средство и способ профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фето-плацентарной недостаточностью
Классы МПК: | A61K31/375 аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли A61K35/14 кровь A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы A61K31/727 гепарин; гепаран |
Автор(ы): | Агаркова Любовь Аглямовна (RU), Михеенко Галина Александровна (RU), Габитова Наталия Алексеевна (RU), Федоренко Ольга Александровна (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное учреждение научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии Томского Научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ АГиП ТНЦ СО РАМН) (RU), Агаркова Любовь Аглямовна (RU), Михеенко Галина Александровна (RU), Габитова Наталия Алексеевна (RU), Федоренко Ольга Александровна (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-07-09 публикация патента:
20.05.2009 |
Группа изобретений относится к медицине, в частности к акушерству, и касается профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении (ГА). Для этого предлагается препарат Сулодексид. Препарат вводят в дозе 600 ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней. Далее осуществляют пероральное введение в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца. Способ обеспечивает нормализацию маточно-плацентарного кровотока на фоне склеротических изменений в микроциркуляторном русле, повышенной ломкости сосудов миометрия и плаценты, обусловленной избытком андрогенов у больных данной категории, при структурной и хронометрической изокоагуляции. 2 н.п. ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Применение препарата Сулодексид для профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фетоплацентарной недостаточностью.
2. Способ профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фетоплацентарной недостаточностью, характеризующийся тем, что вводят Сулодексид в дозе 600ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области медицины, акушерству, конкретно к способам профилактики гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фето-плацентарной недостаточностью (ФПН).
Одним из ведущих патогенетических механизмов развития ФПН является нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, сопровождающееся патологическим изменением реологических и коагуляционных свойств крови (повышение вязкости, гиперкоагуляция, гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов) [5].
В известных источниках информации не выявлен способ профилактики гемореологаческих нарушений у беременных с плацентарной недостаточностью (ПН) на фоне стертых форм гиперандрогении (ГА).
Новая техническая задача - создание эффективного способа профилактики нарушений гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогениии и ФПН, что способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности.
Для решения поставленной задачи в способе профилактики гемореологаческих нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении и фето-плацентарной недостаточностью в качестве средства для нормализации фето-плацентарного кровотока применяют сулодексид, который вводят по 600 ЛЕ в/м 1 раз в день в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее одного месяца.
Способ осуществляют следующим образом. Находящимся под наблюдением женщинам, у которых в I триместре беременности диагностирована ГА (определением повышенного уровня тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС)), при выявлении в 30-34 недели беременности ПН в стадии компенсации и субкомпенсации проводят комплексное лечение ПН, включающее спазмолитики (но-шпа), -миметики (гинипрал), витамин С, актовегин. Сулодексид вводят по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком не менее месяца.
Препарат Вессел Дуэ Ф (сулодексид): производитель: «Alfa- Wassermann-S.p.A.», Италия; официальный представитель: CSC LTD.
Регистрационный номер: П № 012490/01 - 2000 (капсулы).
Торговое (патентованное) название препарата - Весел Дуэ Ф. Международное непатентованное название (МНН) - сулодексид.
Показания:
- ангиопатии с повышенным риском тромбообразования;
- микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, нейропатия) и макроангиопатии при сахарном диабете (синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кардиопатия).
Противопоказания:
- геморрагические диатезы и другие заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- I триместр беременности.
Показания при беременности и лактации:
Имеется положительный опыт применения препарата сулодексид с целью лечения и профилактики сосудистых осложнений (гестоза - позднего токсикоза беременных) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом во II и III триместрах беременности.
Гестозы, возникающие на фоне нефропатии I и II степени, гипертонической болезни и ДВС синдрома, хронического гломерулонефрита, тромбофлебита и риска тромбоэмболических осложнений; невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме, повышения показателей свертываемости крови при различных вариантах патологий.
Информации о применении сулодексида для профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении в доступной изучению литературе не найдено.
Новое свойство препарата обнаружено в результате проведения следующих клинических наблюдений.
Проведено когортное обследование 118 беременных 18-35 лет в 30-34 недели беременности. Все пациентки были разделены на 3 группы. В две первые группы - основная и группа сравнения соответственно (48 и 40 беременных) - вошли женщины со стертыми формами ГА, диагностированной в I триместре беременности, которая корригировалась дексаметазоном [1]. Эти две группы различались по принципу лечения плацетарной недостаточности. Для профилактики гемореологических нарушений пациентам I группы назначался Сулодексид по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ дважды в сутки. С той же целью женщины П группы получали инфузии 5 мл трентала № 5 через день с последующим переходом на пероральный прием препарата в течение 30 дней [5, 7].
Третью группу составили 30 соматически здоровых женщин с неосложненным течением беременности.
Несмотря на проводимую коррекцию глюкокортикоидами, у женщин I и II группы беременность протекала с перманентной угрозой прерывания и в 30-32 недели у беременных двух первых групп развилась хроническая компенсированная и субкомпенсированная ПН. Результаты комплексной оценки системы гемостаза в клинических группах представлены в таблице 1.
По данным тромбоэластограммы во всех группах наблюдалась структурная и хронометрическая изокоагуляция, однако, в обеих группах с ГА все изучаемые показатели приближались к верхней границе гестационной нормы. При этом статистически значимых различий между I и II группами не было (таблица 2).
До проведения терапии при оценке состояния кровообращения в системе «мать-плацента-плод» отмечалось нарушение маточно-и(или) фетоплацентарного кровотока у 35 (72,9%) беременных I группы, у 28 (70%) II группы и только у 1 (3,3%) беременной III группы (р<0,05).
При этом задержка роста плода (ЗРП) в I группе наблюдалась у 14 (29,2%) пациенток: у 12 (25%) - ЗРП I степени и у 2 (4,2%) - II степени. Во II группе ЗРП зарегистрирована у 12 (30%) беременных: соответственно ЗРП I и II степени - у 11 (27,5%) и 1 (2,5%). В контрольной группе фотометрические показатели плодов соответствовали гестационной норме.
По данным КТГ признаки компенсированной гипоксии плода в I группе зарегистрированы у 24 (50%) женщины, субкомпенсированной - у 2 (4,2%). Во II группе эти показатели составили соответственно 17 (42,5%) и 1 (2,5%). У беременных III группы признаков гипоксии плода не выявлено.
По распределению степени нарушения плацентарных функций различий между основной группой и группой сравнения не зарегистрировано.
На фоне лечения у беременных в обеих группах все субкомпенсированные формы ПН переведены в компенсированные.
После лечения нарушение маточно- или фетоплацентарного кровотока в I группе беременных зарегистрировано у 21 (43,8%) женщины, во II группе - у 21 (52,5%)(р<0,05).
ЗРП I степени в I группе выявлена у 5 (10,4%), во II группе - у 6 (15%) пациенток (р<0,05).
КТГ-признаки гипоксии плода отмечены после лечения в I группе у 8 (16,7%), во II - у 7 (17,5%) (р<0,05).
После лечения большая эффективность терапии ПН зарегистрирована в первой группе пациенток. Статистически значимые различия отмечены по данным допплерометрии, УЗИ и КТГ.
Данные изменения системы гемостаза в клинических группах после проведенной терапии представлены в таблицах 3 и 4, из которых следует, что включение в комплекс лечения сулодексида позволяет добиться быстрого снижения коагуляционного потенциала крови. Это подтвердилось статистически значимым уменьшением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови почти в два раза по сравнению с исходными показателями и значимым увеличением АПТВ. У беременных данной группы в более ранние сроки наступала нормализация хронометрических и структурных показателей системы гемостаза.
В группе обследованных беременных с ГА у всех женщин беременность завершилась срочными родами с оценкой новорожденных по шкале Апгар в I группе - 8,04, во II - 7,78 и в III - 8,77 баллов соответственно. Показатели статистически значимо не различимы (р>0,05).
Масса новорожденных составила: в I группе 3239,38±428,19, во II - 3069,75±615,10 и в III - 3339,00±407,58. Имеются статистически значимые различия между всеми группами (р<0,05).
Период гестации является пусковым механизмом, усугубляющим нарушения гормонального баланса у больных с гиперандрогенией. Сохраняющиеся на фоне гестации нарушения стероидогенеза способствуют снижению гормон-продуцирующей функции плаценты и повышают риск плацентарной дисфункции [5]. Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, повышению ломкости сосудов миометрия и плаценты, что ведет к нарушениям гемодинамики в системе мать-плацента-плод. Все это неблагоприятно сказывается на состоянии маточно-плацентарного кровотока и приводит, в свою очередь, к нарушению функционирования фетоплацентарной системы, развитию ПН и внутриутробному страданию плода [6].
Одним из патогенетических звеньев развития ПН является изменение реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода [2, 3].
Это доказывает необходимость назначения в терапии плацентарной недостаточности при ГА препаратов, обладающих комплексным влиянием на факторы тромбогенного риска и гемореологию.
Заявителями ранее были проведены исследования, которые доказали наличие морфологических признаков дисфункции плаценты у беременных с ГА, носивших компенсаторно - приспособительный и деструктивный характер. Ими явились снижение удельного объема сосудистого русла и межворсинчатого пространства, избыточное отложение фибриноида, увеличение объема «склеенных» ворсин, наличие выраженного фибриноидного некроза, гиалиноза и склероза сосудистой стенки вплоть до полного закрытия просвета сосуда [4].
Наши результаты, а также существующие на сегодняшний день теории патогенеза ПН, предполагающие, что одним из ее звеньев является изменение реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода, делают обоснованным назначение в терапии ПН при ГА препаратов, обладающих комплексным влиянием на факторы тромбогенного риска и гемореологию.
ПРИМЕР. Больная А. состояла на учете в женской консультации с 10-и недель беременности, где у нее был определен повышенный уровень тестостерона и ДГЭАС (проводилась коррекция дексаметазоном). Дважды за беременность имели место эпизоды угрозы выкидыша и преждевременных родов. В 30 недель диагностирована ПН в стадии субкомпенсации. При исследовании системы гемостаза гемостатические показатели у пациентки А, находясь в физиологически допустимых рамках, приближались к верхней границе гестационной нормы.
Проведено комплексное лечение ПН в течение 10 дней, включавшее:
спазмолитики (но-шпа), -миметики (гинипрал), витамин С, актовегин с применением сулодексида по 600 ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ 2 р/сут в течение 30 дней. В 32 недели при повторном проведении диагностических исследований (допплерометрии, кардиотокографии, УЗИ) признаков ПН не выявлено.
Гемостатические показатели статистически значимо изменились в сторону снижения коагуляционного потенциала и улучшения реологии крови (р<0,01), но продолжали оставаться в рамках физиологической нормы.
Женщина родоразрешена в 38 нед. Роды без осложнений. Родился живой, доношенный мальчик 3350-51 см, по Апгар 8-8 баллов.
Предлагаемый способ прошел успешную апробацию в клинике патологии беременности ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. Доказана его большая эффективность по сравнению с тренталом.
Применение препарата не требует проведения тщательного и постоянного контроля за системой свертываемости крови, поскольку он действует мягко и не вызывает опасности кровотечения.
Литература
1. Агаркова Л.А., Дикке Г.Б., Габитова Н.А., Диш О.Г., Белова Н.Г. Новый подход к назначению корригирующей терапии при надпочечниковой форме гиперандрогении у беременных // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 5. - C. 115-117.
2. Беспалова Т.П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности: Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 1999. 24 с.
3. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2004. № 3. С.61- 64.
4. Логвинов С.В., Агаркова Л.А., Диш О.Г., Габитова Н.А. Особенности строения плаценты у родильниц с гиперандрогенией // Морфология. - 2006. - № 4. - С.76.
5. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. Москва: Медицинское информационное агенство, 2005. 295 с.
6. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Вопр. гин., акуш. и перинатол., 2003; 2:2-11.
Класс A61K31/375 аскорбиновая кислота, те витамин C; ее соли
Класс A61K31/135 имеющие ароматические кольца, например метадон
Класс A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин
Класс A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы
Класс A61K31/727 гепарин; гепаран