Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ коррекции эндотелиальной дисфункции ламотриджином при l-name индуцированном дефиците оксида азота

Классы МПК:A61K31/136  имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , , , , , , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Покровский Михаил Владимирович (RU),
Покровская Татьяна Григорьевна (RU),
Артюшкова Елена Борисовна (RU),
Лучкина Елена Вадимовна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-03-19
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте моделируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным внутрибрюшинным введением крысам-самцам линии Wistar, в течение 7 дней, N-нитpo-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Коррекцию дисфункции осуществляют внутрижелудочным введением ламотриджина в дозе 8,5 мг/кг 1 раз в сутки. Способ демонстрирует возможность использования для коррекции эндотелиальной дисфункции противоэпилептического средства ламотриджина, ранее неизвестного в этом качестве. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции системной эндотелиальной дисфункции путем использования селективного ингибитора нейрональной NO-синтазы 7-nitro-inidazole, обладающего антиконвульсантными свойствами в условиях оксидативного стресса у крыс, описанный Н.Е. Максимович в работе «Роль различных изоформ no-синтаз в повреждении эндотелия и формировании его дисфункции при ишемии головного мозга у крыс/Н.Е. Максимович // Белорусский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С.65 - 68, который заключается во внутривенном введении 7- N1 в дозе 10 мг/кг наркотизированным животным при моделировании оксидативного стресса путем окклюзии общих сонных артерий. Вазоактивные эффекты эндотелия системных сосудов крыс изучали путем исследования ЭЗВД колец аорты в ответ на ацетилхолин и ЭНВД колец аорты в ответ на глицеролтринитрат.

Основным недостатком способа является отсутствие оценки функционального состояния сосудистого русла в условиях целостного организма при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте и отсутствие данных о широком клиническом применении 7-NI по сравнению с ламотриджином.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота, включающий использование ламотриджина. Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным ежедневным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция путем ежедневного внутрижелудочного введения ламотриджина в дозе 8,5 мг/кг.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитpo-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных: для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД -190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и ламотриджина не приводило к снижению показателей исходных значений АД (таблица 1).

Таблица 1.
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции ламотриджином.
Группы животных Функциональные пробы САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. ЧСС, уд. в мин
Интактные Исходные 137,7±3,7101,9±4,3 420,0±9,0
ЭЗВ с АХ 84,3±4,538,7±2,8 416,0±14,0
ЭНЗВ с НП 83,0±3,7 42,1±4,4415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) Исходные190,3±6,7* 145,0±3,9* 428,0±11
ЭЗВсАХ 110,6±5,2* 82,8±6,6*426,0±14,0
ЭНЗВ с НП 88,7±4,7 50,8±4,2426,0±13,0
L-NAME (25 мг/кг) + ламотриджин (8,5 мг/кг) Исходные201,2±12,7 146,4±8,6 360,3±13,9
ЭЗВсАХ95,3±4,0 54,4±3,9** 332,1±26,1
ЭНЗВ с НП 101,7±3,7** 51,6±3,9 356,9±12,9
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных; ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился ламотриджин, это отношение соответствовало значению 1,9±0,2.(таблица2).

Таблица 2.
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME ламотриджином.
Группы животных Функциональные пробы Прирост падения сосудистой реакциипо СрАД (мм рт.ст.) Время сосудистой реакции (с) Площадь сосудистой реакции (усл. ед) Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
ИнтактныеАХ 59,9±2,9 42,2±0,81268,0±74,8 1,1±0,1
НП 61,0±3,045,1±1,0 1375,3±93,7
L-NAMEАХ 68,0±4,120,0±1,4 695,3±87,6* 5,4±0,6*
НП 98,0±2,067,4±1,4 3322,7±116,7*
L-NAME + ламот-риджин 8,5 мг/кгАХ 74,3±13,1 37,4±3,3** 1389,2±274,2** 1,9±0,2**
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции ламотриджином на фоне введения L-NAME.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией на фоне ее моделирования внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7-сут, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, внутрижелудочно вводят ламотриджин 8,5 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2367421

patent-2367421.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/136  имеющие аминогруппу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом, например фениламин

Патенты РФ в классе A61K31/136:
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
композиция для лечения инфекций бактериальной этиологии у животных -  патент 2514647 (27.04.2014)
глазные капли, обладающие противоинфекционным, противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2493823 (27.09.2013)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2487702 (20.07.2013)
производные 1-амино-алкилциклогексана для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками -  патент 2484813 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, и способ ее получения -  патент 2483712 (10.06.2013)
способ лечения больных с гнойничковыми заболеваниями кожи -  патент 2479308 (20.04.2013)
фармацевтическая композиция для лечения ожогов -  патент 2473349 (27.01.2013)
средство для лечения наркотической и алкогольной зависимостей и восстановления организма до физиологических норм, способ лечения -  патент 2470632 (27.12.2012)
производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение -  патент 2460523 (10.09.2012)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)

Наверх