиферации эпителиальных клеток роговицы и также усилению продукции слезной жидкости, и, таким образом, они могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения сухого глаза, т.е. сухого кератита. Следовательно, соединения согласно изобретению могут повышать продукцию муцина усилением роста бокаловидных клеток в глазу и предотвратить снижение продукции муцина, как это наблюдали в сухом глазу, тогда как они могут удерживать водный слой увеличением слизи в глазу. Соединения также способствуют повышению продукции слезной жидкости и, таким образом, их можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения сухого глаза. Кроме того, соединения согласно изобретению пригодны не только для лечения синдрома Шегрена или синдрома Стивенса-Джонсона, который может служить признаком сухого кератита, но также пригодны в качестве лекарственного средства для предотвращения и/или лечения различных офтальмопатий, которые служат признаком вторичного заболевания сухого кератита или снижения роста бокаловидных клеток и продукции слизи. Глазные яблоки, поражаемые при сухом кератите, легко повреждаются. Таким образом, соединения согласно изобретению также можно применять в качестве лекарственного средства для заживления глазной раны, особенно раны эпителия роговицы, или применять в качестве средств для внутриглазной перфузии и промывки, используемых в офтальмологических операциях (катаракта, стекловидное тело, глаукома), поскольку соединения обладают способностью ускорять пролиферацию эпителиальных клеток роговицы.

Фармацевтическая композиция соединения согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в различных формах, применяемых для общепринятых фармацевтических препаратов, приготовлением соли амина с производным карбостирила в качестве активного ингредиента. Наиболее предпочтительными фармацевтическими препаратами согласно настоящему изобретению являются водные растворы препаратов, такие как инъекции, глазные растворы, пероральные растворы, клизмы, растворы для полосканий горла, глазные капли, капли для носа, жидкие препараты для наружного применения и тому подобное, и также фармацевтические препараты включают в себя другие обычные формы фармацевтических препаратов, такие как таблетки, пилюли, порошки, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, аэрозоли, сиропы и тому подобное.

Препарат согласно настоящему изобретению, представляющий собой водный раствор, может быть приготовлен добавлением соли амина с производным карбостирила в такой водный растворитель, как вода, физиологический раствор и тому подобное. Фармацевтические композиции, которые должны быть включены в состав препарата, когда и если он будет использован, содержащего производное карбостирила и амин, могут быть приготовлены добавлением водного растворителя, когда и если он будет использован, и, тем самым, соль амина с производным карбостирила образуется в препарате.

В приготовлении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению могут быть использованы обычные добавки и носители, такие как наполнитель, реагент, способствующий увеличению объема, связующее вещество, гигроскопическое вещество, дезинтегрирующий реагент, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, придающее вкус вещество, ароматизирующее вещество, подсластитель, краситель. Кроме того, препараты с замедленным высвобождением также могут быть приготовлены включением подходящей смолы и тому подобное. Композиции согласно настоящему изобретению для лечения офтальмопатий являются особенно предпочтительными для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для офтальмологических целей, такого как глазной раствор, глазная мазь и тому подобное, в зависимости от симптомов, при которых препарат применяют.

В случае приготовления инъекций согласно настоящему изобретению их получают в виде раствора, эмульсии или суспензии и обычно их стерилизуют и предпочтительно делают изотоническими по отношению к крови. С целью приготовления раствора, эмульсии или суспензии любые разбавители, которые широко применяют в данной области, могут быть использованы, например, такие растворители, как вода, этиловый спирт, пропиленгликоль и тому подобное; такие стеариловые спирты, как этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и тому подобное; такие эмульгаторы, как сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и тому подобное; такие суспендирующие реагенты, как аравийская камедь, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное. В случае приготовления инъекционного раствора, изотонического по отношению к крови, достаточное количество хлорида натрия, глюкозы, D-маннита или тому подобного может содержаться в таком растворе. Кроме того, такие обычные растворяющие адъюванты, как полисорбат 80 и тому подобное; буферные реагенты, такие как лимонная кислота, цитрат натрия, фосфорная кислота, молочная кислота и тому подобное; такие успокаивающие средства, как глицерин и тому подобное; и так далее также могут находиться в составе инъекционного раствора. Также при необходимости красители, консерванты, придающие вкус вещества, ароматизирующие вещества, подсластители и тому подобные, другие лекарственные препараты могут входить в состав инъекционного раствора.

Фармацевтические препараты, применяемые для офтальмологических целей, такие как глазные растворы, глазные мази и тому подобные, приготовляют в соответствии с обычным способом с использованием обычных носителей (разбавителей), приемлемых для офтальмологических целей. Таким образом, их приготовляют смешиванием активного ингредиента с подходящим основным материалом(ами), затем смесь подвергают стерилизации. Например, в случае приготовления глазных мазей обычная мазевая основа типа эмульсии, водорастворимая мазевая основа, мазевая основа типа суспензии и тому подобное может быть использована. Типичными примерами указанных материалов, используемых в качестве основы, могут служить медицинский вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин и тому подобное. В случае приготовления глазных растворов стерилизованную дистиллированную воду можно использовать в качестве типичного разбавителя. Кроме того, если необходимо, растворяющую добавку, буферный реагент, антиоксидант, антисептик, изотонический реагент, реагент, регулирующий рН и тому подобное можно сочетать с фармацевтическим препаратом, применяемым для офтальмологических целей. Что касается растворяющих добавок, примерами таких добавок являются натрия карбоксиметилцеллюлоза; такие полиоксиэтиленгликолевые простые эфиры, как полиоксиэтиленлауриловый простой эфир, полиоксиэтиленолеиловый простой эфир и тому подобное; полиэтиленгликолевые сложные эфиры высших жирных кислот, такие как полиэтиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмоноолеат и тому подобное; полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат; полиоксиэтиленовые сложые эфиры жирных кислот и тому подобные. Что касается буферного реагента, примерами таких реагентов являются фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, борная кислота, борат натрия, лимонная кислота, цитрат натрия, винная кислота, тартрат натрия, уксусная кислота, ацетат натрия, -аминокапроновая кислота, глутамат натрия и тому подобное. Относительно антиоксиданта примерами могут служить сульфит натрия, пиросульфит натрия, кислый сульфит натрия, тиосульфит натрия, аскорбиновая кислота и тому подобное. Что касается антисептического средства, примером может быть хлорбутанол, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, ртутьгалоидфенил, тимерозал, фенэтиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен и тому подобное. Относительно изотонического реагента, примером может служить хлорид натрия, глюкоза, D-маннит, глицерин и тому подобное. Что касается регулирующего рН реагента, примером может быть гидроокись натрия, соляная кислота и тому подобное.

Для приготовления таблеток можно применять любые известные ингредиенты, которые широко используют в данной области, например такие наполнители, как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремневая кислота и тому подобное; такие связующие вещества, как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон и тому подобное; такие дезинтеграторы, как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и тому подобное; такие ингибиторы дезинтеграции, как белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизованное масло и тому подобное; такие вещества, ускоряющие всасывание, как четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и тому подобное; такие адсорбенты, как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремневая кислота и тому подобное; такие смазывающие материалы, как тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоли и тому подобные. Кроме того, при необходимости таблетки можно приготовлять в виде обыкновенных покрытых оболочкой таблеток, таблеток с кишечно-растворимым покрытием, таблеток с пленочным покрытием или таблеток с двухслойным покрытием или таблеток с многослойным покрытием.

Для приготовления пилюль можно применять любые известные ингредиенты, которые широко используют в данной области, например, такие наполнители, как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизованные растительные масла, каолин, тальк и тому подобное; такие связывающие вещества, как порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и тому подобное, а также такие дезинтеграторы, как ламинаран, агар и тому подобное, могут служить примерами. С целью приготовления суппозиториев можно применять любые известные ингредиенты, которые широко используют в данной области, например полиэтиленгликоли, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и тому подобное, могут служить примерами.

Аэрозоли обычно приготовляют в виде стерилизованной жидкости или суспензии и к ним добавляют пропелланты. С целью приготовления жидкостей или суспензий можно применять любые разбавители, которые широко используют в данной области, например, вышеупомянутые разбавители для инъекций могут быть примерами. Любые пропелланты, которые широко используют в данной области, могут быть применены, например, хлорфторуглероды, такие как флон 12 и тому подобное; сжиженный газ-пропелланты, такие как флон 123 и тому подобное; и сжатый газ-пропелланты, такие как азот, двуокись углерода и тому подобное, могут быть примерами. Аэрозоли могут включать в себя обычные растворяющие адъюванты, буферные реагенты и тому подобное, а также, при необходимости, красители, консерванты, придающие вкус вещества, ароматизирующие вещества, подсластители и тому подобные.

Количество соли амина с производным карбостирила согласно настоящему изобретению, которое должно содержаться в композиции, особенно не ограничивается и может быть подходящим образом выбрано из широкого диапазона и обычно составляет от 1 до 70%, предпочтительно от 5 до 50 мас.% целой композиции. Для наиболее предпочтительных фармацевтических препаратов, применимых для офтальмологических целей, количество обычно составляет от 0,005 до 5%, предпочтительно от 0,01 до 3 мас.% целой композиции. Способ введения особенно не ограничивается. Таким образом, фармацевтический препарат может быть введен приемлемыми способами, зависящими от формы каждого препарата, возраста больного, пола и других характеристик, а также тяжести заболеваний больного. Например, таблетки, пилюли, жидкий препарат, суспензионный препарат, эмульсионный препарат, гранулированный препарат, препарат в виде сиропа или капсулы являются перорально вводимыми препаратами. Инъекционный препарат индивидуально вводят внутривенно или в сочетании с обычным вспомогательным раствором, таким как раствор глюкозы, раствор аминокислоты и тому подобное. Кроме того, при необходимости инъекционный препарат вводят только внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Суппозитории вводят эндоректально. Фармацевтические препараты согласно настоящему изобретению, применяемые в офтальмологических целях, могут быть введены способом, подобным способам, которыми вводят обычные препараты, например глазные мази. Глазные растворы вводят способом, подобным способам, которым вводят обычные препараты, например от 1 до 2 капель глазного раствора закапывают в глаза из подходящего контейнера для глазных капель, или глазной раствор может быть введен в глаза посредством распыляющего устройства.

Дозировка средства согласно настоящему изобретению может быть подходящим образом подобрана в зависимости от способа введения, возраста больного, пола и других характеристик, а также тяжести заболеваний больного, и обычно средство согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,6 до 50 мг/кг веса тела/день производного карбостирила (1). Также от 10 до 1000 мг активного ингредиента может содержаться во вводимом стандартном препарате. Фармацевтические препараты, применяемые в глазной практике, такие как глазной раствор или глазная мазь, вводят в пределах от 1 до 15 раз, предпочтительно от 1 до 10 раз в день.

Соли амина с производным карбостирила согласно настоящему изобретению имеют превосходную растворимость в воде, и они являются пригодными для приготовления препарата в виде раствора, такого как инъекции, глазные растворы, пероральные растворы, клизмы, растворы для полосканий горла, глазные капли, капли для носа, жидкие препараты для наружного применения и тому подобное. Особенно они имеют такие свойства, как легкость сохранения однородности состава; не требуется контролировать распределение частиц; не требуется добавлять суспендирующий реагент, диспергирующий реагент и тому подобное; легкость выполнения конечной стерилизации паром и стерилизации фильтрацией, и т.д. и, таким образом, фармацевтические продукты могут быть получены просто и легко в промышленном масштабе. Особенно это касается глазных растворов согласно изобретению, которые имеют некоторые преимущества, например, для их приготовления не требуется сложного повторного диспергирования, свойственного приготовлению суспензионного препарата, и благоприятных ощущений при использовании, например, приятного внешнего вида.

Наилучший способ выполнения изобретения

Настоящее изобретение будет описано более детально с помощью следующих примеров, примеров фармацевтического препарата и фармакологических экспериментов.

Пример 1

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты L-аргинина

Суспензию 3,88 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (10,5 ммоль) и 2,00 г L-аргинина (11,5 ммоль) в 200 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси добавляли 20 мл воды и кипячение с обратным холодильником продолжали, затем реакционный продукт временно полностью растворялся. После этого осадки появлялись при кипячении с обратным холодильником. По окончании нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и также охлаждали с водой со льдом. Осадки собирали фильтрацией с воронки Нутча, промывали этанолом на ней и сушили вентилятором при 50°С в течение 20 часов с получением 5,38 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислота L-аргинина (95% выход) в виде кристаллов белого цвета.

¹Н ЯМР (ДМСО-д6) =1,43-1,92 (4H, м), 2,95-3,85 (5H, м), 4,41-4,58 (1H, м), 6,42 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,1 7,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,2 7,6 Гц), 7,49 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,34 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц).

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты L-лизина

Суспензию 1,94 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,23 ммоль) и 0,84 г L-лизина (5,76 ммоль) в этаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси добавляли 25 мл воды и кипячение с обратным холодильником продолжали, затем реакционный продукт полностью растворялся. После этого осадки появлялись при кипячении с обратным холодильником. По окончании нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и охлаждали водой со льдом. Осадки собирали фильтрацией посредством воронки Нутча, промывали на ней этанолом и сушили вентилятором при 60°С в течение ночи с получением 1,46 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты L-лизина в виде кристаллов белого цвета (54% выход).

¹H ЯМР (ДМСО-д6) = 1,18-1,80 (6H, м), 2,74 (2H, уш.д, J=6,7 Гц), 3,08 (1H, уш.дд, J=13,6, 9,8 Гц), 3,29 (1H, уш.т, J=5,8 Гц), 3,43-3,59 (1H, м), 4,48 (1H, уш.ддд, J=9,8, 8,0, 3,6 Гц), 6,44 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,9, 7,5 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,40 м.д. (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 3

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты 1/2 этилендиамина

(А): Суспензию 2,00 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,39 ммоль) и 0,18 мл этилендиамина (2,69 ммоль) в 100 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси добавляли воду порциями по 5 мл до тех пор, пока реакционный продукт не растворялся. Реакционный продукт полностью растворялся при добавлении всего 35 мл воды. По окончании нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и кристаллы осаждались. Затем реакционную смесь охлаждали водой со льдом, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией с помощью воронки Нутча и сушили вентилятором при 60°С с получением 1,92 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты этилендиамина (89% выход) в виде кристаллов белого цвета.

(В): Суспензию 2,00 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,39 ммоль), 0,40 мл этилендиамина (5,98 ммоль) в 100 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси добавляли воду порциями по 5 мл до тех пор, пока реакционный продукт не растворялся. Реакционный продукт полностью растворялся при добавлении всего 25 мл воды. По окончании нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, но никаких кристаллов не осаждалось. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 50 мл этанола, диспергировали кипячением с обратным холодильником для очистки и охлаждали до комнатной температуры. Полученные кристаллы собирали фильтрацией посредством воронки Нутча и сушили вентилятором при 60°С с получением 1,96 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты этилендиамина (91% выход) в виде кристаллов белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-д6) =2,87 (2H, с), 3,11 (1H, уш.дд, J=13,9, 9,8 Гц), 3,52 (1H, уш.дд, J=13,9, 3,5 Гц), 4,50-4,57 (1H, м), 6,41 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,0, 7,5 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,40 м.д. (1Н, д, J=8,0 Гц).

Пример 4

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты трис(гидроксиметил)аминометана

Суспензию 2,00 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,39 ммоль) и 0,72 г трис(гидроксиметил)аминометана (5,94 ммоль) в 100 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси добавляли воду порциями по 5-10 мл до тех пор, пока реакционный продукт не растворялся. Реакционный продукт полностью растворялся при добавлении всего 40 мл воды. По окончании нагревания, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем охлаждали водой со льдом, но никаких кристаллов не выпадало. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К осадку добавляли 50 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученные осадки отделяли фильтрацией посредством воронки Нутча и сушили вентилятором при 60°С с получением 2,58 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты трис(гидроксиметил)аминометана (97% выход) в виде кристаллов белого цвета.

¹Н ЯМР (ДМСО-д6) =3,07 (1H, уш.дд, J=13,8, 10,1 Гц), 3,47 (6H, с), 3,54 (1H, уш. дд, J=13,9, 3,3 Гц), 4,49-4,56 (1H, м), 6,41 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,1, 7,7 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,38 м.д. (1H, д, J=8,3 Гц).

Пример 5

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диэтаноламина

Суспензию 2,00 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,39 ммоль) и 0,62 г диэтаноламина (5,90 ммоль) в 100 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный продукт полностью растворялся без добавления воды. Затем нагревание заканчивали и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и далее охлаждали водой со льдом. Полученные осадки отделяли фильтрованием посредством воронки Нутча и сушили вентилятором при 60°С с получением 1,95 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диэтаноламина (76%) в виде кристаллов белого цвета.

¹Н ЯМР (ДМСO-д6) =2,89 [4H, т, J=5,4 Гц), 3,10 (1H, уш.,дд, J=13,9, 9,9 Гц), 3,52 (1H, уш. дд, J=13,9, 3,6 Гц), 3,61 (4H, т, J=5,4 Гц), 4,50-4,56 (1H, м), 6,41 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,1, 7,6 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,44 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц).

Пример 6

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диизопропаноламина

Суспензию 2,00 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (5,39 ммоль) и 0,79 г диизопропаноламина (5,93 ммоль) в 100 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный продукт полностью растворялся без добавления воды. Затем нагревание заканчивали и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и далее охлаждали водой со льдом. Полученные осадки отделяли фильтрованием посредством воронки Нутча и сушили вентилятором при 60°С с получением 1,66 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диизопропаноламина (61%) в виде кристаллов белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-д6) =1,07 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,2 Гц), 2,54-2,68 (2H, м), 2,77 (2H, дд, J=12,2, 3,5 Гц), 3,08-3,18 (1H, м), 3,43-3,56 (1H, м), 3,75-3,92 (2H, м), 4,47-4,60 (1H, м), 6,41 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,0, 7,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,48 м.д. (1H, д, J=8,1 Гц).

Пример 7

Соль 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты меглюмина

К 3,7 г 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты (10 ммоль) добавляли 1 моль/л водного раствора меглюмина (10 мл, 10 ммоль) и нагревали при 50°С для растворения. К раствору добавляли водный раствор эквимолярной смеси меглюмина и соляной кислоты (0,5 моль/л; 20 мл) и смесь охлаждали. Образовавшиеся осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении при комнатной температуре с получением 0,9 г соли 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты меглюмина (16% выход) в виде кристаллов белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСO-д6) =2,82-3,14 (3H, м), 3,37-3,73 (6H, м), 3,82-3,94 (1H, м), 4,52 (1H, ддд, J=9,6, 8,2, 3,5 Гц), 6,41 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=8,0, 7,2 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=7,8, 7,2 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,37 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц).

Пример 8

Испытание на растворимость в воде при 25°С

Соединение А: 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовая кислота

Приготовление испытуемого раствора

Соль в количестве 0,5 г, полученную в описанных выше примерах 1-7, переносили в 50 мл центрифужные пробирки, 5 мл воды добавляли к соли и смесь перемешивали вибратором в течение 3 часов (5 дней для меглюминовой соли) в термостате (25°С). После перемешивания смесь фильтровали через 0,45 мкм мембранный фильтр (0,2 мкм для меглюминовой соли). Фильтрат в объеме 1 мл точно отбирали пипеткой и к нему добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего было точно 50 мл. Из этого раствора точно пипеткой отбирали 2 мл и добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего точно было 20 мл, и таким образом получали раствор образца.

Приготовление стандартного раствора

Соединение А в количестве 0,01 г растворяли в 5 мл диметилформамида (ДМФ) и к раствору добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего получилось точно 100 мл, и таким образом получали стандартный раствор (1). Стандартный раствор (1) в объеме 5 мл точно отбирали пипеткой и к раствору добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего точно было 10 мл, и таким образом получали стандартный раствор (2). Стандартный раствор (1) в объеме 1 мл точно отбирали пипеткой и к раствору добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего точно было 10 мл, и таким образом получали стандартный раствор (3). Стандартный раствор (3) в объеме 1 мл точно отбирали пипеткой и к раствору добавляли 50% ДМФ так, чтобы всего точно было 10 мл, и таким образом получали стандартный раствор (4).

Хроматография

Жидкостную хроматографию осуществляли в описанных ниже условиях, используя по 10 мкл растворов образца и стандартных растворов. Калибровочная кривая была построена на основании площадей пиков соединения А и концентраций соединения А, полученных из стандартных растворов (1)-(4). Используя указанную калибровочную кривую, концентрацию соединения А в растворе образца рассчитывали исходя из площади пика соединения А раствора образца и данные корректировали с учетом коэффициента разбавления, и тем самым растворимости (5) различных солей были установлены.

Условия испытаний
Детектор	УФ-спектрофотометр (длина волны: 254 нм)
Колонка	Cosmosil 5C18 (4,6 мм внутр. диаметр х 15 см)
Температура колонки	Постоянная температура около 25°С
Подвижная фаза	0,58 г безводного вторичного кислого фосфата натрия и 2,0 г первичного кислого фосфата калия растворяли в 1000 мл воды. К 830 мл раствора добавляли 170 мл ацетонитрила
Скорость потока	1,0 мл/мин

Соединения	Растворимость (%)
Соединение А L-аргинина соль	1,0%
Соединение А L-лизина соль	2,2%
Соединение А этилендиамина соль	0,05%
Соединение А диэтаноламина соль	4,1%
Соединение А диизопропаноламина соль	2,9%
Соединение А трис(гидроксиметиламино)метана соль	0,2%
Соединение А меглюмина соль	8,6%
Соединение А	0,0006%

Пример 9

Проверка растворимости соли в препарате при 25°С, приготовленном, когда и если он будет использован, без выделения соли

К соединению А добавляли эквимолярное количество каждого аминного соединения и затем добавляли воду в таком количестве, чтобы соль не должна быть полностью растворенной и перемешивали с использованием вибратора в течение 7 дней в термостате (25°С). Что касается образца, к которому был добавлен аргинин, суспензию фильтровали через 0,2 мкм мембранный фильтр. В случае образцов, к которым был добавлен лизин, диизопропаноламин, меглюмин, моноэтаноламин или диэтаноламин, смесь нельзя было фильтровать вследствие затвердевания, и поэтому к смеси добавляли воду до тех пор, пока не становилось возможным фильтровать смесь. И затем смесь фильтровали через 0,2 мкм мембранный фильтр. Способом, описанным в примере 8, растворимости (%) каждой соли определяли посредством ВЭЖХ.

Соединения	Растворимость (%)
Соединение А L-аргинина соль	0,78%
Соединение А L-лизина соль	>3,2%
Соединение А диизопропаноламина соль	>7,4%
Соединение А меглюмина соль	>12%
Соединение А моноэтаноламина соль	>3,3%
Соединение А диэтаноламина соль	>7,4%

Пример фармацевтического препарата 1

2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диэтаноламина соль	0,2 г
Бензалкония хлорид	0,01 г
Натрия первичный кислый фосфат	0,56 г
Калия первичный кислый фосфат	0,8 г
Дистиллированная вода	Сколько потребуется
Всего	100,0 мл

Указанные выше ингредиенты растворяли в дистиллированной воде и стерилизовали с помощью подходящего фильтра для приготовления препарата согласно настоящему изобретению в виде глазного раствора.

Пример фармацевтического препарата 2

2-(4-Хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты L-аргинина соль	150 г
Авицел (торговое название, Asahi KASEI)	40 г
Кукурузный крахмал	30 г
Магния стеарат	2 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза	10 г
Полиэтиленгликоль-6000	3 г
Касторовое масло	40 г
Метанол	40 г

Соединение согласно изобретению, Авицел, кукурузный крахмал и стеарат магния смешивали и измельчали и затем подвергали компрессии с помощью штамповального пресса (10 мм R для таблеток с сахарным покрытием). Полученные таблетки покрывали составом для пленочного покрытия, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль-6000, касторовое масло и метанол, для приготовления покрытых пленкой таблеток.

Пример фармацевтического препарата 3

2-(4-Хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты диизопропаноламина соль	150 г
Лимонная кислота	1,0 г
Лактоза	33,5 г
Кальция вторичный кислый фосфат	70,0 г
Плюроник F-68	30,0 г
Натрия лаурилсульфат	15,0 г
Поливинилпирролидон	15,0 г
Полиэтиленгликоль (Carbowax 1500)	4,5 г
Полиэтиленгликоль (Carbowax 6000)	45,0 г
Кукурузный крахмал	30,0 г
Сухой лаурилсульфат натрия	3,0 г
Сухой стеарат магния	3,0 г
Этанол	Сколько потребуется

Соединение согласно настоящему изобретению, лимонную кислоту, лактозу, вторичный кислый фосфат кальция, плюроник F-68 и лаурилсульфат натрия смешивали. Указанную выше смесь просеивали через сито No. 60 и подвергали мокрому гранулированию с помощью спиртового раствора, содержащего поливинилпирролидон, Carbowax 1500 и 6000. При необходимости некоторое количество спирта добавляли, чтобы сделать порошок пастообразным материалом. К нему добавляли кукурузный крахмал, смешивание продолжали до образования однородных частиц. Гранулы просеивали через сито No. 10, помещали на поддон и сушили при 100°С в течение 12-14 часов в печи. Высушенные гранулы просеивали через сито No. 16, к просеянным гранулам добавляли сухой лаурилсульфат натрия и сухой стеарат магния, затем все ингредиенты смешивали и подвергали компрессии в форме желаемой конфигурации посредством таблетировочной машины. Сердцевины обрабатывали лаком, поверхности напыляли тальком для предотвращения поверхностей от поглощения влаги. Далее поверхность сердцевины покрывали первичным покрывающим слоем. Также поверхность покрывали лаком, чтобы достигнуть достаточного количества слоев для приготовления покрытых оболочкой таблеток для перорального введения. Для того чтобы покрытые таблетки имели совершенную сферическую форму и их поверхности были гладкими, покрытые таблетки далее покрывали первичными покрывающими слоями и сглаживающими покрывающими слоями. Покрытые таблетки покрывали красящим слоем до тех пор, пока не добивались желаемого цвета поверхности. После высушивания покрытые таблетки подвергали полировке, чтобы они были одинаково глянцевыми.

Пример фармацевтического препарата 4

2-(4-Хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты L-лизина соль	2 г
Молочная кислота	0,01 г
Натрия лактат	0,1 г
D-маннит	3,5 г
Дистиллированная вода	Сколько потребуется
Всего	100 мл

Вышеупомянутое соединение согласно изобретению и добавки растворяли в дистиллированной воде, переносили в стеклянные пузырьки и затем стерилизовали паром для получения инъекционного раствора.

Пример фармацевтического препарата 5

2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-хинолон-4-ил)пропионовой кислоты меглюмина соль	2 г
Лимонная кислота	1,0 г
Натрия цитрат	0,3 г
Сахароза	15 г
Метилпарабен	0,2 г
Пропилпарабен	0,02 г
Этанол	5 мл
Апельсиновая отдушка	0,1 г
Красный No. 3	Сколько потребуется
Дистиллированная вода	Сколько потребуется
Всего	100 мл

Вышеупомянутое соединение согласно изобретению и добавки комбинировали для приготовления перорального раствора.

Промышленная применимость

Соли, образованные из амина и производного карбостирила согласно настоящему изобретению, имеют превосходную растворимость в воде и являются особенно пригодными для приготовления композиций в виде водного раствора, такого как инъекции, глазные растворы, пероральные растворы и тому подобные; кроме того, они сохраняют превосходные фармакологические эффективности, свойственные производному карбостирила, такие как противоязвенная активность, способность к увеличению уровня эндогенного простагландина Е2, уничтожению или ингибированию активного кислорода, ингибированию продукции IL-8, ингибированию активации гранулоцитов, ингибированию экспрессии фактора адгезии гранулоцитов, ингибирующая активность в отношении снижения высвобождения соматостатина, антидиабетическая активность, тормозящее активность уреазы действие и, кроме того, способствуют росту бокаловидных клеток в глазу, повышению продукции слизи в глазу, повышению секреции слезной жидкости; и они являются пригодными в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, особенно в виде глазных каплей для лечения различных офтальмопатий, таких как сухой кератит.