комбинация антагониста рецептора mglur2 и ингибитора фермента ache для лечения острых и/или хронических неврологических заболеваний

Формула изобретения

1. Применение ингибитора фермента AChE и антагониста рецептора mGluR2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

2. Применение ингибитора фермента AChE и производного дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

3. Применение ингибитора фермента AChE и соединения формулы I



где Х представляет собой простую связь или этиндиильную группу;

Y представляет собой -СН= или =N-;

R¹, в том случае, когда Х означает простую связь, представляет собой водород, циано, галоген, (С₁-С ₇)-алкил, (С₁-С₇)-алкокси, фтор-(С ₁-С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇ )-алкокси, пиррол-1-ил, или фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₇)-алкила или фтор-(С₁-С₇)-алкила; или

R ¹ в том случае, когда Х означает этиндиильную группу, представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₇)-алкила или фтор-(С₁-С ₇)-алкила;

R² представляет собой водород, (С₁-С₇)-алкил, (С₂-С₇ )-алкенил, (C₁-C₇)-алкокси, галоген, -NR'R", пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор-(С₁ -С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇)-алкокси, или (С₁-С₇)-алкокси-(этокси)_m ; где m означает 1, 2, 3 или 4; R' и R" каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₇)-алкил или (С₃-С₇)-циклоалкил; и

R ³ представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота, или пиридин-N-оксид, указанные кольцевые системы являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, фтор-(С ₁-С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇ )-алкокси, циано, амино, (С₁-С₇)-алкиламино, (C₁-С₇)-диалкиламино, (С₁-С ₇)-алкокси-(С₁-С₇)-алкиламино, (С ₁-С₇)-гидрокси-(С₁-С₇)-алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR", -(CH₂ )_n-C(O)-NR'R", -(CH₂)_n -SO₂-NR'R", -(CH₂)_n -C(NH₂)=NR", гидрокси, (С₁-С₇ )-алкокси, (С₁-С₇)-алкилтио, С₃ -С₇-циклоалкила и (С₁-С₇)-алкила, который является необязательно замещенным фтором, -NR'R", гидрокси, (С₁-С₇)-алкокси, пирролидин-1-илом, азетидин-1-илом, циано или карбамоилокси, где n означает 0, 1, 2, 3 или 4; и R' и R" имеют значения, указанные выше;

или фармацевтически приемлемой аддитивной соли этого соединения,

для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

4. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE представляет собой донепезил, ривастигмин, метрифонат, галантамин, физостигмин, такрин, фордин, фенсерин, цитиколин или ганстигмин.

5. Применение по пп.1, 2 или 3, где острое и/или хроническое неврологическое нарушение или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера или умеренное когнитивное расстройство.

6. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2, производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или соединение формулы I по п.3 вводят раздельно, последовательно или одновременно.

7. Применение по п.3, где соединение формулы I выбирают из следующих соединений:

7-диметиламино-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этокси-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7,8-дихлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фтор-фенил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-фтор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-метил-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7,8-дихлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этокси-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметокси-1,3-дигидробензо[b][1,4] диазепин-2-он,

7-циклопропилметокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-этил-6-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[2,3']бипиридинил-4-ил-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(2'-метил-[2,4']бипиридинил-4-ил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он, и

4-[3-(6-метилпиримидин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

8. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2.

9. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.

10. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и соединение формулы I по п.3.

11. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:

первое соединение, являющееся ингибитором AChE и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;

второе соединение, представляющее собой антагонист рецептора mGluR2; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и

контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.

12. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:

первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;

второе соединение, представляющее собой производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или его пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и

контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.

13. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:

первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;

второе соединение, которое представляет собой соединение формулы I по п.3, пролекарство указанного соединения или изомер, или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения, изомер или пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы, где количество указанных первого и второго соединений является таким, которое приводит к возрастанию терапевтического воздействия, как указано выше.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.