способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов

Классы МПК:A61K47/48 неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством
A61K31/734 альгиновая кислота
A61K31/726 глюкозаминоглюканы, те мукополисахариды
C08B37/04 альгиновая кислота; ее производные
A61L15/28 полисахариды или их производные
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-03-28
публикация патента:

Для осуществления способа берут пленки из конъюгатов гликозаминогликанов с 4- или 5-аминосалициловыми кислотами или конъюгатов альгината с 4- или 5-аминосилициловыми кислотами или смесей конъюгатов друг с другом или смесей конъюгатов, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гликозаминогликан, альгинат, желатин, альбумин, с содержанием в смеси салицилата не менее 50%, и обрабатывают их 2-20%-ным раствором хлорида железа (III) при комнатной температуре в течение 1-5 минут. Образующийся на поверхности комплекс придает пленке пониженную растворимость в воде и биологических жидкостях, тем самым обеспечивая пролонгирование действия биоматериала. Такой пленочный материал может быть полезен в медицине и фармакологии.

Изобретение относится к области химии, в частности к способу получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленок, которые могут быть использованы в медицине.

К карбоксилсодержащим полисахаридам относятся полиуглеводы как растительного, так животного происхождения. Кислые гликозаминогликаны (ГАГ) из соединительных тканей животных и человека (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты и гепарин) являются гетерополисахаридами линейного строения различной молекулярной массы и степени сульфатирования. На основе ГАГ создан ряд фармакопейных препаратов, в том числе в виде пленочного материала. Например, пленки «Seprafilm», применяющиеся в качестве барьерного материала для предупреждения спаечной болезни брюшины, представляют собой водорастворимую смесь двух полисахаридов: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и действующего вещества - гиалуроновой кислоты, обладающей репаративно-регенеративными свойствами.

Альгиновая кислота (АК) - полисахарид линейного строения содержится в бурых водорослях и состоит из остатков способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932 -D-маннуроновой и способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932 -L-гулуроновой кислот.На основе альгиновой кислоты или ее натрий-кальциевых солей известны фармакопейные препараты: «Альгимаф» (в сочетании с сульфаниламидным препаратом «Мафенид») и «Альгипор» (в сочетании с антисептиком фурацилином) - ранозаживляющие средства с резорбтивным и регенерирующим действием [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. 2005]. Из альгинатного волокна производятся стерильные повязки для обработки раневых поверхностей с обильным отделением экссудата: «Супрасорб-А», «Мелгисорб» и «Калтостат».

Известны следующие способы получения малорастворимых или нерастворимых в воде материалов на основе карбоксилсодержащих полисахаридов.

1. Способ основан на образовании комплексных солей или полиэлектролитных комплексов из отрицательно заряженных молекул карбоксилсодержащих полисахаридов и соединений катионной природы. Обычно такие комплексы получают смешиванием водных растворов электролитов, в результате образуются мало- или нерастворимые продукты. Известны таким способом полученные комплексы гиалуроновой кислоты с белками (желатином, казеином, коллагеном, миозином, фибрином) и полисахаридами (хитозаном, триэтаноламиноальгинатом). Они обладают репаративными и ранозаживляющими свойствами и используются для изготовления искусственной кожи, протезов кровеносных сосудов и других материалов медицинского назначения [Пат. ЕР 0544259 А1 (1992); Denuziere D., Ferrier O., Damour O., Domard A. // Biomaterials. 1998. V.19. P.1275-1285; Denuziere A., Ferrier D., Domard A. // Carbohydr. Polym. 1996. V.29. P.317-323; Denuziere A., Ferrier D., Damour O. // Ann. Pharm. Fr. 2000. V. 58 (1). P.47-53]. Комплексы хондроитинсульфатов с хитозаном, содержащим 10% свободных аминогрупп, предложены в качестве носителей лекарственных средств, например преднизолона [Kofuji К., Ito Т., Marata Y., Kawashima S. // Biol. Pharm. Bull. 2002. V.25 (2). P.268-271]. Гепарин прочно связывается с целлюлозой, катионизированной триметил(3-хлор-2-гидроксипропил)аммонийхлоридом [Baumann H., Keller R. // J.Membr. Sci. 1991. V.61. P.253-268], или полиэтилвиниловым спиртом, на поверхности которого иммобилизован L-лизингидробромид [Xinghang M., Fazal M.S., Wan K.S. II]. Colloid Interface Sci. 1991. V.147(1). P.251-261]. Эти биоматериалы с ионносвязанным гепарином обладают антикоагулянтной активностью и могут использоваться в качестве мембран с атромбогенными свойствами.

Из альгинатов путем взаимодействия с солями двухвалентных металлов [Dhoot N.O., Wheatley M.A. IIJ. Pharm. Sci. 2003. V.92. P.679] или различными полиэлектролитами - хитозаном [Takeshi G., Matsushima К., Kikuchi Ken-Ichi. // Chemosphere. 2004. V.55 P.135-140], полиэтиленимином [H.-J. Park and Y.-H. Khang // Enzyme and Microbial Technol. 1995. V.17. P.408] получены нерастворимые в воде гели, которые могут применяться для адсорбции металлов, в качестве сред для культивирования микроорганизмов, а также для капсулирования лекарственных средств.

2. Способ основан на ковалентном связывании полисахаридов с соединениями, обладающими, например, гидрофобными свойствами, или с соединениями полимерной природы. Например, при конъюгации гиалуроновой кислоты с эфирами или амидами природных аминокислот (L-лейцином, Z-изолейцином, Z-валином, Z-пролином, Z-аргинином, L-гистидином, L-лизином, Z-фенилаланином и Z-лейцином) в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) получают продукты, нерастворимые в воде [Пат. US 6610669 (2003)]. С применением того же КДИ получают конъюгаты хондроитинсульфатов с коллагеном [L. Zhang, D. Ма, F. Wang, Q.Zang // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 2002. V.30. P.319] и желатином [Ch.-H. Chang, H.-C.Liu, C.-C.Lin, C.-H.Chou, F.-H.Lin // Biomaterials. 2003. V.24. P.4853], которые могут использоваться в качестве искусственной хрящевой ткани. Кросс-сшитые продукты, полученные взаимодействием ГАГ (гиалуроновой кислоты или хондроитинсульфатов) с способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932 ,способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932 -диоксополиэтиленгликолем, в форме пленочного материала могут применяться для заживления ран и регенерации тканей [Kirker K.R., Luo Y., Nielson J.H., Shelby J., Prestwich G.D. // Biomaterials. 2002. V.23 (17). P.3661-3671]. Гели, полученные из альгината, кросс-сшитого с такими полимерами как хитозан [Тау L.-K., Khoh L.-K., Loh C.-S., Khor E. // Biotechnol. Bioeng. 1993. V.42. P.449], полиакриловая кислота [Mano Т., Mitsuda S., Kumazawa E. and Takeshida Y. // J.Ferment. Bioeng. 1992. V.73. P.486], поливиниловый спирт [Wu K.-Y. and Wisecarver K.D. // Biotechnol. Bioeng. 1992. V.39. P.447], поливиниламин [Wang F.F., Wu C.R. and Wang Y.J. // Biotechnol. Bioeng. 1992. V.40. P.1115], проявляют повышенную устойчивость к разрушающему действию одновалентных катионов.

3. Межмолекулярная и внутримолекулярная сшивка также приводит к уменьшению растворимости биоматериалов на основе полисахаридов. В качестве сшивающих реагентов используют различные би- и полифункциональные соединения [Vercruysse K.P., Prestwich G.D. // Therapeutic Drug Carrier Systems. 1998. V.15. №5. P.513-555]: POCl3 [Пат. WO 9009401 (1990)], эпихлоргидрин [Пат. ЕР 0161887 (1985)], водорастворимые карбодиимиды (например, КДИ) [Tomihata К., Ikada Y. // J.Biomed. Mater. Res. 1997. V.37 (2). P.243-251], дивинилсульфон, полиазиридины, этиленоксид и другие эпоксисоединения. Модификация полисахаридов приводит к снижению их биодеградируемости под действием субстратспецифичных лидаз [Vercruysse K.P., Marecak D.M., Marecak J.F., Prestwich G.D. // Bioconj. Chem. 1997. V.8 (5). P.686-694], тем самым может достигаться пролонгирование действия лекарственных препаратов на основе полиуглеводов или лекарств, капсулированных в малорастворимую полисахаридную оболочку.

Задачей предлагаемого изобретения является получение обладающих пониженной растворимостью в воде пленок на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами кислых полисахаридов путем обработки их поверхности раствором хлорида железа (III) (FeCl3).

Пленки изготовляют из конъюгатов гликозаминогликанов или альгиновой кислоты с 4- или 5-аминосалициловой кислотой или из смесей перечисленных выше конъюгатов в любых соотношениях друг с другом, или из смесей конъюгатов с полимерными соединениями, не содержащими ковалентно связанных 4- или 5-аминосалициловых кислот, и способными образовывать пленки (карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гликозаминогликаны, альгинат натрия, желатин, альбумин и др.). В последнем случае доля полимера, не содержащего остатков 4- или 5-аминосалициловой кислот, не должна быть более 50%. При обработке поверхности пленки 2-20% раствором FeCl3 очень быстро образуется комплекс с остатком салициловой кислоты, пленка приобретает фиолетовый цвет и, в зависимости от времени экспозиции (1-5 мин) с FeCl 3, пленка частично или полностью утрачивает растворимость в воде (или биологических жидкостях). Такую обработку можно проводить с одной стороны пленки непосредственно перед ее применением, при этом другая сторона пленки сохраняет свою адгезивность к поверхности живой ткани. Следует отметить, что FeCl 3 обладает кровоостанавливающим действием и входит в состав гемостатического средства «Капрофер», который тоже можно использовать для обработки поверхности пленок.

Салицилаты гликозаминогликанов и альгиновой кислоты изготовляют известным способом по реакции полисахаридов с 4- или 5-аминосалициловой кислотой в присутствии конденсирующего реагента КДИ [Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Вахрушева Е.С., Голикова М.Т., Халилов Л.М., Джемилев У.М. // Биоорг. химия. 2005 г. Т.31. №1. С.90-95; Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Лукина Е.С., Тюмкина Т.В., Халилов Л.М., Джемилев У.М. II Биоорг. химия. 2006. Т.32. №5. С.524-529; Пат. РФ №2283848].

На примерах гиалуроновой кислоты и альгината показана схема синтеза их конъюгатов с аминосалициловыми кислотами:

способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932

Для получения ограниченно растворимого или нерастворимого в воде пленочного материала отлитые из водных растворов и высушенные на воздухе пленки на основе модифицированных аминосалициловыми кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов обрабатывают следующим образом.

Пример 1. На одну или обе стороны пленки, изготовленной из конъюгата гиалуроновой кислоты с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), кисточкой наносят 2%-ный раствор хлорида железа (III) (FeCl3) (или погружают пленку в раствор FeCl3), выдерживают при 20°С 2-5 мин до появления фиолетового цвета, затем избыток раствора удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Получают пленочный материал, ограниченно растворимый в воде.

способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932

Пример 2. На одну или обе стороны пленки, изготовленной из конъюгата гиалуроновой кислоты с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), кисточкой наносят 20%-ный раствор хлорида железа (III) (FeCl3) (или погружают пленку в раствор FeCl3), выдерживают при 20°С 1-2 мин до появления фиолетового цвета, затем избыток раствора удаляют промоканием фильтровальной бумагой. Получают пленочный материал, нерастворимый в воде.

Пример 3. Пленку, изготовленную из конъюгата гиалуроновой кислоты с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

Пример 4. Пленку, изготовленную из конъюгата альгината с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl 3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932

Пример 5. Пленку, изготовленную из конъюгата альгината с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl 3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

Пример 6. Пленку, изготовленную из конъюгата хондроитинсульфатов (природных смесей хондроитин-6-сульфат/дерматансульфат из пупочных канатиков новорожденных или хондроитин-4-сульфат/хондроитин-6-сульфат из хрящевой ткани) с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl 3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932

Пример 7. Пленку, изготовленную из конъюгата хондроитинсульфатов (природных смесей хондроитин-6-сульфат/дерматансульфат из пупочных канатиков новорожденных или хондроитин-4-сульфат/хондроитин-6-сульфат из хрящевой ткани) с 5-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl 3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

Пример 8. Пленку, изготовленную из конъюгата гепарина с 4-аминосалициловой кислотой (в виде натриевой соли), обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде   пленочных материалов на основе модифицированных аминосалициловыми   кислотами карбоксилсодержащих полисахаридов, патент № 2343932

Пример 9, 10. Пленку, содержащую 50 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и 50 мас.% конъюгата гиалуроновой кислоты с 4- или 5-аминосалициловой кислотой, отливают из воды и обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3) аналогично примеру 1 или примеру 2.

Другие смесевые композиции на основе полимерных салицилатов с введением в смесь не более 50 мас.% одного полимера, выбранного из группы, включающей гликозаминогликан, альгинат, желатин и альбумин, готовят аналогично и обрабатывают раствором хлорида железа (III) (FeCl3), как описано в примере 1 или примере 2.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения обладающего пониженной растворимостью в воде пленочного материала на основе модифицированных гликозаминогликанов и альгината, заключающийся в том, что пленки, изготовленные из конъюгатов гликозаминогликанов с 4- или 5-аминосалициловыми кислотами или конъюгатов альгината с 4- или 5-аминосилициловыми кислотами или смесей конъюгатов друг с другом в любых соотношениях, или смесей конъюгатов, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гликозаминогликан, альгинат, желатин, альбумин, с содержанием в смеси полимерного салицилата не менее 50%, обрабатывают 2-20%-ным раствором хлорида железа (III) при комнатной температуре в течение 1-5 мин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2343932

patent-2343932.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K47/48 неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством

Патенты РФ в классе A61K47/48:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
конъюгированные белки с пролонгированным действием in vivo -  патент 2526804 (27.08.2014)
производные fgf21 со связующим альбумина а-в-с-d-e- и их применение -  патент 2525393 (10.08.2014)
оксинтомодулин человека, его применение, лекарственный препарат на его основе и способ применения препарата для лечения и профилактики гипергликемии -  патент 2524204 (27.07.2014)
конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров -  патент 2523909 (27.07.2014)
конъюгаты производного антрациклина, способы их получения и их применение в качестве противоопухолевых соединений -  патент 2523419 (20.07.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
лекарственный препарат и способ улучшения реологических свойств мокроты и ингаляционное применение такого препарата -  патент 2522846 (20.07.2014)
хелатные амфифильные полимеры -  патент 2519713 (20.06.2014)

Класс A61K31/734 альгиновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/734:
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
способ воздействия на организм -  патент 2502528 (27.12.2013)
способ лечения рака прямой кишки -  патент 2477641 (20.03.2013)
композиции на основе биосовместимых микрочастиц альгиновой кислоты, предназначенные для регулируемого высвобождения активных ингредиентов при внутривенном введении -  патент 2476235 (27.02.2013)
способ лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью -  патент 2472542 (20.01.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)

Класс A61K31/726 глюкозаминоглюканы, те мукополисахариды

Патенты РФ в классе A61K31/726:
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
композиция для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности -  патент 2517033 (27.05.2014)
раствор для получения покрытия на имплантатах и биоматериалах -  патент 2509554 (20.03.2014)
способ тканевой инженерии спинного мозга после его анатомического разрыва -  патент 2489176 (10.08.2013)
профилактика и лечение вторичных инфекций после вирусной инфекции -  патент 2481844 (20.05.2013)
фармацевтическая композиция на основе растительной дгк для лечения и профилактики заболеваний суставов -  патент 2478376 (10.04.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая хондроитин сульфат и/или гиалуронидазу и липосомы для местного применения -  патент 2473350 (27.01.2013)
композиция для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности -  патент 2464985 (27.10.2012)
фармацевтическая композиция для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой -  патент 2460517 (10.09.2012)

Класс C08B37/04 альгиновая кислота; ее производные

Класс A61L15/28 полисахариды или их производные

Патенты РФ в классе A61L15/28:
многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон -  патент 2522216 (10.07.2014)
медицинская салфетка для наружного применения -  патент 2519662 (20.06.2014)
биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия -  патент 2519158 (10.06.2014)
медицинское фиксирующее средство -  патент 2508128 (27.02.2014)
супервпитывающий полимерный композит, содержащий супервпитывающий полимер и целлюлозные нанофибриллы -  патент 2503465 (10.01.2014)
повязка из углеродной ткани на основе вискозы -  патент 2494763 (10.10.2013)
полимерные гидрогели и способы их приготовления -  патент 2493170 (20.09.2013)
раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана -  патент 2487701 (20.07.2013)
гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту -  патент 2486921 (10.07.2013)
салфетка для лечения ран -  патент 2483755 (10.06.2013)


Наверх