Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности

Классы МПК:C07C311/16 с атомом азота по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомами водорода или с ациклическим атомом углерода
A61K31/18  сульфонамиды
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-06-26
публикация патента:

4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды общей формулы:

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

где R=Н, С2Н5 O, Cl, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности. 3 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к ранее неизвестным сульфамидам 4-арил-2,4-диоксобутановых ароилпировиноградных кислот, проявляющих биологическую активность.

Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 -арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот, проявляющих слабую противовоспалительную и анальгетическую активность (А.В.Милютин, P.P.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков, А.Ф.Голенева, Г.А.Тульбович, Т.И.Ковина. Химико-фармацевтический журнал. 1996. Т.30. № 6. С.20-22).

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

где R=H, Me, MeO, 2,4-Me, F, Br, Cl; Ar=Ph, C6H4Me-p.

Недостатком указанных соединений является слабый противовоспалительный и анальгетический эффект и отсутствие антимикробной активности.

Задачей настоящего изобретения является синтез 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов, свободных от указанного недостатка, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная задача решается 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидами общей формулы:

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

где R=H, С2Н5O, Cl,

проявляющими противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активность.

Синтез вышеуказанных соединений осуществляют взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с п-аминобензолсульфамидом в диоксане при комнатной температуре в течение 30-60 минут с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

где R=H, С2Н5 O, Cl.

Реакция фурандиона с п-аминобензолсульфамидом протекает при комнатной температуре в растворе диоксана. Независимо от соотношения реагентов (1:1 или 2:1) образуются 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды. При избытке фурандиона в реакционной смеси присутствует вышеуказанный амид и непрореагировавший фурандион (по данным хроматограммы). Повышение температуры до 100°С на течение реакции не влияет, однако вместо избытка фурандиона на хроматограмме наблюдается известный 6-арил-3-ароил-4-гидрокси-2-пиранон (Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, А.П.Козлов, И.А.Русаков. Журнал органической химии. 1978. Т.14. Вып.11. С.2436-2440).

Ниже приведены примеры синтеза заявляемых соединений.

Пример 1. 4-N-(4-Фенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль фенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение одного часа. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 2.84 г (85%) вещества. C16H14N 2O5S. Т.пл. 218-220°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=57.8; Н=4.2; N=8.4;

Найдено, %: С=57.6; Н=4.1; N=8.5.

Пример 2. 4-N-(4-п-этоксифенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль п-этоксифенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение 30 мин. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 3.5 г (91%) вещества. C18H 18N2O6S. Т.пл. 225-226°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=57.3; Н=4.7; N=7.4;

Найдено, %: С=57.2; Н=4.5; N=7.5.

Пример 3. 4-N-(4-хлорфенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль п-хлорфенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке 40 минут. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 3.57 г (94%) вещества. C16H 13N2O5SCl. Т.пл. 235-234°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=52.4; Н=3.5; N=7.6;

Найдено, %: С=52.6; Н=3.4; N=7.5.

Структура полученных сульфамидов 1-3 доказана ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектрах сульфамидов, снятых в вазелиновом масле, наблюдается полоса в области 1705-1710 см-1, соответствующая поглощению амидного карбонила. В области 1600-1620 см-1 присутствует широкая полоса валентных колебаний = С-Н двух бензольных колец и Н - хелатного цикла. В интервале 3200-3280 и 3300-3370 см-1 присутствуют пики связей = N-H и -NH2.

В ПМР-спектре сульфамидов, снятых в растворе дейтеродиметилсульфоксида в интервале 6,63-8,23 м.д., находятся сигналы протонов ароматических колец, на которые наложились сигналы -N-H и =С-Н групп. В области 10,76-10,93 м.д. находится широкая полоса группы -NH2. Отсутствие сигнала метиленовой группы свидетельствует о нахождении этих соединений в растворе ДМСО исключительно в енольной форме. Отсутствие сигнала енольного гидроксила в области 14-16 м.д., по-видимому, связано с обменом протонов растворителя. Енольный гидроксил в H-хелатном цикле обнаруживается качественной реакцией с хлоридом окисного железа (появляется характерное темно-фиолетовое окрашивание).

Таблица 1
4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 % 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 v, см -14-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 , м.д.
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 1600 (С 6H5, С6Н4, С=O4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 ОН7,00-8,23 м4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651
H85 218-2201710 (С=O амид)(11H, C 6H5, C6H4, CH=, NH) 1
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 3260, 3370 (NH, NH2) 10,83 ш.п. (2H, NH2) 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 1600-1615 (2С6Н4, С=О4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 ОН)1,23 т (3Н, СН3), 4,00 с (2Н, СН2) 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651
С2Н5O 91225-226 1705 (С=O амид) 4,5 с (2Н, СН2), 6,63-8,13 м (10Н, 2
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 3230, 3300 (NH, NH2)6Н4, СН=,NH), 10,76 ш.п. (2H, NH 2)4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 1600 (2C 6H6, C=O4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 OH)4,60 с (2Н, СН2), 7,06-8,23 м (10Н, 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651
Cl94 234-2351700 (С=O амид)2С6Н4, СН=, NH), 10,93 ш.п. (2H, NH2) 3
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 3280, 3350 (NH, NH2) 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

Эффективность заявляемых 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960), противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» {Методические рекомендции по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармкомитет, Москва, 1982). Чувствительность микроорганизмов к заявляемым соединениям определяли стандартным методом двукратных серийных разведений с оценкой активности по минимально действующей концентрации. Результаты биологической активности приведены в таблице 2 и 3.

Таблица 2
Противовоспалительная и анальгетическая ативность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения Токсичность ЛД50, мг/кг Доза, мг/кг Вид активности
Противовоспалительная Анальгетическая
Ингибирование отека через 4 ч, % Величина оборонительного рефлекса, сек
11000 5049 26,0
2 1000 5060 27,8
3 1000 5030 23,8
Контроль (крахмальная слизь) 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 0 11,2
Вольтарен 380 853,9 26,0
4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 -арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот >1000 5018-43,4 17-24

Таблица 3
Противомикробная активность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения Токсичность ЛД50, мг/кг Противомикробная активность мкг/мл
Е.coliSt.aureus
1 10001000 500
2 1000 500500
3 1000250 500
Фурациллин 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 1000 500

Соединения 1-3 сопоставимы по токсичности с 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 -арилсульфониламиноэтиламидами ароилпировиноградных кислот. По анальгетической активности и противовоспалительному действию заявляемые соединения превосходят взятые за эталон сравнения 4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651 -арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот. Дополнительно к перечисленным активностям заявляемые соединения проявляют антимикробное действие по отношению к кишечной палочке и стафилококку, сопоставимое (соединение 1) или превосходящее (соединение 2 и 3) действие медицинского препарата фурациллин.

Предлагаемые биологически активные соединения после клинической апробации найдут применение в практическом здравоохранении.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды общей формулы

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие   противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности, патент № 2367651

где R - Н, С2Н5О, Cl,

проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2367651

patent-2367651.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C311/16 с атомом азота по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомами водорода или с ациклическим атомом углерода

Патенты РФ в классе C07C311/16:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
замещенные сульфонамиды, способ их получения, лекарственные препараты, которые их содержат, и их использование -  патент 2474574 (10.02.2013)
сульфонилированные дифенилэтилендиамины, способ их получения и применение в катализе гидрирования с переносом водорода -  патент 2446154 (27.03.2012)
n-бутил-3-бутилтозиламино-4-гидроксибутанамид, активирующий прорастание семян озимой пшеницы и повышающий устойчивость проростков к водному стрессу -  патент 2405769 (10.12.2010)
сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2345063 (27.01.2009)
циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов -  патент 2343143 (10.01.2009)
метиловый эфир 4-йод-2-[n-(n-алкиламинокарбонил)аминосульфонил]-бензойной кислоты, его производные и способ их получения -  патент 2309948 (10.11.2007)
ортозамещенные ариламиды, способ борьбы с насекомыми, композиция для борьбы с насекомыми, промежуточное соединение -  патент 2283839 (20.09.2006)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)

Класс A61K31/18  сульфонамиды

Патенты РФ в классе A61K31/18:
способ лечения хронического генерализованного гингивита -  патент 2527339 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
ингибиторы карбоангидразы iх -  патент 2498798 (20.11.2013)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
соединения, имеющие арилсульфонамидную структуру, применимые в качестве ингибиторов металлопротеаз -  патент 2488580 (27.07.2013)

Наверх