трипептиды и их производные для косметического применения для улучшения структуры кожи

Классы МПК:C07K5/09 боковая цепь первой аминокислоты содержит больше аминогрупп, чем карбоксильных или их производных, например Lys, Arg
A61K8/64 протеины; пептиды; их производные или продукты их расщепления
A61Q19/08 средства против старения
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ДСМ ИП Эссетс Б.В. (NL)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-05-07
публикация патента:

Изобретение относится к косметически активным соединениям, а также к их дерматологически совместимым солям, которые соответствуют общей формуле I, в которой R1 означает водород, -С(O)-R6 или -C(O)-XR 6; R2 и R4 независимо друг от друга означают (CH2) n-NH2 или CH2 )3-NHC(NH)NH2; n=1-4, R3 означает, при необходимости, замещенный гидрокси линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 8-24 атомами углерода, алкенил с 8-24 атомами углерода; X означает кислород (-O-) или -NH-; при условии, что одновременно R1 и R5 не могут означать водород, а X - кислород. Также предложен способ получения соединений общей формулы (I) и косметически активный состав, предназначенный для повышения выработки коллагена и эластина в коже человека. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949

Известно, что эндогенное (обусловленное возрастом) или экзогенное (обусловленное светом) старение проявляется в необратимой дегенерации тканей, в частности, кожи. Данные изменения возникают в результате сокращения анаболических реакций (синтезов) и повышения катаболических реакций (разрушения) коллагена и эластина, двух основных компонентов кожной матрицы.

Реакции синтеза в кожной матрице преимущественно регулируются полипептидами, так называемыми факторами роста, и цитокинами. Среди данных пептидов одним из важнейших регуляторов, инвольвированных в реакциях синтеза данной кожной матрицы, является TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1. TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1 секрутируется в матрицу через кератиноциты и фибробласты в латентной форме и должен активироваться для распознавания клеточными рецепторами и возможности индуцирования биологического ответа (синтеза коллагена и эластина). Существует две формы латентного TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1:

- небольшой латентный комплекс, состоящий из 2 цепей TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 , которые нековалентно связаны с так называемым «латентно ассоциированным пептидом» (LAP).

- большой латентный TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1-комплекс, в котором небольшой латентный TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1-комплекс ковалентно связан через LAP с другим, так называемым «латентным TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 связывающим протеином» (LTBP). Недавно выяснилось, что в человеческой коже этот большой латентный TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1-комплекс присоединен к фибриллину, микрофибриллинобразующей молекуле, эти микрофибриллины сами связаны с эластином. Таким образом, данный большой латентный TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1-комплекс образует самый большой резервуар латентного TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1 в коже.

Существует много физиологических механизмов для активации TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1. Основным способом in vivo является активация латентного TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1 тромбоспондином-1 (TSP-1), протеином, секретированным через клетки кожи. Активация основана на взаимодействии между LAP латентного TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1 и трипептидной последовательности RFK (Arg-Phe-Lys) TSP-1, где XFX (где Х = основная аминокислота) означает наименьшую последовательность, необходимую для активации латентного TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1.

В течение процесса старения биодоступность и активность TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1 сокращаются в результате сниженной генетической экспрессии и измененной пропускной способности, зафиксированной в фибробластах-рецепторах. Такие изменения вызывают ослабление реакций синтеза волокон эластина и коллагена. Реакции разрушения кожной матрицы преимущественно провоцируются протеолитическими ферментами семейства матричных протеиназ (MMPs).

При хроноиндуцируемом процессе старения инвольвированы ММР1 (или коллагеназа) и ММР-2 (или желатиназа А), секретированные через кожные фибробласты. Они увеличиваются в старой коже и вызывают изменения волокон коллагена и эластина. Фотоиндуцируемый процесс старения инвольвирует ММР-9 (или желатиназа В) и ММР-3 (эластаза лейкоцитов). Они секретируются через кератиноциты и/или многоядерные нейтрофилы во время УФ-индуцированного воспалительного процесса. При этом эластичные и коллагеновые волокна разрушаются и сокращаются (эластоз).

Таким образом, уменьшенный анаболизм и повышенный катаболизм макромолекул в кожной матрице приводит к нарушению равновесия, которое ответственно за возникновение следующих клинических симптомов: атрофия кожи, потеря механических характеристик с потерей рельефа и эластичности, дряблость кожи, глубоко выраженные морщины, ускоренное образование морщин или складок и исчезновение естественных линий кожи.

Для предотвращения вышеописанных изменений и клинических симптомов, для улучшения внешнего вида поверхности кожи, в частности, путем сокращения глубины морщин и удаления небольших морщин рационально было применять следующие вещества, которые могли одновременно осуществлять следующие действия:

- активизацию реакций синтеза в кожной матрице путем стимуляции активности фактора роста (TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1), ответственного за анаболизм макромолекул экстраклеточной матрицы,

- сокращение реакций разрушения кожной матрицы путем модулирования активности металлопротеиназ, ответственных за катаболизм макромолекул в экстраклеточной матрице, и защиту данных компонентов от воздействия таких ферментов.

Так как коллаген составляет около 80% протеинов кожи, просто понять, что незначительное уменьшение его концентрации в тканях может иметь значительные последствия для механических и физиологических характеристик кожи.

Теперь найдено, что неожиданно удалось получить косметически активные трипептиды и их производные (в дальнейшем называют «предложенные согласно изобретению соединения»), и топические применяемые косметические препаративные формы для борьбы с хроноиндуцируемым и фотоиндуцируемым старением кожи (агенты против старения), которые быстро и в достаточной концентрации могут проникать через клеточную мембрану до внутриклеточного места действия и быстро и активно осуществлять стимуляцию синтеза коллагена. Это происходит в результате активации свойств предложенных согласно изобретению соединений, реакций синтеза кожной матрицы посредством специфической стимуляции фактора роста TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1, ответственного за анаболизм макромолекул в кожной матрице.

Поэтому такие предложенные согласно изобретению соединения обладают стимулирующим влиянием на экстраклеточную матрицу, которая отчетливо влияет на механический и физиологический внешний вид кожи.

При этом оказалось, что замена средних аминокислот трипептидной последовательности RFK (Arg-Phe-Lys) TSP-1 на аминокислоту, которая в качестве боковой цепи содержит цепь алкила, замещенную, при необходимости, гидрокси, вместе с заместителем пептида с липофильной группой, повышающей проникающую способность, благоприятствует быстрой диффузии через клеточную мембрану до внутриклеточного места действия в высокой концентрации, и поэтому данные, предложенные согласно изобретению, соединения способствуют более быстрой и сильной стимуляции синтеза коллагена, чем соединение Elaidyl-Lys-Phe-Lys, соответствующее уровню техники и опубликованное во французской заявке на патент FR 2810323 от 21.12.01.

Предложенное изобретение включает трипептиды и производные трипептидов общей формулы I

трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949

в которой

R1 означает водород, -С(O)-R6, -SO2 -R6 или -С(O)-XR6 ,

и R2 и R4 независимо друг от друга означают (CH2 )n-NH2 или (CH 2)3-NHC(NH)NH2 ,

n=1-4,

R3 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, при необходимости, замещенный гидрокси,

R5 и R 6 независимо друг от друга означают водород, при необходимости замещенный алкил с 1-24 атомами углерода, при необходимости замещенный алкенил с 2-24 атомами углерода, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или 9-флуоренилметил,

Х означает кислород (-O-) или -NH-; или

XR5 где Х=О, а также сложные эфиры трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -токоферола, токотриенола или ретинола,

в качестве рацематов или в их чистой энантиомерной форме, а также их соли для использования в качестве косметических биологически активных веществ.

Вышеприменяемые общие понятия определены, как указано ниже: под алкилом понимают как линейные, так и разветвленные алкильные группы, например метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-ундеканил, н-додеканил, н-тридеканил, н-гексадеканил, н-гептадеканил, н-октадеканил или н-нонадеканил в качестве неразветвленных и изопропил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изоамил в качестве разветвленных. R 5 и R6 в качестве, при необходимости, замещенного алкила независимо друг от друга означают предпочтительно алкил с 2-24 атомами углерода, предпочтительно алкил с 3-18 атомами углерода.

Алкенил означает однократно или многократно ненасыщенную, при необходимости, замещенную алкильную группу, как, например, 8(Z)-гептадеценил, 8(Z), 11(Z)-гептадекадиенил, 4(Z), 7(Z), 10(Z), 13(Z)-нонадекатетраенил, 8 (7)-11-гидроксиоктадеценил.

трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -Токоферол означает (D)-, (L)- или (DL)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтридецил)-6-хроманил, токотриенил означает любой изомер 2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметил-3',7',11'-тридекатриенил)-6-хроманила и ретинил означает 3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексенил)-2,4,6,8-нонатетраен-1-ил.

Соединения формулы (I) могут образовывать с кислотами одно- или многовалентные, простые или смешанные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или с подходящими карбоновыми кислотами, например, алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, оксалиновая кислота, фталевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота или винная кислота; или с ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота или салициловая кислота; или с ароматически-алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота; или с гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота; или с алифатическими или ароматическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота. Предпочтительными являются дерматологически совместимые соли.

Общая формула (I) включает все возможные изомерные формы, а также их смеси, например смеси рацематов и ротамеров.

Предпочтительными являются соединения общей формулы I, в которой

R 1 означает -С(O)-R6,

R 2 и R4 независимо друг от друга означают (CH2)n-NH 2,

R3 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,

R 5 означает водород, алкил с 1-24 атомами углерода, алкенил с 2-24 атомами углерода, фенил, фенил-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, предпочтительно водород, и

R 6 означает алкил с 1-24 атомами углерода или алкенил с 2-24 атомами углерода.

Далее предпочтительными являются следующие соединения:

Элаидоил-Lys-Val-Lys-OH

Элаидоил-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Orn-Val-Lys-OH

Palm-Orn-Val-Dab-OH

Palm-Orn-Val-Dap-OH

Palm-Dab-Val-Lys-OH

Palm-Dab-Val-Dab-OH

Palm-Dab-Val-Dap-OH

Palm-Dap-Val-Lys-OH

Palm-Dap-Val-Dab-OH

Palm-Dap-Val-Dap-OH

Palm-Arg-Val-Lys-OH

Palm-Arg-Val-Dab-OH

Palm-Arg-Val-Dap-OH

Palm-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Orn-OH

Palm-Lys-Val-Dab-OH

Palm-Lys-Val-Dap-OH

Palm-Lys-Val-Arg-OH

Palm-Lys-Leu-Lys-OH

Palm-Lys-ILe-Lys-OH

Palm-Lys-ILe-Dab-OH

Palm-Lys-NVa-Dab-OH

Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH

Palm-Lys-Leu-Dab-OH

Palm-Lys-ILe-Dap-OH

Palm-Lys-NVa-Dap-OH

Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH

Palm-Lys-Leu-Dap-OH

Palm-Lys-NLe-Lys-OH

Palm-Lys-Ala-Lys-OH

Palm-Lys-Ser-Lys-OH

Palm-Lys-HSe-Lys-OH

Palm-Arg-Val-Arg-OH

Пентадеканоил-Lys-Val-Dab-OH

Пентадеканоил-Lys-Val-Dap-OH

Гептадеканоил-Lys-Val-Dab-OH

Гептадеканоил-Lys-Val-Dap-OH

Миристоил-Lys-Val-Lys-OH

Миристоил-Lys-Val-Dab-OH

Миристоил-Lys-Val-Dap-OH

Лауроил-Lys-Val-Lys-OH

Каприноил-Lys-Val-Lys-OH

Стеароил-Lys-Val-Lys-OH

Стеароил-Lys-Val-Dab-OH

Стеароил-Lys-Val-Dap-OH

Олеолил-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Dab-OMe

Palm-Lys-Val-Dab-Ооктил

Palm-Lys-Val-Dab-Оцетил

Palm-Lys-Val-Dab-NH 2

Palm-Lys-Val-Dab-NHBu

Palm-Lys-Val-Dab-NHоктил

Palm-Lys-Val-Dab-NHцетил

Palm-Lys-Val-Dap-OMe

Palm-Lys-Val-Dap-Ооктил

Palm-Lys-Val-Dap-Оцетил

Palm-Lys-Val-Dap-NH 2

Palm-Lys-Val-Dap-NHBu

Palm-Lys-Val-Dap-NHоктил

Palm-Lys-Val-Dap-NHцетил

C14H 29-NH-Co-Lys-Val-Lys-OH

C14 H29-NH-Co-Dab-Val-Dab-OH

C 14H29-NH-Co-Lys-IIe-Dab-OH

C14H29-NH-Co-Lys-Val-Dap-OH

C14H29-NH-Co-Arg-Val-Arg-OH

C14H29-NH-Co-Dab-Val-Dap-OH

C14H29-NH-CO-Lys-IIe-Dap-OH

C14H29-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH

C14H29-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH

C13H33-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

C18H37-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

Boc-Lys-Val-Lys-OH

Ac-Lys-Val-Lys-OH

Z-Lys-Val-Lys-OH

Fmoc-Lys-Val-Lys-OH

C8H 17-SO2-Lys-Val-Lys-OH

C 16H33-SO2-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Val-Lys-NH2

H-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Thr-Lys-OH

H-Lys-Val-Lys-Ооктил

H-Lys-Val-Lys-Оцетил

H-Lys-Val-Lys-Оретинил

H-Lys-Val-Lys-Отокоферил

H-Lys-Val-Lys-OBn

H-Lys-Val-Lys-NH-цетил

H-Lys-Val-Lys-NH-октил

H-Lys-Val-Lys-NH-Bn.

Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в концентрациях, которые варьируются в косметическом готовом продукте между 1 и 1000 частей на млн (мас./мас.). Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в форме раствора, дисперсии, эмульсии или быть капсулированы в носитель, такой как макро-, микро- или нанокапсулы, в липосомы или хиломикроны, или включены в макро-, микро- или наночастицы или в микрогубки или абсорбированы на порошкообразные органические полимеры, тальк, бентонит и другие минеральные носители.

Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в каждой галеновой форме: эмульсии Н/Е и Е/Н, молочко, лосьоны, мази, гелеобразные и вязкие, способствующие натяжению и эмульгирующие полимеры, помады, шампуни, мыла, гели, пудры, палочки и карандаши, спреи, масла для тела, маски для лица, пластыри.

Предложенные согласно изобретению соединения, а также косметические составы, которые их содержат, применяются в продуктах по уходу за кожей, в частности против образования и ухудшения морщин и против всех последствий старения кожи естественного или ускоренного вида (гелиодермия, загрязнение окружающей среды).

Следующим аспектом предложенного изобретения являются следующие составы.

Производные трипептидов общей формулы (I) могут быть смешаны с, по крайней мере, одним дополнительным активным веществом по уходу за кожей. Кроме того, данные составы могут содержать следующие дерматологически приемлемые носители.

Дополнительные активные вещества по уходу за кожей: в предпочтительном варианте осуществления, согласно которому составы должны взаимодействовать с человеческой роговой тканью, дополнительные компоненты должны подходить для нанесения на роговую ткань, что означает, что они при введении в состав подходят для применения в контакте с человеческой роговой тканью, без получения, в пределах области разумной медицинской оценки, не подходящей токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергической реакции и тому подобного. CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2-е издание (1992) описывает широкое разнообразие не ограниченных косметических и фармацевтических составляющих, которые обычно применяют в индустрии ухода за кожей, которые пригодны для применения в предложенных согласно изобретению составах. Такие классы составляющих включают, например: абразивные материалы, абсорбенты, эстетические компоненты, такие как душистые вещества, пигменты/красящие вещества/красители, эфирные масла, средства, способствующие восприимчивости кожи, вяжущие вещества и т.д. (например, гвоздичное масло, ментол, камфора, эвкалиптовое масло, эвгенол, ментил-лактат, дистиллят гамамелиса), средства против угрей, средства против образовании конгломератов, антипенистые средства, противомикробные средства (например, йодпропинилбутилкарбамат), антиоксиданты, связывающие агенты, биологические добавки, буферные агенты, наполнители, хелатирующие агенты, химические добавки, красящие вещества, косметические вяжущие вещества, косметические биоциды, денатурирующие агенты, медицинские вяжущие средства, наружные анальгетики, пленкообразователи или композиции для покрытий, например, полимеры для обеспечения пленкообразующих свойств и субстантивности состава (например, сополимеры эйкозана и винилпирролидона), агенты, способствующие непрозрачности материала, агенты для установки значения рН, порообразователи, восстановители, комплексообразующие агенты, отбеливающие и осветляющие кожу средства (например, альфа-арбутин или бета-арбутин, гидрохинон, койевая кислота, аскорбиновая кислота, магнийаскорбилфосфат, аскорбилглюкозамин), средства для кондиционирования кожи (например, агенты, поддерживающие влажность, включая отклоняющие и поглощающие), успокаивающие или заживляющие кожу средства (например, пантенол и производные (например, этилпантенол), алоэ вера, пантотеновая кислота и ее производные, аллантоин, бисаболол и дикалийглициррицинат), средства для лечения кожи, уплотняющие средства и витамины и их производные.

Однако в любой форме осуществления предложенного изобретения применяемые здесь активные вещества распределяют по категориям согласно необходимости, которой они служат, или их постулированному модусу активности. Тем не менее, ссылаются на то, что применяемые здесь активные вещества во многих случаях можно получить больше, чем необходимо, или они могут оказывать большее влияние, чем модус активности. Поэтому классификации проводятся здесь для удобства и не нужно ограничивать активное вещество таким специальным приведенным применением или такими специальными приведенными применениями.

Фарнезол: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество фарнезола. Фарнезол является веществом природного происхождения, которое, вероятно, действует в качестве исходного соединения и/или промежуточного продукта в биосинтезе скваленов и стеролов, в частности холестерола. Фарнезол также участвует в модифицировании и регулировании протеинов (например, фарнезилирование протеинов), и существует рецептор клеточного ядра, который действует на фарнезол.

Химическим названием фарнезола является [2Е,6Е]-3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриен-1-ол, и «фарнезол», такой как применяется здесь, включает изомеры и их таутомеры. Фарнезол коммерчески доступен, например, под названием фарнезол (смесь изомеров фирмы Drago, 10 Gordon Drive, Totowa, N.J., (США) и транс-транс-фарнезол (Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St. Louis, Mo., США).

Фитантриол: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество фитантриола. Фитантриол - обычное название для химического соединения, которое известно как 3,7,11,15-тетраметилгексадекан-1,2,3-триол. Фитантриол применяют, например, в качестве восстанавливающих средств от сосудистых звездочек/красных пятен кожи, восстанавливающих средств от темных кругов/отеков под глазами, восстанавливающих средств от бледности кожи, восстанавливающих средств от дряблой кожи, средств против зуда, средств для уплотнения кожи, средств для уменьшения пор, средств для уменьшения жирности/блеска, восстанавливающих агентов для поствоспалительной гиперпигментации, ранозаживляющих средств, антицеллюлитных средств и средств для регулирования поверхностного состояния кожи, включая морщины и тонкие линии.

Отшелушивающие активные вещества: точное и эффективное количество отшелушивающих активных веществ может быть добавлено в предложенные согласно изобретению составы, в частности, примерно от 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5%, также предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 4%, в расчете на всю массу состава. Активные вещества, которые влияют на отшелушивание, усиливают положительные действия предложенного изобретения на внешний вид кожи. Отшелушивающие активные вещества способствуют, например, улучшению поверхностного состояния кожи (например, гладкости). Одна система, пригодная для местного применения, содержит сульфгидрильные соединения и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и описана Bissett в патентной заявке США 5681852, которая приводится здесь в качестве ссылки. Другая система, пригодная для местного применения, содержит салициловую кислоту и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и описана Bissett в патентной заявке США 5652228, которая приводится здесь в качестве ссылки. Цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, такие как описаны в этих заявках, здесь также применяют в качестве отшелушивающих средств, причем особенно предпочтительным является цетилбетаин.

Активные вещества против угрей: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество активных веществ против угрей. Такие активные вещества против угрей включают, например, резорцин, серу, салициловую кислоту, бензоилпероксид, эритромицин, цинк и т.д. Другие примеры подходящих активных веществ против угрей подробно описаны в патентной заявке США 5607980, выданной McAtee 4 марта 1997.

Активные вещества против морщин/активные вещества против атрофии: кроме того, предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество одного или нескольких активных веществ против морщин или активных веществ против атрофии. Активные вещества против морщин или против атрофии, которые пригодны для применения в предложенных согласно изобретению составах, включают, например, серосодержащие D- и L-аминокислоты и их производные и соли, в частности производные N-ацетила, причем его предпочтительным примером является N-ацетил-L-цистеин; тиолы, например этантиол; гидроксикислоты (например, трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -гидроксикислоты, такие как молочная кислота и гликолевая кислота или трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -гидроксикислоты, такие как салициловая кислота и производные салициловой кислоты, такие как производные октаноила), фитиновая кислота, липоновая кислота; лизофосфатидиновая кислота, агенты для пилинга кожи (например, фенол и тому подобное), соединения витамина В3 и ретиноиды, которые улучшают преимущества предложенного изобретения относительно внешнего вида роговых тканей, в частности, при регулировании состояния роговых тканей, например состояния кожи.

а) Соединения витамина В3: предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество соединения витамина В3. Соединения витамина В 3 особенно необходимы для регулирования состояния кожи, как описано в одновременно находящийся на рассмотрении заявке на патент США с регистрационным номером №08/834010, поданной 11 апреля 1997 (соответствует международной заявке на патент WO 97/39733 A1, опубликованной 30 октября 1997). Например, производные названного витамина В3 включают сложные эфиры никотиновой кислоты, включая не расширяющие сосуды сложные эфиры никотиновой кислоты (например, токоферилникотинат), никотиниламинокислоты, никотинилспиртовые эфиры карбоновых кислот, никотиновой кислоты-N-оксид и никотинамид-N-оксид.

b) Ретиноиды: предложенные согласно изобретению составы могут содержать ретиноид. Понятие «Ретиноид» включает, такое как применяются здесь, все природные и/или синтетические аналоги витамина А или ретинолоподобные соединения, которые обладают биологической активностью витамина А в коже, а также геометрические изомеры и стереоизомеры таких соединений. Ретионидом предпочтительно является ретинол, сложные ретиноловые эфиры (например, сложный алкиловый эфир (алкильный остаток с 2-22 атомами углерода ретинола, включая ретинилпальмитат, ретинилацетат, ретинилпропионат), ретинал и/или ретиновая кислота (включая полностью транс-ретиновую кислоту и/или 13-цис-ретиновую кислоту), в частности различные ретиноиды ретиновой кислоты. Другими подходящими ретиноидами являются токоферилретионат [сложные токофероловые эфиры ретиновой кислоты (транс или цис)], адафталы {6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевая кислота} и тазароты (этил-6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-этинил]никотинат). Предпочтительными ретиноидами являются ретинол, ретинилпальмитат, ретинилацетат, ретинилпропионат, ретинал и их комбинации. Предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество ретиноида, так что полученный состав является точным и эффективным для регулирования состояния роговой ткани, предпочтительно для регулирования видимых и/или ощущаемых прерывистостей кожи, в частности для регулирования признаков старения кожи, предпочтительно для регулирования видимых и/или ощущаемых прерывистостей поверхности кожи, которая связана со старением кожи.

с) Гидроксикислоты: предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество гидроксикислот. Предпочтительные гидроксикислоты для применения в предложенных согласно изобретению составах включают салициловую кислоту и производные салициловой кислоты.

Пептиды: дополнительные пептиды включительно, но не ограничиваясь ди-, три-, тетра и пентапептидами и их производными, могут добавляться в преложенные согласно изобретению составы в точных и эффективных количествах. На «пептиды» здесь ссылаются как на пептиды природного происхождения, так и синтезированные пептиды, и включают также пептидную миметику и металлические комплексы «пептидов». Также применяются здесь составы природного происхождения и доступные в торговле, содержащие пептиды.

Дипептиды, пригодные для местного применения, включают карнозин (трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -Ala-His), Трипетиды, пригодные для местного применения, включают Gly-His-Lys, Arg-Lys-Arg, His-Gly-Gly. Предпочтительные трипептиды и их производные включают пальмитоил-Gly-His-Lys, который может приобретаться в качестве Biopeptid CLтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 (100 частей на млн пальмитоил-Gly-His-Lys, коммерчески доступного фирмы Sederma, Франция), пептид СК (Arg-Lys-Arg), пептид СК+ (ac-Arg-Lys-Arg-NH2) и медный комплекс Gly-His-Lys или His-Gly-Gly, который коммерчески доступен в качестве ламина фирмы Sigma (St. Louis, Mo,, США). Тетрапептиды, пригодные для местного применения, включают пептид Е, Arg-Ser-Arg-Lys. Пентапептидами являются, например, матриксил (пальмитоил-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser), выпускаемый фирмой Sederma, Франция, и такие соединения, которые описаны в международной заявке WO 03/037933 (Pentapharm, Швейцария).

Антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов: предложенные согласно изобретению составы могут включать точное и эффективное количество антиоксидантов/акцепторов свободных радикалов. Антиоксидант/акцептор свободных радикалов особенно подходит для подготовки защиты от УФ-излучения, которое может привести к сильному шелушению или изменениям поверхностной структуры в роговом слое, и других факторов окружающей среды, которые могут привести к повреждениям кожи.

Могут применяться антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов, такие как аскорбиновая кислота (витамин С) и их соли, сложные аскорбиловые эфиры жирных кислот, производные аскорбиновой кислоты (например, магнийаскорбилфосфат, натрийаскорбилфосфат, аскорбилсорбат), токоферол (витамин Е), токоферолсорбат, токоферолацетат, другие сложные эфиры токоферола, бутилированные гидроксибензойные кислоты и их соли, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота (коммерчески доступная под торговым названием Troloxтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 ), галловая кислота и ее сложные алкиловые эфиры, в частности пропилгаллат, мочевая кислота и ее соли и сложные алкиловые эфиры, сорбиновая кислота и ее соли, липоновая кислота, амины (например, N,N-диэтилгидроксиламин, аминогуанидин), сульфгидроксильные соединения (например, глутатион), дигидроксифумаровая кислота и ее соли, лицинпидолат, аргининпидолат, нордигидрогвайаретииновая кислота, биофлавоноиды, куркумин, лизин, 1-метионин, пролин, пероксид-дисмутаза, силимарин, экстракты чая, экстракты из кожи и косточек винограда, меланин и экстракты розмарина. Предпочтительные антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов выбирают из токоферолсорбата и других сложных эфиров токоферола, в частности токоферолсорбата. Применение токоферолсорбата в топических составах, которые применяются в предложенном изобретении, описано в патенте США 4847071, выданном 11 июля 1989 Donald L. Bissett, Rodney D. Bush и Ranjit Chatterjee.

Хелатирующие агенты: предложенные согласно изобретению составы могут включать точное и эффективное количество хелатирующего агента или хелатирующих агентов. «Хелатирующий агент» здесь означает активное вещество, которое в состоянии удалить ион металла из системы посредством образования комплекса, так что ион металла не может легко участвовать в химических реакциях или катализировать их. Включение хелатирующего агента особенно необходимо для получения защиты от УФ-излучения, которое может способствовать чрезмерному шелушению или изменению поверхностной структуры кожи, или от других факторов окружающей среды, которые могут привести к повреждениям кожи.

Хелатирующие агенты, применяемые здесь, описаны, например, в патенте США 5487884, выданном 30 января 1996 Bisset et al., в публикации международной заявки 91/16035, Bush et al., опубликованной 31 октября 1995, и публикации международной заявки 91/16034, Bush et al., опубликованной 31 октября 1995. Предпочтительными хелатирующими агентами, которые применяются в предложенных согласно изобретению составах, являются фурилдоксим, фурилмоноксим и их производные.

Флавоноиды: предложенные согласно изобретению составы, при необходимости, могут содержать соединение флавоноидов. Флавоноиды подробно описаны в патентах США 5686082 и 5686367, которые оба приведены здесь в качестве ссылки. Для предложенного согласно изобретению применения пригодными флавоноидами являются флавононы, которые выбирают из незамещенных флавононов, монозамещенных флавононов и их смесей; халконы выбирают из незамещенных халконов, монозамещенных халконов, дизамещенных халконов, тризамещенных халконов и их смесей; флавоны выбирают из незамещенных флавонов, монозамещенных флавонов, дизамещенных флавонов и их смесей, одного или нескольких изофлавонов; кумарины выбирают из незамещенных кумаринов, монозамещенных кумаринов, дизамещенных кумаринов и их смесей; хромоны выбирают из незамещенных хромонов, монозамещенных хромонов, дизамещенных хромонов и их смесей; одного или нескольких дикумаролов; одного или нескольких хроманонов; одного или нескольких хроманолов; их изомеров (например, цис/транс-изомеров) и их смесей. Понятием «замещенный» здесь обозначают флавоноиды, у которых один или несколько атомов водорода независимо замещены гидроксилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, O-гликозидом и тому подобным или смесью данных заместителей.

Подходящие флавоноиды включают, например, незамещенный флаванон, моногидроксифлаваноны (например, 2'-гидроксифлаванон, 6-гидроксифлаванон, 7-гидроксифлаванон, и т.д.), моноалкосифлаваноны (например, 5-метоксифлаванон, 6-метоксифлаванон, 7-метоксифлаваон, 4'-метоксифлаванон, и т.д.), незамещенный халкон (в частности, незамещенный транс-халкон), моногидроксихалконы (например, 2'-гидроксихалкон, 4'-гидроксихалкон, и т.д.), дигидроксихалконы (например, 2',4-дигидроксихалкон, 2',4'-дигидроксихалкон, 2,2'-дигидроксихалкон, 2',3-дигидроксихалкон, 2',5'-дигидроксихалкон, и т.д.) и тригидроксихалконы (например, 2',3',4'-тригидроксихалкон, 4,2',4'-тригидроксихалкон, 2,2',4'-тригидроксихалкон, и т.д.), незамещенный флавон, 7,2'-дигидроксифлавон, 3',4'-дигидроксинафтофлавон, 4'-гидроксифлавон, 5,6-бензофлавон и 7,8-бензофлавон, незамещенный изофлавон, дайдзейн (7,4'-дигидроксиизофлавон), 5,7-дигидрокси-4'-метоксиизофлавон, изофлавоны сои (смесь, экстрагированная из сои), незамещенный кумарин, 4-гидроксикумарин, 7-гидроксикумарин, 6'-гидрокси-4-метилкмарин, незамещенный хромон, 3-формилхромон, 3-формил-6-изопропилхромон, незамещенный дикумарол, незамещенный хроманон, незамещенный хроманол и их смеси, однако не ограничиваются ими.

Здесь предпочтительными для применения являются незамещенный флаванон, метоксифлованоны, незамещенный халкон, 2',4'-дигидроксихалкон и их смеси. Особенно предпочтительными являются незамещенный флаванон, незамещенный халкон (в частности, транс-изомер) и их смеси.

Противовоспалительные средства: предложенное согласно изобретению средство повышает преимущества предложенного изобретения относительно внешнего вида кожи, например, такое средство способствует однородному и подходящему тонированию или окрашиванию кожи.

Могут применяться стероидные противовоспалительные агенты, включая кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон, трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -метилдексаметазон, дексаметазонфосфат, беклометазондипропионат, клобетазолвалерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостеронацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондиацетат, дифлукортолонвалерат, флуадренолон, флуклоролонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонмд, флуозинонид, сложный флукортинбутиловый эфир, флуокортолон, флупредниден (флупреднилиден)-ацетат, флурандренолон, галцинонид, гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутират, метилпреднизолон, триамцинолонацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлурозондиацетат, флурадренолон, флудрокортизон, дифлурозондиацетат, флурадренолонацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и его остаточные сложные эфиры, хлоропреднизон, хлорпреднизонацетат, клокортелон, клескинолон, дихлоризон, дифлурпреднат, флуклоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизонвалерат, гидрокортизонциклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазондипропионат, триамцинолон и их смеси, однако этим не ограничиваясь. Предпочтительным стероидным противовоспалительным средством для применения является гидрокортизон.

Второй класс противовоспалительных средств, которые могут применяться в составах, включает нестероидные противовоспалительные средства. Разнообразие соединений, которое включает данная группа, хорошо известно специалистам в данной области. Относительно подробного раскрытия химической структуры, синтеза, побочных действий и т.д. нестероидных противовоспалительных средств возможна ссылка на стандартные учебники, включая Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, К.D. Rains-ford, том 1-111, CRC Press, Boca Raton (1985) и Anti-Inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R.A.Scherrer et al., Acad. Press, Нью-Йорк (1974).

Специальные нестероидные противовоспалительные средства, которые применяются в предложенных согласно изобретению составах, включают следующие соединения, однако не ограничиваются ими.

1) оксикамы, такие как пироксикам, изоксикам, теноксикам, судоксикам и СР-14,304;

2) салицилаты, такие как аспирин, дисальцид, бенорилат, трилизат, сафаприн, солприн (Solprin), дифлунизал и фендозал (Fendosal);

3) производные уксусной кислоты, такие как диклофенак, фенклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацематацин, фентиазак, зомепирак, клинданак, оксепинак, фелбинак и кеторолак;

4) фенаматы, такие как мефенаминовые кислоты, меклофенам.иновые кислоты, флюфенаминовые кислоты, нифлюминовые кислоты и толфенаминовые кислоты;

5) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен и тиапрофеновая кислота;

6) пиразолы, такие как фенилбутазон, оксифенбутазон, фепразон, азапропазон и триметазон.

Также возможно применение смесей таких нестероидных противовоспалительных средств, а также дерматологически приемлемых солей и сложных эфиров данных средств. Этофенамат, производное флуфенаминовой кислоты, например, особенно необходим для местного применения. Из нестероидных противовоспалительных средств предпочтительными являются ибупрофен, наптоксен, флуфенаминовая кислота, этофенамат, аспирин, мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, пироксикам и фелбинак; особенно предпочтительными являются ибупрофен, напроксен, кетопрофен, этофенамат, аспирин и флуфенаминовая кислота.

Наконец, необходимыми в предложенном согласно изобретению способе являются так называемые «природные» противовоспалительные средства. Такие средства можно получить подходящим способом в качестве экстракта путем подходящего физического и/или химического выделения из природных источников (например, растений, грибов, побочных продуктов микроорганизмов) или синтетическим способом. Возможно применение, например, канделлильского воска, бисаболола (например, трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -бисаболол), Алоэ вера, растительных стериодов (например, фитостирола), Manjistha (экстрагированного из растений рода Rubia, в частности Rubia Cordifolia) и Guttal (экстрагированного из растений рода Commiphora, в частности, Commiphora Mukul), экстракта колы, хамомиллы (ромашки аптечной), экстракта лугового клевера и экстракта морских водорослей.

Применяемые здесь дополнительные противовоспалительные средства включают соединения лакрицы (семейство растительного рода/вида Glycyrrhiza glabra), включая глицирретовую кислоту, глициррициновую кислоту и их производные (например, соли и сложные эфиры). Подходящие соли названных соединений включают соли металлов и аммония.

Антицеллюлитные средства: предложенные согласно изобретению составы также могут содержать точное и эффективное количество антицеллюлитного средства. Подходящие средства включают соединения ксантинов (например, кофеин, теофиллин, теобромин и аминофиллин), однако не ограничиваются ими.

Средство для автозагара кожи: дигидроксиацетон, который также известен как DMA или 1,3-дигидрокси-2-пропанон и является кристаллическим порошком, цвет которого от белого до грязно-белого. Соединение может представлять смесь мономеров и димеров, причем преобладают димеры в твердом кристаллическом состоянии. При нагревании или расплаве разделяются при образовании мономеров. Такие превращения димерной формы в мономерную форму также происходит в водном растворе. Следующим примером является эритрулоза, выпускается фирмой Pentapharm, Швейцария. DHA и эритрулоза могут отпускаться в комбинации.

Отбеливающие кожу средства: подходящие отбеливающие средства включают известные из уровня техники, включая, койевую кислоту, арбутин, трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -арбутин, аскорбиновую кислоту и их производные (например, магнийаскорбилфосфат или натрийаскорбилфосфат) и экстракты (например, экстракт шелковицы, экстракт плаценты).

Успокаивающие и заживляющие кожу активные вещества: предложенные согласно изобретению составы могут включать успокаивающие или заживляющие кожу активные вещества. Успокаивающие или заживляющие кожу активные вещества, которые пригодны для местного применения, включают производные пантотеновой кислоты (включая пантенол, дексапантенол, этилпантенол), Алоэ вера, аллантоин, бисаболол и дикалийглициррицинат.

Бисаболол: предложенные согласно изобретению топические составы также могут содержать точное и эффективное количество бисаболола. Бисаболол является ненасыщенным, моноциклическим терпеновым спиртом природного происхождения со следующей структурой:

трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949

Бисаболол является основным активным компонентом экстракта/масла ромашки. Бисаболол может быть синтетического (d, 1-трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -изомер или (+/-)-трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -изомер) или природного ((-)-трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -изомер) происхождения и может применяться в качестве преимущественно чистых соединений или смесей соединений (например, экстрактов из природных источников, таких как ромашка). трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -Формы бисаболола (трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -бисаболол) применяются в разных косметических продуктах в качестве кондиционирующих или успокаивающих кожу средств. Здесь «бисаболол» должен включать экстракт или масло ромашки и любые их изомеры и таутомеры. Подходящими соединениями бисаболола являются коммерчески доступные в виде природного материала фирмы Drago (Totowa, N.J., США) под названием трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -бисаболол и в качестве синтетического материала фирмы Fluka (Milwaukee, Wis., США) под названием трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 -бисаболол.

Противомикробные и противогрибковые активные вещества: предложенные согласно изобретению составы могут содержать одно противомикробное или противогрибковое активное вещество. Такие активные вещества могут разрушать микробы, препятствовать развитию микробов или патогенному действию микробов. Применяемые здесь активные вещества предпочтительно выбирают, например, из салициловой кислоты, бензоилпероксида, 3-гидроксибензойной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, 4-гидроксибензойной кислоты, ацетилсалициловой кислоты, 2-гидроксибутановой кислоты, 2-гидроксипентановой кислоты, 2-гидроксигексановой кислоты, цис-ретиновой кислоты, транс-ретиновой кислоты, ретинола, фитиновой кислоты, N-ацетил-L-цистеина, липоиновой кислоты, азелаиновой кислоты, арахидоновой кислоты, бензоилпероксида, тетрациклина, ибупрофена; напроксена, гидрокортизона, ацетоминофена, резорцина, феноксиэтанола, феоксипропанола, простого 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифенилового эфира, 3,4,4'-трихлоркарбанилида, октопирокса, гидрохлорида лидокаина, клотримазола, миконазола, кетоназола, сульфата неоцикина и их смесей.

Солнцезащитные активные вещества: воздействие ультрафиолетового света может привести к чрезмерному шелушению и изменениям структурной поверхности в роговом слое. Поэтому предложенные согласно изобретению составы могут, при необходимости, содержать солнцезащитное активное вещество. «Солнцезащитное активное вещество» включает здесь как солнцезащитные агенты, так и физическую солнцезащиту. Подходящие солнцезащитные вещества могут быть органическими или неорганическими.

Применяемые здесь неорганические солнцезащитные агенты включают следующие оксиды металлов: диоксид титана, оксид цинка, оксид циркония, оксид железа и их смеси.

Органическими солнцезащитными агентами являются, например, 2-этилгексил-p-метоксициннамат (коммерчески доступный как PARSOL МСХ), 4,4'-трет-бутилметоксидибензоил-метан (коммерчески доступный как PARSOL 1789), 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, октилдиметил-п-аминобензойная кислота, дигаллоилтриолеат, 2,2-дигидроки-4-меток-сибензофенон, этил-4-(бис-(гидроксипропил))-аминобензоат, 2-этилгексил-2-циано-3,3-дифенилакрилат, 2-этилгексилсалицилат, глицерил-п-амино-бензоат, 3,3,5-триметилциклогексилсалицилат, метилантранилат, п-диметиламинобензойная кислота или аминобензоат, 2-этилгексил-п-диметиламинобензоат, 2-фенилбензимидазол-2-сульфоновая кислота, 2-(п-диметиламинофенил)-5-сульфонбензоксазоновая кислота, октокрилен, 2,2'-метилен-бис-[6-(2Н-бензотриазол-2-ил)-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенол] коммерчески доступен TINOSORBтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 М фирмы Ciba SC, 2,4-бис-[(4-(2-этилгексилокси)-2-гидрокси)-фенил]-6-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазин, коммерчески доступный как TINOSORBтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 S фирмы Ciba SC, и смеси этих соединений.

В таких составах также особенно применяют солнцезащитные средства, такие как описаны в патенте США 4937370, выданном Sabatelli 26 июня 1990, и в патенте США 4999186, выданном Sabatelli&Spirnak 12 марта 1991. Описанные там солнцезащитные средства имеют две узкие хромофорные группы в одной отдельной молекуле, которые демонстрируют различные абсорбционные спектры ультрафиолетового излучения. Одна из хромофорных групп абсорбирует преимущественно в области УФ-В-излучения, а другая сильно абсорбирует в области УФ-А-излучения.

Предпочтительными соединениями данного класса солнцезащитных средств являются сложные эфиры 4-N,N-(2-этилгексил)-метил-аминобензойной кислоты с 2,4-дигидроксибензофеноном; сложные эфиры N,N-ди-(2-этилгексил)-4-аминобензойной кислоты с 4-гидроксидибензоил-метаном; сложные эфиры 4-N,N-(2-этилгексил)-метил-аминобензойной кислоты с 4-гидроксидибензоилметаном; сложные эфиры 4-N,N-(2-этилгексил)-метил-аминобензойной кислоты с 2-гидрокси-4-(2-гидрокси-этокси)-бензофеноном; сложные эфиры 4-N,N-(2-этилгексил)-метиламинобензойной кислоты с 4-(2-гидроксиэтокси)-дибензоилметаном; сложные эфиры N,N-ди-(2-этилгексил)-4-аминобензойной кислоты с 2-гидрокси-4-(2-гидроксиэтокси)-бензофеноном и сложные эфиры N,N-ди-(2-этилгек-сил)-4-аминобензойной кислоты с 4-(2-гидроксиэтокси)-дибензоилметаном и их смеси. Точное количество зависит от выбранного/выбранных солнцезащитного средства (средств) и желаемого солнцезащитного фактора (LSF).

Кондиционирующие средства: предложенные согласно изобретению составы могут содержать кондиционирующее средство, которое выбирают из регуляторов влажности, сохраняющих влажность агентов или кондиционирующих кожу агентов. Данные материалы включают гуанидин, мочевину, гликолевую кислоту и гликолатные соли (например, аммония и четвертичного алкиламмония), салициловую кислоту; молочную кислоту и лактатные соли (например, аммония и четвертичного алкиламмония); Алоэ вера в любой из своих многих различных форм (например, гель Алоэ вера); полигидроксиспирты, такие как сорбитол, маннитол, ксилитол, эритритол, глицерин, гексантриол, бутантриол, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль и тому подобное; полиэтиленгликоли; сахар (например, мелибиоза) и крахмалы; производные сахара и крахмала (например, алкоксилированная глюкоза, фруктоза, глюкозамин), гуалуроновая кислота, лактамидмоноэтаноламин, ацетамидмоноэтаноламин, пантенол, аллантол и их смеси, однако не ограничены ими. Также применяются пропоксилированные глицерины, которые описаны в патенте США 4976953, выданном 11 декабря 1990, Orr et al.

Также применяются различные сложные моноэфиры и полиэфиры (с 1-30 атомами углерода) сахаров и родственные материалы. Такие сложные эфиры являются производными группы сахаров или полиолов и одной или нескольких групп карбоновой кислоты.

Кондиционирующее средство предпочтительно выбирают из мочевины, гуанидина, сложных полиэфиров сукрозы, пантенола, декспантенола, аллантоина и их комбинации.

Дерматологически пригодные носители: предложенные согласно изобретению топические составы также содержат дерматологически пригодные носители. Формулировка «дерматологически пригодный носитель» здесь означает, что носитель подходит для топического применения на роговой ткани, обладает хорошими эстетически характеристиками, совместим с активными веществами предложенного изобретения и любыми другими компонентами, и не приводит к нежелательным последствиям относительно безопасности или токсичности.

Носитель может быть представлен во многих различных формах. Здесь применяют, например, эмульсионные носители, включая эмульсии масло в воде, вода в масле, вода в масле в воде и масло в воде в силиконе.

A) Эмульсия вода в силиконе

эмульсии вода в силиконе содержат непрерывную силиконовую фазу и диспергированную водную фазу.

B) Эмульсии масло в воде

другие предпочтительные топические носители включают эмульсии масло в воде с непрерывной водной фазой и в ней диспергируемую гидрофобную, нерастворимую в воде фазу («масляную фазу»). Подходящие эмульсионные носители масло в воде описаны, например, в патенте США 5073371 D.J.Turner et al., выданном 17 декабря 1991, и в патенте США 5073372 D.J.Turner et al., выданном 17 декабря 1991.

Примеры

Следующие примеры служат пояснением данного изобретения, никоим образом не ограничивая его объема. Необходимые сокращения в тексте и в примерах 1-7:

АсОН: Уксусная кислота

АК: Антитело

Вое: Трет-бутилоксикарбонил

BSA: Бычий сывороточный альбумин

Dab: 2,4-диаминомасляная кислота

Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (1,5-5)

FCS: Телячья эмбриональная сыворотка

TFA: Трифторуксусная кислота

Gly: Глицин

HSe: Гомосерин

Не: Изолейцин

MEM: Минимальная заменимая среда

NEAA: Незаменимая аминокислота

NLe: Норлейцин

NVa: Норвалин

Orn: Орнитин

Palm: Пальмитоил

PBS: Фосфатно-солевой буфер

Ре: Простой петролейный эфир

RT: Комнатная температура

tBu: Трет-бутил

tBuGly: Трет-бутил глицин

TBTU: 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N',-тетраметилуроний-тетрафторборат

TGFтрипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1: Трансформирующий фактор роста трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1

Пример 1

Определение стимуляции синтеза коллагена тип I в клеточных культурах фибробластов посредством обработки предложенными согласно изобретению производными трипептидов.

Тип I коллагена in vitro культивированных фибробластов кожи детектируют с помощью ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа). С помощью данного метода квантифицируют повышение выработки коллагена клеток по сравнению с пептидными активными веществами.

Фибробласты кожи человека изолируют от крайней плоти и выращивают в культурной среде.

После 72 часов времени инкубации с соответствующим пептидом (активным веществом) проводят количественное определение с помощью антитела специфическим для коллагена I.

Культурная среда:Среда-эталон:
- MEM- MEM
- 10% FCS- нет FCS
- 100 IU/мл пенициллина - 100 IU/мл пенициллина
- 0,1 мг/мл стрептомицина- 0,1 мг/мл стрептомицина
- 1 мМ NEAA- 1 мМ NEAA
- 1 мМ натрий-пирувата - 1 мМ натрий-пирувата
- 2 мМ L-глутамина - 2 мМ L-глутамина
- 20 мМ буфера Hepes- 20 мМ буфера Hepes
Промывочный буфер: Молочный раствор:
- 0,05М Tris, pH 8,5- промывочный буфер
- 0,15M NaCl- 5% молочного порошка
- 0,1% BSA 
- 0,1%твин-20 
АК-разбавитель:Субстратный раствор
- 50 мл SuperBlock (37515; Pierce) Pierce)- 1 ImmunoPure® Tablet (34006;
- 450 мл H 2O- 9 мл Н2О
- 0,05% твин- 1 мл стабильного пероксидного субстратного буфера, 10× (34062; Pierce)

1. АК (МАВ 1340; Chemicon) и 2. АК (31430; Socochim S.A.) разбавляют АК-разбавителем 1/500.

Способ

Фибробласты плотностью около 5000 клеток/лунку в 96 луночном планшете за 3 дня инкубируют в культурной среде до слияния (37°С/ 5% CO2). Среда обменивается с исследуемой средой с тремя различными концентрациями трижды в исследуемом веществе. Следующие контрольные образцы вместе исследуют на каждом планшете:

Отрицательные контрольные образцы Положительные контрольные образцы
А)А)
- с клетками - с клетками
- без 1. АК; с 2. АК- с 1. и 2. АК
В)B)
- без клеток- с клетками
- с 1. и 2. АК- с 1. и 2. АК
 - с 10 нг/мл TGF-трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 1

С) для каждого пептида исследуют одну лунку без клеток, чтобы исключить неспецифическую связь обеих АК.

Планшеты инкубируют в течение следующих 72 часов. После окончания времени инкубации осажденный коллаген 1 детектируют и квантифицируют по следующему протоколу:

- среду отбрасывают и промывают 200 мл/лунку PBS

- фиксируют 100 мкл/лунку метанола трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 15 мин/комнатная температура/Shaker 600 об/мин

- метанол отбрасывают и блокируют 200 мкл/клетку молочного раствора трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 30 мин/комнатная температура/Shaker 600 об/мин

- молочный раствор отбрасывают и инкубируют со 100 мкл/клетку 1. АК-разбавителя трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 2 ч/комнатная температура/Shaker 600 об/мин

- 1. АК-разбавитель отбрасывают и промывают 3 раза 200 мкл/клетку промывочного буфера

- инкубируют со 100 мкл/лунку 2. АК-разбавителя трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 3 ч/комнатная температура/Shaker 600 об/мин

- 2. АК-разбавитель отбрасывают; промывают 3 раза 200 мкл/клетку промывочного буфера и 1 раз 100 мкл/клетку PBS

- около 100 мкл/лунку субстратного раствора трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949 20 мин/комнатная температура/Shaker 600 об/мин

- реакцию останавливают добавлением 50 мкл/клетку H 2SO4 (2М) и измеряют при 492 нм.

Таблица 1
стимуляция коллагена в ELISA:
ВеществоКонцентрация /[мкмоль/л] % стимуляции
  Контрольный образец без активного вещества -0
 Эталонное соединение А 0,01/20.023/43
 (Элаидоил-Lys-Phe-Lys-OH *   
 2АсОН   
1 Элаидоил-Lys-Thr-Lys-OH *0,01 36
 2АсОН   
2Элаидоил-Lys-Val-Lys-OH * 0,0130
 2АсОН   
3 Palm-Lys-Thr-Lys-OH *2АсОН1,56 35
4Palm-Lys-Val-Lys-OH *2АсОН25,0104
5Palm-Dap-Val-Lys-OH *2TFA 5035
6Palm-Dab-Val-Lys-OH *2TFA 5048
7 Миристоил-Lys-Val-Lys-OH100 61
 *2TFA   
8Palm-Lys-Val-Orn-OH *2TFA 2531
9Palm-Lys-ILe-Lys-OH *2TFA 2538
10 H29C14-NH-Co-Lys-Val-Lys-O 5063
 *2TFA H   
11 H33C16-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH 5041
 *2TFA   
12 H37C18-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH 5025
 *2TFA   
13 Palm-Lys-Val-Dap-OH *2TFA100 154
14Palm-Lys-Vai-Dab-OH *2TFA2560
15Palm-Lys-Val-Arg-OH *2TFA 5049

Пример 2

Состав мази

Методика: ингредиенты 1-5 (А) нагревают при температуре 70°С. Ингредиенты 6-7 (В) нагревают при температуре 75°С. В добавляют к А при перемешивании, охлаждают при температуре 50°С, гомогенизируют и охлаждают при температуре 30°С. Затем к смеси последовательно добавляют ингредиенты 8-9 (С) и ингредиент 10 (D) и холодными перемешивают.

НомерИнгредиент % масс./масс.
1 (A) Tego Care 4503,00
2Цетеариловый спирт2,25
3Глицерилстеарат 2,25
4 Цетиол 86810,00
5Сквалан5,00
6(В) Деионизированная вода66,995
7 Натрийгуалуронат5,00
8(С) Глицерин 5,00
9Фенонип 0,5
10 (D) Palm-Lys-Val-Lys-OH0,005

Пример 3

Состав геля

Методика: ингредиенты 2-6 (А) последовательно растворяют в деионизированной воде. Затем с помощью ингредиента 7 (В) устанавливают рН 6,0. Затем к смеси добавляют ингредиент 8 (С).

НомерИнгредиент % масс./масс.
1 (А) Деионизированная вода92.095
21,3-бутандиол 5.00
3Фенонип 0.50
4 Abil В 88431.50
5Карбоксиметилцеллюлоза 0.15
6Carbopol Ultrez 100.75
7(В) NaOH 
8(С) Palm-Lys-Val-Lys-ОН 0.005

Примеры 4-8

В нижеследующих примерах осуществлениях 4-8 описывают получение предложенных согласно изобретению соединений формулы (I) и солей таких соединений. Анализ элюатов и продуктов, полученных согласно примерам, проводят посредством протонного ЯМР, ЖХВР-электрораспылительного-МС или элементарного анализа. Данные соединения могут быть получены согласно описанным далее известным способам (общие ... М. Bodanszky "The Practice of Peptide Syntesis" Springer Verlag, 2nd Edition 1994). Соответственно аминокислоты, например лизин, в твердофазном синтезе связаны на карбокситерминальном конце со смолой, причем их аминогруппы защищены защитной группой, например защитной группой Fmos. Боковые цепи защищены, например, Вос или трет-бутилом. Защитные группы, при необходимости, селективно отделяются, чтобы следующие производные аминокислоты соединялись с обычными синтезе пептидов реагентами до полного построения желаемой последовательности. Затем пептид отделяется на карбокситерминальном конце от смолы, и сырой пептид по каплям выпадает в подходящую смесь растворителя. Смесь очищают ЖХВР, при необходимости, проводят противоионный обмен и вещество лиофилизируют.

Пример 4

Элаидоил-Lys-Thr-Lys-OH * 2TFA

На 1,00 г (0,78 ммоль) Н-Lys(Вос)-2-хлортритиловой смолы с Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH и элаидоил-OSu синтезируют на смоле защищенный пептид. Смолу обрабатывают в течение 30 минут 8 мл 95% TFA, раствор по каплям добавляют к Et2O. Осадок вытягивают, дополнительно промывают и после сушки очищают препаративной ЖХВР и лиофилизируют.

Выход: 73 мг (0,097 ммоль, 12%)

Пример 5

H-Lys-Thr-Lys-OH * 3TFA

На 3,00 г (2,58 ммоль) Н-Lys(Вос)-2-хлортритиловой смолы с Fmoc-Thr(tBu)-OH и Z-Lys(Z)-OH синтезируют на смоле защищенный пептид. Смолу обрабатывают в течение 30 минут 20 мл 95% TFA, раствор по каплям добавляют в 400 мл tBuOMe:PE=1:1. Осадок вытягивают, дополнительно промывают и после сушки очищают препаративной ЖХВР. Частично защищенный пептид растворяют в 50 мл диоксан/вода - 4/6, добавляют в 200 мг Pd/C и 3 эквивалента TFA и восстанавливают в течение 5 ч в атмосфере H2. Фильтруют через слой целита, ротируют, очищают препаративной ЖХВР и лиофилизируют.

Пример 6

Palm-Lys-Val-Lys-OH * 2АсОН

На 1,00 г (0,80 ммоль) Н-Lys(Вос)-2-хлортритиловой смолы с Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH и Palm-OSu синтезируют на смоле защищенный пептид. Смолу обрабатывают в течение 30 минут 8 мл 95% TFA, раствор по каплям добавляют в 100 мл Et2O. Осадок вытягивают, дополнительно промывают и после сушки очищают препаративной ЖХВР. Вещество растворяют в 30 мл диоксан/вода - 4/6, обрабатывают 2,0 г смолы BioRad (ацетатная форма) в течение ночи, фильтруют, ротируют, и лиофилизируют.

Выход: 110 мг (0,15 ммоль, 19%)

Пример 7

H-Lys-Val-Lys-NH-цетил * 3TFA

На 13,5 г (10,8 ммоль) Н-Lys(Вос)-2-хлортритиловой смолы с Fmoc-Val-OH и Boc-Lys(Boc)-OH синтезируют защищенный пептид на смоле. Смолу обрабатывают 3 раза по 10 минут 80 мл 1% TFA в метиленхлориде, раствор нейтрализуют раствором пиридин/метанол и очищают препаративной ЖХВР.

Выход: Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH 4,66 г (6,915 ммоль, 64%)

К 150 мг (0,223 ммоль) Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH в 5 мл ДМФ добавляют 84 мкл (0,441 ммоль) DIPEA, 78,5 мг (0,245 ммоль) TBTU и 59,1 мг (0,245 ммоль) цетиламина. Через 30 минут реакционный раствор экстрагируют водой. Остаток из органической фазы обрабатывают 95% TFA в течение 30 минут и очищают препаративной ЖХВР.

Выход: H-Lys-Val-Lys-МН-цетил * 3TFA 48,2 мг (0,051 ммоль, 23%)

Пример 8

H-Lys-Val-Lys-O-октил * 3TFA

10 моль октанола охлаждают при температуре -10°С и осторожно добавляют 75 мл SOC 12 (1,03 ммоль). Через 10 минут добавляют 150 мг (0,223 ммоль) Boc-Lys(Boc)-Val-Lys(Boc)-OH и перемешивают в течение 3 дней. Продукт получают после очистки препаративной ЖХВР.

Выход: H-Lys-Val-Lys-O-октил * 3TFA 165,6 мг (0,200 ммоль, 90%).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные трипептидов общей формулы I

трипептиды и их производные для косметического применения для   улучшения структуры кожи, патент № 2346949

в которой R1 означает водород, -С (O)-R6 или -C(O)-XR 6,

R2 и R4 независимо друг от друга означают (CH2 )n-NH2 или (CH 2)3-NHC(NH)NH2 ,

n=1-4,

R3 означает, при необходимости, замещенный гидрокси линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,

R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 8-24 атомами углерода, алкенил с 8-24 атомами углерода,

X означает кислород (-О-) или -NH-;

при условии, что одновременно R 1 и R5 не могут означать водород, а X кислород,

и их дерматологически совместимых солей.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R 1 означает -С(O)-R6.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R2 и R 4 означают (CH2)n -NH2.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R5 означает водород.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что соединения формулы I вместе с кислотами образуют одно- или многовалентные, простые или смешанные соли, предпочтительно с неорганическими кислотами, или с подходящими органическими алифатическими насыщенными или ненасыщенными карбоновыми кислотами, или с ароматическими карбоновыми кислотами, или с ароматически-алифатическими карбоновыми кислотами, или с гетероароматическими карбоновыми кислотами, или с алифатическими или ароматическими сульфоновыми кислотами, предпочтительно с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой и/или молочной кислотой.

6. Соединения по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что

R1 означает -C(O)-R6 ,

R2 и R4 независимо друг от друга означают (CH2) n-NH2,

n=1-4,

R 3 означает, при необходимости, замещенный гидрокси линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,

R 5 означает водород, алкил с 8-24 атомами углерода или алкенил с 8-24 атомами углерода,

R6 означает алкил с 8-24 атомами углерода или алкенил с 8-24 атомами углерода,

X означает кислород (-О-) или -NH-.

7. Соединения формул

Элаидоил-Lys-Val-Lys-OH

Элаидоил-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Dap-Val-Lys-OH

Palm-Dab-Val-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Orn-OH

Palm-Lys-Val-Dab-OH

Palm-Lys-Val-Dap-OH

Palm-Lys-Val-Arg-OH

Palm-Lys-ILe-Lys-OH

Palm-Arg-Val-Arg-OH

Миристоил-Lys-Val-Lys-OH

C 14H29-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH

C16H33-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

C18H37-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Val-Lys-Ооктил

H-Lys-Val-Lys-NH-цетил

и их дерматологически совместимые соли.

8. Способ получения соединений по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что соединение формулы I синтезируют, при необходимости, оставшуюся защитную группу (группы) отделяют и, при необходимости, свободную аминокислоту ацилируют и/или полученное соединение превращают в кислотно-аддитивную соль и/или полученную кислотно-аддитивную соль превращают в основание или в другую соль.

9. Применение соединений по одному из пп.1-7 в качестве косметического активного вещества.

10. Применение соединений по п.9 для повышения выработки коллагена или эластина в коже человека.

11. Применение соединений по одному из пп.1-7 для получения косметически активных составов для повышения выработки коллагена и эластина в коже человека.

12. Применение по п.11 для предотвращения образования и углубления морщин и против всех последствий старения кожи естественного (эндогенного) или ускоренного (экзогенного) типа.

13. Косметически активный состав, предназначенный для повышения выработки коллагена и эластина в коже человека, состав которого включает, по меньшей мере, одно соединение по одному из пп.1-7, предпочтительно в количестве в интервале между 0,5 частями на млн и 1000 частями на млн (мас./мас.) в расчете на массу предложенного согласно изобретению соединения и материала носителя или материалов носителя.

14. Косметически активный состав по п.13, отличающийся тем, что количество соединения лежит в интервале между 1 частью на млн и 100 частями на млн (мас./мас.) в расчете на массу предложенного согласно изобретению соединения и материала носителя или материалов носителя.

15. Косметически активный состав, предназначенный для повышения выработки коллагена и эластина в коже человека, отличающийся тем, что этот состав содержит:

а) по меньшей мере, одно производное трипептида общей формулы (I) по одному из пп.1-7, и

б) определенное и эффективное количество, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества по уходу за кожей, которое выбирают из группы, состоящей из активных веществ для отшелушивания, активных веществ против угрей, соединений витамина В3, ретиноидов, ди-, три-, тетра- и пентапептидов и их производных, гидроксикислот, акцептора свободных радикалов, противовоспалительных средств, средств для автозагара кожи, флавоноидов, противомикробных активных веществ, заживляющих активных веществ, противогрибковых активных веществ, солнцезащитных активных веществ, фарнезола, фитантриола, аллантоина, глукозамина и их смесей.

16. Состав по уходу за кожей по п.15, который содержит дерматологически приемлемый носитель.

17. Состав по одному из пп.12-16, отличающийся тем, что он представлен в форме раствора, дисперсии, эмульсии или капсулирован в носители, предпочтительно в макро-, микро- или нанокапсулы, в липосомы или хиломикроны, или включен в макро-, микро- или наночастицы или микрогубки или абсорбирован на порошкообразные органические полимеры, тальк, бентонит и другие минеральные носители.

18. Состав по одному из пп.12-16, отличающийся тем, что представлен в форме эмульсии, молочка, лосьона, мази, гелеобразных и вязких, способствующих натяжению и эмульгирующих полимеров, помады, шампуня, мыла, геля, пудры, палочек или карандашей, спреев, масел для тела, масок для лица или пластырей для трансдермального применения.

19. Состав по пп.13, 15 или 16 для предотвращения образования и углубления морщин и против всех последствий старения кожи природного (эндогенного) или ускоренного (экзогенного) вида (гелиодермия, загрязнение окружающей среды).

20. Способ повышения выработки коллагена и/или эластина в человеческой коже, предназначенный для замедления или лечения старения кожи, отличающийся тем, что соединение по одному из пп.1-7 наносят на кожу.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2346949

patent-2346949.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07K5/09 боковая цепь первой аминокислоты содержит больше аминогрупп, чем карбоксильных или их производных, например Lys, Arg

Патенты РФ в классе C07K5/09:
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
средство для коррекции метаболического синдрома -  патент 2458935 (20.08.2012)
фармацевтическая композиция, обладающая стресс-протекторным действием, и способ профилактики и лечения функциональных или стресс-индуцированных нарушений -  патент 2455310 (10.07.2012)
композиция из пептидов, обладающая иммунорегуляторным свойством -  патент 2266297 (20.12.2005)
композиция из пептидов, обладающая иммуномодуляторным свойством -  патент 2244719 (20.01.2005)
ингибиторы фактора viia -  патент 2223967 (20.02.2004)
rgd-содержащие пептиды -  патент 2214416 (20.10.2003)
доставка нуклеиновых кислот -  патент 2160278 (10.12.2000)
аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15- дезоксиспергуалина -  патент 2130015 (10.05.1999)
псевдопептиды или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция -  патент 2106356 (10.03.1998)

Класс A61K8/64 протеины; пептиды; их производные или продукты их расщепления

Патенты РФ в классе A61K8/64:
кожа косметическая -  патент 2528899 (20.09.2014)
комплексное косметическое средство -  патент 2524663 (27.07.2014)
комплексное косметическое средство -  патент 2514003 (27.04.2014)
биомеханическая стимуляция синтеза коллагена в клетках кожи и уменьшение появления мелких линий и морщин на коже -  патент 2505284 (27.01.2014)
способ лечения спастичности, сопровождающийся улучшением сознания у больных в вегетативном состоянии -  патент 2502503 (27.12.2013)
косметическая композиция для изготовления средств по уходу за волосами -  патент 2491913 (10.09.2013)
противоперхотные композиции, содержащие пептиды -  патент 2491052 (27.08.2013)
применение нового натурального агента в косметических композициях -  патент 2491051 (27.08.2013)
композиции и способы с применением пептидов, содержащих основные аминокислоты и протеазы -  патент 2477122 (10.03.2013)
косметическая композиция, содержащая ацетилгексапептид-6 и липосомы для местного применения -  патент 2469699 (20.12.2012)

Класс A61Q19/08 средства против старения

Патенты РФ в классе A61Q19/08:
комплексное пилинговое косметическое средство -  патент 2524666 (27.07.2014)
косметологический набор для лифтинга мягких тканей с использованием мезонитей и его применение (варианты) -  патент 2524610 (27.07.2014)
экстракт из надземных частей овса, выращенного до начала колошения -  патент 2517346 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
биомеханическая стимуляция синтеза коллагена в клетках кожи и уменьшение появления мелких линий и морщин на коже -  патент 2505284 (27.01.2014)
ингибитор гепараназной активности -  патент 2503454 (10.01.2014)
средства против морщин -  патент 2503443 (10.01.2014)
композиция и способ лечения патологических состояний кожи -  патент 2501544 (20.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)
композиция для производства косметических продуктов и способ её производства -  патент 2499406 (27.11.2013)


Наверх