применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств

Формула изобретения

1. Применение соединения общей формулы (I)



где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксон или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксона иодид,

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексон или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Применение по п.4, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексона иодид.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что обезболивающее лекарственное средство приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из инъекций, таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора, сиропа, геля и крема.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается применения производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств.

Обезболивающие лекарственные средства, известные также как анальгетики, применяются для купирования болевого синдрома, острого или хронического, вызванного различными причинами, например приступом мигрени, цефалгии; различными костно-мышечными болями; родовой болью; почечной коликой; болями при ожогах; а также для предоперационного или послеоперационного обезболивания.

Наиболее эффективными анальгетиками центрального действия являются опиоидные анальгетики (например, морфин), которые, действуя на центральные опиатные рецепторы головного мозга, купируют болевой синдром. Однако опиоидные анальгетики при длительном применении вызывают наркотическую зависимость. Поэтому существует необходимость в создании новых анальгетиков, сравнимых по эффективности с опиоидными анальгетиками, но не вызывающих опасных побочных эффектов, таких как наркотическая зависимость.

Налоксон и налтрексон - это неспецифические антагонисты опиатных рецепторов, широко использующиеся в медицине для снятия последствий агонистов опиатных рецепторов. Эти антагонисты легко проникают через гематоэнцефалический барьер и запрещают действие антагонистов, например морфина. Налоксон и налтрексон не вызывают наркотической зависимости.

Известны метилированные производные налтрексона и налоксона - N-метилналоксон и N-метилналтрексон, которые сохраняют свойства антагонистов опиатных рецепторов, но теряют способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти соединения проявляют биологическую активность только в периферических тканях, поэтому были классифицированы как периферические антагонисты опиатных рецепторов. В отличие от обычного налоксона метилналоксон не вызывает «преципитацию» синдрома отмены у морфин-зависимых субъектов [Yuan C.S., Israel R.J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2006, Vol.15 (6), P.541-552]. Показано, что в больших дозах метилналоксон может проявлять антагонизм по отношению к анальгетическому и депрессивному действию опиатов [Lewanowitsch Т., Miller J.H., Irvine R.J. Life Sci., 2006, Vol.78 (7), P.682-688]. N-метилналоксон и N-метилналтрексон подавляют синдром отмены у морфин-зависимых крыс [Судаков С.К., Русакова И.В., Тригуб М.М., Помыткин И.А. БЭБиМ, 2007, Т.143, № 5, с.545-547].

Нами обнаружено, что введение метилированных производных налтрексона и налоксона в кровоток вызывает центральный анальгетический эффект, несмотря на то что эти соединения не проникают в мозг. Этот эффект неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этих соединений.

Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного обезболивающего лекарственного средства центрального механизма действия, не вызывающего наркотической зависимости.

Сущность изобретения состоит в применении соединения общей формулы (I)

где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.

Предпочтительно соединение формулы (I) - это N-метилналоксон, N-метилналтрексон или их фармацевтически приемлемая соль. Более предпочтительно соединение (I) - это N-метилналоксона иодид или N-метилналтрексона иодид.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления обезболивающих лекарственных средств в различных дозированных лекарственных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются инъекциями, таблетками, капсулами, порошками, растворами для парентерального или энтерального введения.

Используя настоящее изобретение, становится возможным купировать болевые синдромы различной этиологии без побочных эффектов, вызываемых агонистами опиатных рецепторов.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.

Пример 1. Введение соединения формулы (I) купирует болевой синдром.

Эксперименты проведены на 50 крысах линии Wistar, самцах, весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. У всех крыс определяли латентный период отдергивания хвоста из горячей (56°С) воды. После этого крысам внутрибрюшинно вводили 1 мл/кг изотонического раствора хлорида натрия (контроль, n=10) или 5 мг/кг иодида метилналоксона (опыт, n=10). После этого у крыс снова регистрировали латентный период отдергивания хвоста из горячей воды спустя 10, 30, 60, 120 и 180 мин после внутрибрюшинного введения. Различия считали достоверными при p<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Отношение латентного периода отдергивания хвоста у крыс после введения препарата к латентному периоду до введения препарата
Время, мин	Отношение латентных периодов
	Контроль (физ. раствор)	N-метилналоксон
0	1,0	1,0
10	1,1	1,8*
30	1,2	2,3*
60	1,2	1,9*
120	1,2	1,7*
180	1,1	1,5*

Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10).

Таблица 1 показывает, что N-метилналоксон обладает достоверным центральным обезболивающим эффектом при периферическом введении.

Пример 2. Инъекционные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение (I).

Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 2 и 3.

Таблица 2
Ингредиент	% по массе
N-метилналоксона иодид	1-20
Фосфатный буфер, pH	5.0-7.5
Вода для инъекций	до 100

Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 2 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).

Таблица 3
Ингредиент	% по массе
N-метилналтрексона иодид	1-20
Фосфатный буфер, pH	5.0-7.5
Вода для инъекций	до 100

Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 3 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).

Пример 3. Таблетированные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I).

Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 4 и 5.

Таблица 4
Ингредиент	% по массе
N-метилналоксона иодид	1-20
Магния стеарат	0.1
Картофельный крахмал	до 100

Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 4 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.

Таблица 5
Ингредиент	% по массе
N-метилналтрексона иодид	1-20
Магния стеарат	0.1
Картофельный крахмал	до 100

Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 5 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.