ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения дизурии, содержащее это вещество

Классы МПК:C07D209/08 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
A61K31/404  индолы, например пиндолол
A61P13/02 для нормализации состава мочи или лечения мочевого тракта, например мочевые кислотообразователи
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61K47/02 неорганические соединения
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):КИССЕИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-09-05
публикация патента:

Изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного средства, представляющее собой индолиновое соединение (KMD-3213), которое проявляет блокирующее кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-адреналиновые рецепторы действие, является пригодным в качестве терапевтического средства при дизурии и представлено формулой (I). Причем картина рентгеновской диффракции порошка данного соединения характеризуется основными пиками 5,5°±0,2°, 6,1°±0,2°, 9,8°±0,2°, 11,1°±0,2°, 12,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,7°±0,2° и 20,0°±0,2°, как 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 . Кроме того, предложены пероральные твердые лекарственные средства для лечения дизурии, содержащие данное кристаллическое вещество в качестве активного ингредиента. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

Рисунки к патенту РФ 2347774

кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного препарата. Более конкретно, данное изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного препарата индолинового соединения, представленного формулой (здесь далее, называемого KMD-3213):

кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

которое вызывает эффект блокирования кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-адренорецепторов (кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-AP) и пригодно для использования в качестве терапевтического средства при дизурии и для получения перорального твердого лекарственного препарата для лечения дизурии, содержащего данное кристаллическое вещество в качестве активного ингредиента.

Данное изобретение относится также к твердому пероральному лекарственному препарату, который содержит в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество KMD-3213 для перорального твердого лекарственного препарата и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-AP, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство.

Кроме того, данное изобретение относится к лекарственному препарату для лечения дизурии, содержащему в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного препарата KMD-3213, комбинированное с лекарственным препаратом, содержащим, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство.

Уровень техники

Известно, что KMD-3213, содержащийся в качестве активного ингредиента в пероральном твердом лекарственном средстве для лечения дизурии по данному изобретению, обладает селективным подавляющим действием в отношении сокращения гладких мышц уретры и является чрезвычайно полезным соединением в качестве лекарственного средства для лечения дизурии, которое не оказывает гипотензивного действия или не вызывает ортостатической гипотензии. Однако не были представлены конкретный подробный способ получения и способ очистки. Кроме того, физические свойства KMD-3213 были представлены данными ИК (спектр поглощения в инфракрасной области), специфическим оптическим вращением и ЯМР (спектр ядерного магнитного резонанса), но об их виде и кристаллических полиморфных формах не сообщалось (см. следующий ниже литературный источник 1).

То есть до настоящего времени, что касается кристаллических полиморфных форм соединения KMD-3213, конкретный метод их приготовления не был известен. Кроме этого, отсутствовала какая-либо информация или предположения, касающиеся вопросов, какие типы кристаллических форм существуют, какими способами их можно получить, какими свойствами они обладают и т.д. С другой стороны, что касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение KMD-3213 или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, эти дозированные формы были проиллюстрированы в виде общего описания, касающегося всех соединений, представленных определенной общей формулой, включающей KMD-3213. Эти композиции описаны только как производимые в соответствии с общими фармацевтическими методами (см., следующий ниже литературный источник 1). Кроме того, в общем описании в отношении фармацевтических композиций для лечения заболеваний нижних отделов мочевыводящего тракта, содержащих в качестве активного ингредиента блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, включая KMD-3213, в качестве примеров приведены пероральные твердые дозированные формы. Также указано, что предпочтительными препаратами являются дозированные формы с непрерывным типом длительного высвобождения, и что препараты изготавливают известными способами, с приведением примеров фармацевтических добавок (см., следующий ниже литературный источник 2).

То есть до настоящего времени не сообщалось и совсем не было предположений о предпочтительных кристаллических формах, подобных формам по данному изобретению KMD-3213 для твердого лекарственного средства и перорального твердого лекарственного препарата от дизурии, содержащих это соединение.

Литературный источник 1: Японская нерассмотренная публикация НО6-220015.

Литературный источник 2: Японская нерассмотренная публикация 2001-288115.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение представляет предпочтительное кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного препарата KMD-3213, которое является чрезвычайно полезным в качестве терапевтического средства от дизурии с наименьшим действием на давление крови, и пероральный твердый лекарственный препарат для лечения дизурии, содержащий это вещество.

Данное изобретение представляет также лекарственный препарат для лечения дизурии, который содержит в качестве активных ингредиентов KMD-3213 и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство.

Кроме того, данное изобретение представляет лекарственный препарат для лечения дизурии, который содержит комбинацию лекарственного препарата, содержащего в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного средства KMD-3213, с лекарственным препаратом, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий картину рентгеновской диффракции порошка кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллической формы KMD-3213. Ордината показывает интенсивность рентгеновского излучения в кГц, а абсцисса показывает значения 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (°С).

Фиг.2 представляет собой график, показывающий картину рентгеновской диффракции порошка кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллической формы KMD-3213. Ордината показывает интенсивность рентгеновского излучения в кГц, а абсцисса показывает значения 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (°С).

Фиг.3 представляет собой график, показывающий картину рентгеновской диффракции порошка кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллической формы KMD-3213. Ордината показывает интенсивность рентгеновского излучения в кГц, а абсцисса показывает значения 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (°С).

Осуществление изобретения

По поводу разработки пероральных твердых лекарственных препаратов для лечения дизурии, содержащих в качестве активного ингредиента KMD-3213, который чрезвычайно полезен для лечения дизурии, проведено большое исследование предпочтительных кристаллических форм KMD-3213 для пероральных твердых лекарственных препаратов. Найдена новая кристаллическая форма, пригодная для твердых пероральных лекарственных препаратов. На основе этого было осуществлено данное изобретение.

Необходимо, чтобы лекарственный препарат для лечения всегда демонстрировал постоянное действие и эффект. Для этой цели содержание активного ингредиента должно быть в лекарственном препарате по существу одинаковым. В таком случае количество растворителя в кристаллическом веществе или остаточного растворителя, такого как адгезионный растворитель, является важным также как и стабильность активного ингредиента. Что касается перорального твердого лекарственного препарата, растворимость и конкретный объем активного ингредиента также являются важными факторами.

Обычно аморфное соединение часто неудобно для использования для твердых пероральных лекарственных препаратов, даже хотя оно и проявляет лучшую растворимость, так как его стабильность является плохой, его удельный объем непостоянен, и оно легко связывает растворитель или адсорбирует влагу. С другой стороны кристаллическое соединение имеет более низкую растворимость, но стабильно и меньше дает несовместимые сочетания с вспомогательными веществами или меньше изменяется со временем. Кроме того, так как оно не гигроскопично, и его удельный объем, вероятно, является постоянным, легко регулировать количество активного ингредиента. Поэтому кристаллический активный ингредиент является предпочтительным для твердого перорального лекарственного препарата, поскольку кристаллическое вещество не создает проблем по его растворимости.

Кроме того, некоторые соединения могут иметь множественные кристаллические формы, то есть могут обладать полиморфизмом. Каждая кристаллическая форма может демонстрировать разную растворимость или стабильность, и различия могут влиять на гигроскопичность или фармакодинамику. Поэтому, в случае, когда у активного ингредиента, используемого для лекарственных препаратов существует полиморфизм, необходимо подтверждение характеристик его полиморфа, использованного для лекарственного препарата.

В данном изобретении тщательно изучен полиморфизм KMD-3213, который является наиболее пригодным для лечения дизурии среди индолиновых соединений, описанных в приведенном выше литературном источнике 1. В результате обнаружено, что существует, по меньшей мере, три кристаллических формы, и одна из них является предпочтительной для использования в изготовлении твердого перорального лекарственного препарата.

То есть KMD-3213 имеет, по меньшей мере, три кристаллические формы, показываемые картинами рентгеновской диффракции порошка на фиг.1-3. Конкретно, было обнаружено, что существует три кристаллические формы, (1) кристаллическое вещество, характеризуемое основными пиками 5,5°±0,2°, 6,1°±0,2°, 9,8°±0,2°, 11,1°±0,2°, 12,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,7°±0,2° и 20,0°±0,2°, как 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (здесь далее называемое кристаллической формой кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 ); (2) кристаллическое вещество, характеризуемое основными пиками 7,0°±0,2°, 12,5°±0,2°, 18,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,7°±0,2 и 21,1°±0,2°, как 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (здесь далее называемое кристаллической формой кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 ) и (3) кристаллическое вещество, характеризуемое основными пиками 6,0°±0,2°, 10,6°±0,2°, 12,6°±0,2°, 17,1°±0,2°, 17,9°±0,2°, 20,7°±0,2° и 23,7°±0,2°, как 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 (здесь далее называемое кристаллической формой кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 ). Эти кристаллические формы могут быть получены следующим образом.

Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 можно получить растворением неочищенного кристаллического вещества в соответствующем количестве этилацетата, этилформиата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана или смешанного растворителя из ацетона и ацетонитрила (1:1) и т.д., предпочтительно, в этилацетате при нагревании, оставляя стоять при комнатной температуре, и с постепенным образованием кристаллического осадка.

Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 можно получить растворением неочищенного кристаллического вещества в соответствующем количестве метанола при нагревании с добавлением петролейного эфира, в качестве плохого растворителя, энергично перемешивая смесь и с массивным и стремительным образованием кристаллического осадка. Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 можно также получить растворением неочищенного кристаллического вещества в этаноле или 1-пропаноле и быстрым охлаждением.

Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 можно получить растворением неочищенного кристаллического вещества в соответствующем количестве толуола, смешанного растворителя из ацетонитрила и толуола (1:4) или смешанного растворителя из этилацетата и толуола (1:19), предпочтительно, толуола при нагревании, позволяя стоять при комнатной температуре и с постепенным образованием кристаллического осадка. Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 можно также получить растворением неочищенного кристаллического вещества в 2-пропаноле и добавлением соответствующего количества толуола для осаждения кристаллического вещества.

Стабильность и гигроскопичность каждой кристаллической формы, полученной, как указано выше, определяли количественно. В результате подтверждено, что гигроскопичность этих трех кристаллических форм лучше, чем гигроскопичность аморфной формы, полученной растворением кристаллических веществ в диоксане и замораживанием и сушкой раствора, и что различия между ними незначительны. Кроме того, также подтверждено, что по стабильности у этих трех кристаллических форм нет большого различия, но однако, что кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 по виду является белым веществом почти без окрашивания и наиболее стабильна. Соответственно обнаружено, что кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 является наилучшей для кристаллического вещества для твердого перорального лекарственного препарата по стабильности и гигроскопичности.

Кроме того, среди кристаллических форм вышеназванного KMD-3213 кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 представляет производственную проблему при промышленном получении, так как ее получают добавлением плохого растворителя в теплый раствор с массивным и стремительным образованием осадка, как описано выше. Например, аппараты для промышленного получения становятся большими, и может быть трудно получить постоянное качество кристаллического вещества. В случае, когда кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 получают растворением в этаноле или 1-пропаноле и быстрым охлаждением, существует другая проблема в том, что выход и чистота имеют тенденцию быть нестандартными, так как разные кристаллические формы легко примешиваются к ней, в зависимости от скорости охлаждения, температуры, степени перемешивания и т.п.

Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 получают охлаждением теплого раствора, позволяя кристаллическому веществу постепенно выпасть в осадок и не принудительно, в соответствии с обычным методом перекристаллизации, поэтому промышленный аппарат может быть небольшим, и легко получить одинаковые кристаллы путем регулирования количества растворителя, температуры нагревания, температуры охлаждения, скорости охлаждения и т.п. Поэтому нет проблем при промышленном получении. Однако растворителем для перекристаллизации этой кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 является толуол или смешанный растворитель, состоящий в основном из толуола. Соответственно, данная кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 представляет проблему тем, что требует массу усилий по удалению растворителя, и сравнительно трудно полностью удалить остаточный растворитель из-за высокой температуры кипения толуола. Что касается остаточного растворителя в неочищенном веществе для получения лекарственного препарата, верхний предел количества был определен в зависимости от вида растворителя. Необходимо, чтобы количество толуола составляло не более 890 ч/млн. По этой причине кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 представляет проблему по этому вопросу.

С другой стороны кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 не создает проблем в отношении промышленного получения, как кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , и может быть получена стандартно, легко и в большом масштабе, кроме того, и без проблемы остаточного растворителя, как кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 . По этой причине кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 является наиболее предпочтительной для твердого перорального лекарственного препарата с точек зрения промышленного получения и качества.

Соответственно, стабильные твердые пероральные лекарственные препараты с высоким качеством для лечения дизурии, которые содержат активный ингредиент в постоянном количестве, могут быть получены с низкой стоимостью при использовании кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-3213 в качестве активного ингредиента.

Как описано выше, гигроскопичность и стабильность кристаллических форм кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-3213 являются почти одинаковыми с показателями для кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 . Кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и их смесь можно использовать вместе с тем для твердого перорального лекарственного препарата данного изобретения в качестве активных ингредиентов, если их качество, включая остаточный растворитель, находится в приемлемых пределах. В таком случае нет проблемы в том, что твердый пероральный лекарственный препарат для лечения дизурии данного изобретения содержит другие кристаллические формы, а не кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , в качестве активных ингредиентов, и смесь кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и других кристаллических форм можно использовать в качестве активного ингредиента твердого перорального лекарственного препарата данного изобретения.

Твердые пероральные лекарственные препараты данного изобретения могут быть изготовлены общепринятым фармацевтическим способом. Например, капсулы могут быть изготовлены смешиванием кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-3213 или смеси кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и других кристаллических форм и наполнителей, таких как D-маннит или лактоза, с водой, перемешиванием смеси, просеиванием и сушкой гранул и смешиванием гранул с улучшающими скольжение веществами, такими как стеарат магния, и заполнением соответствующих капсул полученной смесью.

Таблетки могут быть получены изготовлением гранул таким же образом, что и для представленных выше капсул, смешиванием с улучшающими скольжение веществами, такими как стеарат магния, с гранулами, прессованием смеси в таблетки обычным способом и покрытием соответствующим материалом для нанесения покрытия.

Так как KMD-3213, представленный приведенной выше формулой (I), в данном изобретении является относительно нестабильным на свету, содержание активного ингредиента снижается в зависимости от условий хранения с течением времени. Поэтому, что касается капсул или таблеток, заполненные капсулы с использованием защищающих от света капсул, или таблетки, покрытые покрывающим материалом с эффектом защиты от света, являются предпочтительными. В качестве примеров защищающих от света капсул или покрывающего материала с защищающим от света эффектом наиболее предпочтительны капсулы, содержащие оксид титана, или покрывающий материал, содержащий оксид титана.

К настоящему времени, что касается индолинового соединения, представленного приведенной выше формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата, и фармацевтичеких композиций, содержащих эти соединения в качестве активного ингредиента, эти основные дозированные формы были приведены в качестве примеров, и эти композиции указаны только как получаемые обычными или известными способами, например, в приведенных выше литературных источниках 1 и 2.

Как описано выше, кристаллический полиморфизм KMD-3213, представленный приведенной выше формулой (I), который содержится в качестве активного ингредиента в пероральном твердом лекарственном препарате данного изобретения, совсем не был исследован, и поэтому нет описания, касающегося того, какие виды кристаллических форм существуют, как их получить и какими свойствами они обладают. Кроме того, не сообщалось и не высказано предположения о твердых пероральных лекарственных препаратах, содержащих в качестве активного ингредиента каждую кристаллическую форму индолинового соединения, представляемого приведенной выше формулой (I), данного изобретения.

KMD-3213, представляемый приведенной выше формулой (I), который содержится в качестве активного ингредиента в твердом пероральном лекарственном препарате данного изобретения, является известным соединением и, например, может быть получен по методу, описанному в приведенном выше литературном источнике 1.

KMD-3213, представленный приведенной выше формулой (I), в данном изобретении проявляет эффект блокирования кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР с меньшим влиянием на давление крови и является чрезвычайно полезным в качестве терапевтического средства от дизурии, вызванной гипертрофии простаты и т.д. Также предполагается, что соединение KMD-3213, представленное приведенной выше формулой (I), по данному изобретению может быть использовано в качестве средства от дизурии, связанной с органической непроходимостью уретры, за исключением гипертрофии простаты, такой как стриктура уретры, камень мочеточника и рак простаты, дизурии, связанной с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание и дизурии, связанной с функциональной непроходимостью уретры, которая не включена в какой-либо вид дизурии, который назван выше, такой как склероз шейки мочевого пузыря, хронический простатит и нестабильный мочевой пузырь и т.д.

Дизурия, связанная с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, означает дизурию, вызванную заболеванием нервов, контролирующих уретру и мочевой пузырь, например, энцефалопатию, такую как заболевание церебральных кровеносных сосудов, и опухоль мозга, заболевание спинного мозга, такое как повреждение спинного мозга и заболевание периферических нервов, такое как диабет и стеноз позвоночника в поясничной области. Эти заболевания могут происходить как у мужчин, так и у женщин, и обычно называются как нейрогенный мочевой пузырь.

Дизурия, связанная с функциональной непроходимостью уретры, не сопровождающаяся органическим заболеванием уретры и заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, означает дизурию, связанную с трудностью мочеиспускания, блокадой шейки мочевого пузыря, уретральным синдромом, недостаточностью взаимодействия сбрасывающих мышц и мышц сфинктера, хроническим циститом, простатодинией, синдромом Хинмана, синдромом Фаулера, психогенную дизурию, вызываемую лекарствами дизурию, старческую и т.п., кроме склероза шейки мочевого пузыря, хронического простатита и не стабильного мочевого пузыря. Эти заболевания обычно называют заболеваниями нижних отделов мочевыводящего тракта.

Так как лекарственные препараты данного изобретения обладают высокой точностью содержания активного ингредиента и хорошими свойствами выведения, они могут эффективно проявлять действие KMD-3213, представляемого приведенной выше формулой (I) в данном изобретении. Соответственно, лекарственные препараты данного изобретения чрезвычайно полезны в качестве средств для лечения дизурии, связанной с органической непроходимостью уретры, такой как при гипертрофии простаты, стриктурой уретры, камнем в уретре и раком простаты; дизурии, связанной с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, а именно нейрогенным мочевым пузырем; и дизурии, связанной с функциональной непроходимостью уретры, а именно заболеванием нижних отделов мочевыводящего тракта.

В случае использования представленного выше лекарственного препарата по данному изобретению для лечения в медицинской практике, доза активного ингредиента соответственно определяется в зависимости от пола, возраста или веса тела конкретного пациента, патологического состояния, которое нужно лечить и т.п., и которая находится примерно в интервале от 1 до 50 мг, предпочтительно от 4 до 20 мг, в сутки взрослому человеку.

Лекарственные препараты по данному изобретению могут содержать в качестве дополнительного активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, противовоспалительное средство и антибактериальное средство.

Лекарственные препараты по данному изобретению можно также использовать в сочетании с лекарственным препаратом, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство. В данном изобретении лекарственный препарат для лечения дизурии, который содержит комбинацию лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество для твердого перорального лекарственного препарата KMD-3213 с лекарственным препаратом, содержащим, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство, означает лекарственный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента KMD-3213, который изготовлен так, чтобы быть пригодным для комбинации с лекарственным препаратом, содержащим, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей блокатор кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергическое средство, ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, половой гормон, успокоительное средство, холинергическое средство, ингибитор холинэстеразы, противовоспалительное средство и антибактериальное средство, и фармацевтический набор, скомпонованный из комбинации.

В этих ситуациях содержание KMD-3213, представляемого приведенной выше формулой (I), и содержание блокатора кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1-АР, за исключением KMD-3213, антихолинергического средства, ингибитора 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы, полового гормона, успокоительного средства, холинергического средства, ингибитора холинэстеразы, противовоспалительного средства и антибактериального средства могут быть соответственно снижены.

ПРИМЕРЫ

Данное изобретение дополнительно иллюстрируется более детально следующими ссылочными примерами, примерами и сравнительными примерами.

Пример 1

Получение кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

К 1 г неочищенных кристаллов KMD-3213 добавляли 3 мл этилацетата, и смесь нагревали до растворения. После того, как нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат оставляли стоять при комнатной температуре. После завершения осаждения получающихся кристаллов туда добавляли 10 мл этилацетата. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 50°С в течение 16 часов в вакууме с получением 930 мг кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 .

Пример 2

Получение кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

К 1 г неочищенных кристаллов KMD-3213 добавляли 0,4 мл метанола, и смесь нагревали до растворения. После того, как нерастворимые вещества отфильтровывали, туда добавляли 20 мл петролейного эфира и энергично встряхивали. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 50°С в течение 16 часов в вакууме с получением 930 мг кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 .

Пример 3

Получение кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

К 1 г неочищенных кристаллов KMD-3213 добавляли 4 мл толуола, и смесь нагревали до растворения. После того, как нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат оставляли стоять при комнатной температуре. После завершения осаждения получающихся кристаллов туда добавляли 10 мл толуола. Полученные кристаллы собирали фильтрованием и сушили при 50°С в течение 16 часов в вакууме с получением 970 мг кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 .

Пример испытания 1

Испытание стабильности

Вид и чистоту каждого кристаллического вещества, полученного в примерах 1-3 и аморфного вещества, полученного замораживанием-сушкой раствора KMD-3213 в диоксане определяли после того, как оставляли стоять в следующих условиях. Что касается вида, его оценивали по цвету и свойствам невооруженным глазом. Чистоту определяли интегральным процентным методом жидкостной хроматографией.

Условия хранения

Условия 1: Оставляют стоять при 40°С в устройстве с постоянной температурой в течение 28 суток.

Условия 2: Оставляют стоять при 60°С в устройстве с постоянной температурой в течение 28 суток.

Условия 3: Оставляют стоять при 80°С в устройстве с постоянной температурой в течение 28 суток.

Условия 4: Оставляют стоять при 40°С и относительной влажности 75% в устройстве с постоянной температурой в течение 28 суток.

Условия жидкостной хроматографии

Детектор: спектрофотометр поглощения в ультрафиолетовой области (длина волны: 225 нм)

Колонка: Intersil ODS-3 (GL, Science, 5 мкм, 4,6 м х 25 см)

Температура колонки: примерно 25°С

Подвижная фаза: К 3,9 г гидрофосфата натрия осторожно добавляли 2,5 мл разбавленного раствора фосфорной кислоты (1кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 20) и осторожно добавляли воду до 1000 мл раствора. Смешивали раствор 5:2 из полученного раствора и ацетонитрила.

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Как показывают результаты, представленные в таблице 1, кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 была чрезвычайно стабильна по чистоте и виду.

Таблица 1
Кристаллическое

вещество
кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 аморфное
То жеВидЧистота,

%
ВидЧистота, %ВидЧистота, % ВидЧистота, %
ПервоначальныеБелый порошок99,90Бледно-желтый порошок99,83Бледно-желтый порошок99,88Белый порошок99,79
Условия 1Белый порошок 99,84Бледно-желтый порошок 99,73Бледно-желтый порошок 99,85Белый порошок 99,66
Условия 2 Белый порошок99,84 Бледно-желтый с коричневым порошок99,57 Бледно-желтый порошок99,84 Бледно-желтый порошок99,56
Условия 3Бледно-желтый порошок99,59Бледно-коричневый порошок98,42Бледно-желтый порошок99,64Бледно-желтый с коричневым порошок99,53
Условия 4Белый порошок 99,85Бледно-желтый порошок 99,69Бледно-желтый порошок 99,85Белый порошок 99,71

Пример испытания 2

Испытание на поглощение влаги

Таким же образом, что и при испытании в примере 1 с кристаллическими веществами, полученными в примерах 1-3 и аморфным веществом действовали и при данном испытании. Примерно 1 г испытуемого вещества аккуратно взвешивали и помещали в сосуд для образца. После того как испытуемые вещества оставляли стоять открытым в устройстве с постоянной температурой и влажностью при указанных далее условиях, количественно определяли разницу их веса.

Условия хранения:

Условия 1: Оставляют стоять при 25°С и относительной влажности 60% в устройстве с постоянными температурой и влажностью в течение 3 суток.

Условия 2: Оставляют стоять при 40°С и относительной влажности 75% в устройстве с постоянными температурой и влажностью в течение 3 суток.

Как показывают результаты, представленные в таблице 2, кристаллические формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 демонстрируют свойства почти отсутствия поглощения влаги и были стабильны по сравнению с аморфным веществом.

Таблица 2
Кристаллическое веществоУсловия 1Условия 2
Исходный вес (мг)Изменения (%) Исходный

вес (мг)
Изменения (%)
кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 947,78-0,01 1010,59-0,20
кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 1000,51+0,07 1090,14-0,08
кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 992,790,00 993,04-0,19
Аморфное вещество1001,09 +1,611005,69 +1,31

Пример 4

Капсулы 1

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32132,0 г
D-Маннит134,4 г
Частично альфа крахмал (PCS)26,0 г
Частично альфа крахмал (крахмал 1500) 9,0 г
Стеарат магния 1,8 г.
Лаурилсульфат натрия0,2 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 капсул, содержащих 2,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Пример 5

Капсулы 2

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32132,0 г
D-Маннит134,4 г
Частично альфа крахмал (PCS)26,0 г
Частично альфа крахмал

(крахмал 1500)
9,0 г
Стеарат магния 1,8 г.
Лаурилсульфат натрия0,5 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 капсул, содержащих 2,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Пример 6

Капсулы 3

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32132,0 г
D-Маннит134,4 г
Частично альфа крахмал (PCS)26,0 г
Частично альфа крахмал (крахмал 1500) 9,0 г
Стеарат магния 0,9 г.
Лаурилсульфат натрия1,8 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 капсул, содержащих 2,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Пример 7

Капсулы 4

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32132,0 г
D-Маннит134,4 г
Частично альфа крахмал (PCS)26,0 г
Частично альфа крахмал (крахмал 1500) 9,0 г
Стеарат магния 1,8 г.
Лаурилсульфат натрия1,8 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 капсул, содержащих 2,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Пример 8

Капсулы 5

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32134,0 г
D-Маннит132,4 г
Частично альфа крахмал (PCS)26,0 г
Частично альфа крахмал

(крахмал 1500)
9,0 г
Стеарат магния 1,8 г.
Лаурилсульфат натрия1,8 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 капсул, содержащих 4,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Пример 9

Таблетки

Рецептура:

Кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-32134,0 г
D-Маннит117,0 г
Кукурузный крахмал7,0 г
L-ГПЦ7,0 г
ГПЦ-SL 4,0 г
Стеарат магния 1,0 г

В соответствии с приведенной выше рецептурой изготавливали 1000 таблеток, содержащих 4,0 мг KMD-3213 в одной капсуле обычным способом.

Промышленная применимость

В данном изобретении кристаллические формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 KMD-3213, представляемые приведенной выше формулой (I), проявляют свойства почти полного отсутствия поглощения влаги и стабильность. Так как кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 является очень стабильной, не создает проблем в отношении промышленного получения и может быть получена стандартизованно, легко и в большом масштабе, кристаллическая форма кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 является наиболее предпочтительным кристаллическим веществом для твердого перорального лекарственного препарата. Кроме того, кристаллические формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 , кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 проявляют почти одинаковую равновесную гигроскопичность и стабильность снижения чистоты, но не стабильность внешнего вида, поэтому смесь кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и других кристаллических форм можно использовать для получения твердого перорального лекарственного препарата данного изобретения в качестве активных ингредиентов.

Соответственно, твердый пероральный лекарственный препарат для лечения дизурии может быть изготовлен путем включения кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 или смеси кристаллической формы кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 и других кристаллических форм в качестве активных ингредиентов.

В частности, твердый пероральный лекарственный препарат данного изобретения, содержащий кристаллическую форму кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 в качестве активного ингредиента, демонстрирует стандартное содержание активного ингредиента, хорошую стабильность и незначительное снижение содержания при хранении, и является превосходным пероральным твердым лекарственным препаратом для лечения дизурии.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного средства индолинового соединения, представленного формулой

кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774

показывающее картину рентгеновской диффракции порошка, характеризуемую основными пиками 5,5°±0,2°, 6,1°±0,2°, 9,8°±0,2°, 11,1°±0,2°, 12,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,7°±0,2° и 20,0°±0,2°, как 2кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 .

2. Пероральное твердое лекарственное средство для лечения дизурии, содержащее в качестве активного ингредиента кристаллическое вещество по п.1.

3. Лекарственное средство по п.2, которое содержит в качестве дополнительного активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей антихолинергическое средство и ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы.

4. Лекарственное средство по п.2 или 3, где дозированная форма представляет собой капсулы или таблетки.

5. Лекарственное средство по п.4, где заполненные капсулы представляют собой капсулы, защищенные от света, или таблетки, покрытые материалом с защищающим от света эффектом.

6. Лекарственное средство по п.5, где защищенные от света капсулы являются капсулами, содержащими оксид титана.

7. Лекарственное средство по п.5, где материал покрытия с защищающим от света эффектом является материалом покрытия, содержащим оксид титана.

8. Лекарственное средство по любому из пп.2 и 3, 5-7, где дизурия является дизурией, связанной с органической непроходимостью уретры, дизурией, связанной с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, или дизурией, связанной с функциональной непроходимостью уретры.

9. Лекарственное средство по любому из пп.2 и 3, 5-7, где дизурия вызвана гипертрофией простаты, стриктурой уретры, камнем в уретре, раком простаты, нейрогенным мочевым пузырем или заболеваниями нижних отделов мочевыводящего тракта.

10. Лекарственное средство по п.4, где дизурия является дизурией, связанной с органической непроходимостью уретры, дизурией, связанной с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, или дизурией, связанной с функциональной непроходимостью уретры.

11. Лекарственное средство по п.4, где дизурия вызвана гипертрофией простаты, стриктурой уретры, камнем в уретре, раком простаты, нейрогенным мочевым пузырем или заболеваниями нижних отделов мочевыводящего тракта.

12. Лекарственное средство для лечения дизурии, которое содержит комбинацию лекарственного средства по п.2 с лекарственным средством, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей антихолинергическое средство и ингибитор 5кристаллическое вещество для перорального твердого лекарственного   средства и пероральное твердое лекарственное средство для лечения   дизурии, содержащее это вещество, патент № 2347774 -редуктазы.

13. Лекарственное средство по п.12, где дизурия является дизурией, связанной с органической непроходимостью уретры, дизурией, связанной с заболеванием нервов, регулирующих мочеиспускание, или дизурией, связанной с функциональной непроходимостью уретры.

14. Лекарственное средство по п.12, где дизурия вызвана гипертрофией простаты, стриктурой уретры, камнем в уретре, раком простаты, нейрогенным мочевым пузырем или заболеваниями нижних отделов мочевыводящего тракта.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2347774

patent-2347774.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D209/08 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Класс A61K31/404  индолы, например пиндолол

Патенты РФ в классе A61K31/404:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров -  патент 2512682 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)

Класс A61P13/02 для нормализации состава мочи или лечения мочевого тракта, например мочевые кислотообразователи

Патенты РФ в классе A61P13/02:
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
способ экстракорпорального непрямого электрохимического окисления крови 0,06 % раствором гипохлорита натрия у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы и уровнем эндотоксикоза 1 степени -  патент 2522221 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ лечения уретрального синдрома у женщин -  патент 2509556 (20.03.2014)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция -  патент 2481343 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи -  патент 2478388 (10.04.2013)
азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2461551 (20.09.2012)
композиции фрагментов ткани для лечения недержания -  патент 2459627 (27.08.2012)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
альфа-аминоамидные производные, используемые для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей -  патент 2395504 (27.07.2010)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)


Наверх