безводные, свободные от этилового спирта, включающие аскомицин композиции для местного применения

Формула изобретения

1. Однофазная жидкая или полутвердая фармацевтическая композиция для местного применения предназначенная для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, практически свободная от этилового спирта и воды, которая включает аскомицин в растворе носителя, включающего трехкомпонентную смесь растворителей, которая составляет не менее 40 мас.% от общей массы композиции и состоит из:

i) С_3-8алканола и/или С _1-8алкандиола;

ii) жирного спирта; и

iii) дополнительного растворителя, выбранного из ряда, состоящего из:

а) алкилового эфира алканкарбоновой кислоты и/или алкилового эфира алкандикарбоновой кислоты, и/или

б) гидрофильного сокомпонента, такого как простой эфир диола, диэфир спирта, простой диэфир спирта или частичный эфир моно- или полиоксиалкандиола с низкой молекулярной массой, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триэтилцитрат; N-метилпирролидон, диметилизосорбид или пропиленкарбонат, и/или

в) триглицерида;

и, необязательно, дополнительные общепринятые наполнители.

2. Композиция по п.1, в которой аскомицин представляет собой пимекролимус.

3. Композиция по пп.1 и 2, в которой:

компонент i) представляет собой изопропанол и/или гексиленгликоль;

компонент ii) представляет собой олеиловый спирт; и

компонент iii) представляет собой:

а) диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и/или изопропиловый эфир миристиновой кислоты, и/или

б) диметил изосорбид, и/или

в) триглицериды со средней длиной цепи;

и, необязательно, дополнительные общепринятые наполнители.

4. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая общепринятые наполнители, выбранные из ряда, содержащего гидроксипропилцеллюлозу, жидкий парафин, коллоидный оксид кремния, пчелиный воск и гидрированное касторовое масло.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой количество аскомицина составляет от 1 до 5% от общей массы композиции.

6. Композиция по п.1 или 2 в форме геля, пены или мази.

7. Способ лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, включающий нанесение на кожу нуждающегося в таком лечении пациента композиций по п.1 или 2.

8. Применение композиций по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.

9. Применение носителя, включающего трехкомпонентную смесь растворитлей, состоящую из:

i) С_3-8 алканола и/или С_1-8алкандиола;

ii) жирного спирта; и

iii) дополнительного растворителя, выбранного из ряда, состоящего из:

а) алкилового эфира алканкарбоновой кислоты и/или алкилового эфира алкандикарбоновой кислоты, и/или

б) гидрофильного сокомпонента, такого как простой эфир диола, диэфир спирта, простой диэфир спирта или частичный эфир моно- или полиоксиалкандиола с низкой молекулярной массой, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триэтилцитрат; N-метилпирролидон, диметилизосорбид или пропиленкарбонат, и/или

в) триглицерида;

для улучшения проникновения аскомицина в кожу, ногти или слизистую оболочку человека.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции местного применения для лечения заболеваний кожи, включающей аскомицин, находящейся в форме однофазной жидкой или полутвердой композиции, практически свободной от этилового спирта и воды.

Аскомицины, такие как сам аскомицин и его производные, являются представителями соединений класса FK 506. FK 506 (такролимус) представляет собой известный макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis No. 9993. Кроме того, он является мощным иммунодепрессантом. Структура FK 506 указана в 12-м издании The Merck Index (1996) на с.546, в пункте 9200. Способы получения FK 506 описаны, в частности, в ЕР 184162.

В настоящее время известны многочисленные производные, агонисты, антагонисты и аналоги FK 506, сохраняющие его основную структуру и не менее одного из его биологических свойств (например, иммунологические свойства). Эти соединения описаны в многочисленных публикациях, например, в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385 и WO 93/5059. Для обозначения аскомицина и его производных, в том числе FK506, в дальнейшем будет использован термин «аскомицины».

Известно, что применение аскомицинов показано, в том числе и для местной терапии воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний. Состояние кожи, к которой применяется терапия, может быть различным, в том числе по типу и степени заболевания, кроме того, кожа может быть сухой или жирной. Кожа, кроме того, может быть покрыта волосяным покровом. Существует потребность в такой фармацевтической композиции, которая могла бы быть использована независимо от состояния кожи.

Было обнаружено, что аскомицины могут быть приготовлены в виде фармацевтической композиции в форме однофазного жидкого или полутвердого состава для местного применения, практически свободного от этилового спирта и воды. Такие фармацевтические композиции эффективны независимо от состояния кожи, ногтей, или слизистой оболочки, легко переносятся, стабильны и обладают чрезвычайно интересными проникающими свойствами.

Они поразительно эффективно сохраняют и усиливают полезные проникающие свойства более сложных и негомогенных рецептур, таких как водные или углеводородные эмульсии или суспензии, будучи в то же время особенно удобными в том, что касается легкости введения и удобства соблюдения режима лечения.

Таким образом, было обнаружено, что значительная часть композиции, по крайней мере 40 мас.%, может состоять из простых растворителей, что позволяет получить легкие в применении прозрачные жидкие растворы или загущенные полутвердые растворы.

В частности, изобретение относится к однофазной жидкой или полутвердой фармацевтической композиции для наружного применения, практически свободной от этилового спирта и воды, включающей один из аскомицинов в растворе носителя, включающего трехкомпонентную смесь растворителей в количестве по крайней мере 40 мас.% в расчете на общую массу композиции, состоящую из:

i) С_3-8 алканола и/или C_1-8алкандиола;

ii) жирного спирта и

iii) дополнительного растворителя, выбранного из ряда, содержащего:

а) алкиловый эфир алкан-карбоновой кислоты и/или алкиловый эфир алкан-дикарбоновой кислоты и/или

б) гидрофильный сокомпонент и/или

триглицерид;

и, необязательно, дополнительные общепринятые наполнители;

в дальнейшем кратко именуемой «композиция по изобретению».

Преимуществами представленных в настоящем изобретении композиций является то, что они состоят из нескольких компонентов, просты в приготовлении и хорошо переносятся кожей человека.

Представленные в изобретении композиции могут находиться, например, в форме раствора для местного применения, аэрозольного раствора, геля, мази, предпочтительно в форме геля, пены или мази.

Предпочтительно использование полутвердых или пенистых композиций.

Здесь и в дальнейшем, слово «однофазная» означает, что представленные в изобретении композиции отличны от многофазных, в частности отличны от двухфазных систем, таких как кремы и эмульсии; они могут находиться в любой однофазной форме, например, в растворе, или аэрозольном растворе, геле, мази, или, например, в виде жидкого компонента пены, где активный компонент обычно находится в растворенной форме.

«Жидкий или полужидкий» означает, что представленные в изобретении композиции по существу представляют собой растворы в жидкой или отвердевшей жидкой форме.

«Практически свободные от этилового спирта и воды» означает, что ни этиловый спирт, ни воду не добавляют намеренно как непременную часть представленных в изобретении композиций. Тем не менее, незначительное количество влаги, например, до примерно 1 мас.% воды, может присутствовать в виде примесей воды, содержащейся в применяемых наполнителях, или в тех случаях, когда вода является частью активного компонента, например гидрата, в частности при использовании кристаллической формы А (см. заявку WO 99/01458) компонента А.

Особенно благоприятным свойством представленных в изобретении композиций является то, что компоненты описанной выше трехкомпонентной смеси растворителей, будучи растворяющими агентами, могут, кроме того, обладать свойствами, улучшающими проникновение, таким образом помогая сохранить одновременно простоту и эффективность рецептур. Кроме того, было обнаружено, что растворы могут быть загущены без видимой потери эффективности.

Конкретными примерами предпочтительных аскомицинов являются:

- FK506 (такролимус);

- 32-[4-(3,5-диметоксифенил)имидазол-1-илметиокси]аскомицин (L-733725) (в Примере 1 и как соединение формулы I в WO 97/8182);

- 32-O-(1-гидроскиэтилиндол-5-ил) аскомицин (L-732531) (Transplantation. 65. [1998], с.10-18, с.18-26, иллюстрация 1 на с.11);

- (32-дезокси-32-эпи-N1-тетразолил) аскомицин (АВТ-281) (J. Invest. Dermatol. 12. [1999]. с.729-738, иллюстрация 1 на с.730);

- 33-эпихлоро-33-дезоксиаскомицин (пимекролимус), например {[1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,

- 14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-хлоро-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-17-этил-1-1,14-дигидроски-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28,диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0(4,9)]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон формулы I,

приведенной в примере 66а, в том числе в ЕР 427680 (далее называемый соединением А);

- {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакоз-10-ен-2,8,21,27-тетраон, описанный как Примеры 6d и 71, в частности в ЕР 569337 (в дальнейшем называемый соединением В);

- {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R.25S,27R}17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0(4,9)]октакоза-5,18-диен-2,3,10,16-тетраон, известный также как 5,6-дегидроаскомицин, описанный как Пример 8, в частности, в ЕР 626385 (в дальнейшем называемый соединением С).

Хотя, как указано выше, на трехкомпонентную смесь растворителей приходится не менее 40 мас.% общей массы композиции, которая, таким образом, может содержать дополнительные общепринятые компоненты, предпочтительно на нее приходится более 40%, например, от примерно 55 до почти 100%, предпочтительно от примерно 80 или примерно 90 до примерно 99,95%, более предпочтительно от примерно 95 до примерно 99,5% от общей массы.

Каждый из компонентов i) и ii), независимо от другого, предпочтительно составляет до примерно 50, более предпочтительно до примерно 20, особенно предпочтительно до примерно 15% от общей массы. В сумме на них предпочтительно приходится до примерно 60% общей массы, предпочтительно до 40%, более предпочтительно до примерно 30% общего массы.

На долю компонента iii) предпочтительно приходится до 75%, более предпочтительно до примерно, 65% общей массы композиции, предпочтительно от 30 до 75% общего веса.

Активный агент составляет от примерно 0,05 до 10 мас.% от общей массы представленных в изобретении композиций, в частности от 0,1 до 6 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.% от общей массы композиции.

Компонент i) С _3-8алканол предпочтительно представляет собой прямой или разветвленный насыщенный алканол, например изопропанол. Компонент i), C_1-8алкандиол предпочтительно представляет собой пропиленгликоль (то есть 1,2-пропандиол), бутиленгликоль, 2-этил-1,3-гександиол и гексиленгликоль (то есть 2-метил-2,4-пентандиол), особенно предпочтительно представляет собой пропиленгликоль или гексиленгликоль.

Предпочтительно аскомицин и компонент i), по крайней мере, первоначально представлены в композициях в массовом соотношении примерно 0,05-10:10-60, более предпочтительно в массовом соотношении примерно 0,5-10:50-60, особенно предпочтительно в массовом соотношении примерно 1-3:50-60. Однако после нанесения препарата на кожу более летучие компоненты, например низшие алканолы, могут испаряться, оставляя пересыщенный раствор, что может способствовать еще большему увеличению проникающей способности.

Компонент ii) предпочтительно представляет собой моно- или полиненасыщенный жирный спирт, например C_12-24, то есть C_16-18 моно- или полиненасыщенный жирный спирт, предпочтительно олеиловый спирт или элаидиловый спирт; особенно предпочтителен олеиловый спирт.

Аскомицин и компонент ii) предпочтительно представлены в композициях в массовом соотношении примерно 0,05-10:5-90, более предпочтительно в массовом соотношении примерно 0,5-10:5-50, особенно предпочтительно в массовом соотношении 1-5:10-20.

Компонент iii)a) предпочтительно представляет собой алкиловый эфир С_12-24карбоновой кислоты, более предпочтительно алкиловый эфир С_14-16 карбоновой кислоты, например, изопропиловый эфир миристиновой кислоты, этиловый эфир миристиновой кислоты, или изопропиловый эфир пальмитиновой кислоты, особенно предпочтительны изопропиловые эфиры миристиновой или пальмитиновой кислоты, или алкиловый эфир С_2-10алкандикарбоновой кислоты, например диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или диэтиловый эфир адипиновой кислоты, особенно диизопропиловый эфир адипиновой кислоты.

Компонент iii) б) предпочтительно представляет собой пригодный для фармацевтического использования простой эфир диола, например дипропиленгликоль или диэтиленгликоль; диэфир спирта, например моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; простой диэфир спирта или частичный эфир моно- или полиоксиалкандиола с низкой молекулярной массой, например тетрагидрофурфуриловый спирт полтиэтиленгликоля (Glycofurol®); моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol ^R); триэтилцитрат; N-метилпирролидон; диметилизосорбид (то есть 1,4:3,6-диангидро-2,5-ди-O-метил-D-глюцитол); или пропиленкарбонат, особенно предпочтителен диметилизосорбид.

Компонент iii)в) предпочтительно состоит из триглицеридов со средней цепью, таких как Miglyol 812^R.

Представленные в изобретении композиции могут включать, кроме того, и другие обычные дополнительные наполнители; например, для большего удобства использования могут быть предпочтительны загущенные растворы, например полутвердые растворы, или жидкий гель, или прозрачный гель. Для их получения можно добавлять консистентные агенты (агенты, увеличивающие вязкость) с тем, чтобы повысить вязкость композиций.

Подходящие консистентные агенты представляют собой, например:

- полиакриловую кислоту, известную под названиями карбоксиполиметилен, карбоксивинилполимер, карбомер, или Carbopol^R .

- производные целлюлозы, в том числе, например, этил-, пропил-, метил-, гидроксипропил- и гидроксипропилметилцеллюлозы,

- коллоидный диоксид кремния, например Aerosil ^R, например Aerosil R972^R или Aerosil 200^R,

- поливиниловый спирт,

- пчелиный воск,

- гидрированное касторовое масло (Cutina HR^R),

- поливинил пирролидон

- полиметилакрилатные камеди, например Eudispert ^R или Eudragit^R, и

- твердые спирты с длиной цепи С_12-24, например цетиловый спирт и/или стеариловый спирт, имеющиеся в продаже под названиями Lorol^R С 16 and Lorol^R С 18, производства Henkel, Германия.

Предпочтительно использовать гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, пчелиный воск, гидрированное касторовое масло, поливинилпирролидон, или Eudragit^R.

Другие общепринятые наполнители включают, например, мазевую основу, такую как минеральные углеводороды, например, жидкий парафин, вазелин или микрокристаллический воск. В тех случаях, когда целесообразно использование мазевой основы, ее количество составляет, например, от примерно 0,1 до примерно 40%, например, от примерно 30 до примерно 40% общей массы композиции.

Композиции по изобретению, когда это целесообразно, могут включать также и соответствующие антиоксиданты, такие как бутилгидрокситолуол, аскорбилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол, пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты, метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты и токоферол. Дополнительно, добавление консервантов, таких как бензиловый спирт, парабены, сорбиновая кислота и фениловый спирт, может предотвратить рост бактерий. В тех случаях, когда целесообразно присутствие антиоксидантов и/или консервантов, содержание каждого из них предпочтительно составляет от 0,01 до 2,5% мас.

Композиции по изобретению предпочтительно свободны от увлажняющих веществ, за исключением тех случаев, когда использование последних целесообразно, например, при приготовлении пенистой рецептуры и, как было указано выше, практически свободны от этилового спирта и воды.

Для лечения жирной или покрытой волосяным покровом кожи желательно использовать нежирные рецептуры, например такие, как в приведенных ниже примерах, с 1 по 17, 22 и 23. Отсутствие жирности и малое количество остатка при нанесении может увеличить удобство применения, особенно в случае кожи, покрытой волосяным покровом.

Компоненты композиций по изобретению описаны в издании

Н.Р.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. Kosmetik und angrenzende Gebiete". Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, издание четвертое, расширенное и переработанное (1996), содержание которого таким образом включено в виде ссылки.

Особенно предпочтительны композиции по изобретению, в которых аскомицин представляет собой, например, пимекролимус, и

компонент i) представляет собой изопрапанол и/или гексиленгликоль;

компонент ii) представляет собой олеиловый спирт и

компонент iii) представляет собой:

а) диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и/или диизопропиловый эфир миристиновой кислоты и/или

б) диметил изосорбид и/или

в) триглицериды со средней цепью;

и, необязательно, дополнительные общепринятые наполнители;

в особенности композиции, приведенные ниже в примерах с 17 до 20 и 23, особенно в примере 17.

Композиции по изобретению показаны для использования при лечении воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний. Термины «кожи» и «кожных» следует понимать в широком смысле, включая сюда и заболевания, например, ногтей и слизистых оболочек. Примерами иммунологически опосредованных заболеваний являются гнездная алопеция, псориаз, атонический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, а также себорейный дерматит, плоский лишай, пузырачатка, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулитиды, эритемы, кожные ацидоцитозы и красная волчанка. Примеры кожных заболеваний включают дерматомиозит, простую лейкодерму, простой ихтиоз, светочувствительность, кожные Т-лифоцитарные лимфомы, угри, аутоиммунные заболевания, такие как хронический ревматоидный артрит, склеродерму и подобные им заболевания.

В изобретении дополнительно представлена композиция, предназначенная, как указано выше, для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.

Дополнительно в изобретении представлен способ лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи или кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, представляющий собой нанесение композиции по изобретению на кожу пациентов, нуждающихся в лечении.

Дополнительно предложено использование композиции по изобретению для приготовления медикаментов для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.

Также дополнительно предложено использование носителя для облегчения проникновения аскомицина в кожу, ногти и слизистую оболочку человека, как описано выше.

Композиции по изобретению могут быть приготовлены общепринятым способом, путем включения компонентов в фармацевтическую композицию. Например, композиции по изобретению могут быть получены путем растворения аскомицина в пригодном для фармацевтического использования спирте, например в С_3-8алканоле, С _1-8алкандиоле, и/или жирном спирте. Кроме того, в соответствующий момент и в соответствии с общепринятыми методами могут быть добавлены и другие компоненты, например алкиловые эфиры алканкарбоновых кислот, и/или алкандикарбоновые сложные эфиры, и/или дополнительные гидрофильные сокомпоненты, триглицериды или необязательные общепринятые дополнительные компоненты.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.

Все приведенные в настоящей заявке процентные соотношения указывают на массовые соотношения (мас.%), если не оговорено иное. Термин «стабильный» означает, что разделение компонентов композиции при хранении при комнатной температуре не происходит в течение, по крайней мере, трех месяцев или более и что не происходит разложения активного агента. Тем не менее, иногда, например при хранении, может иметь место непредусмотренная кристаллизация, и возможно присутствие в представленных в изобретении композициях небольшого количества активного ингредиента в кристаллической форме, что должно быть также отнесено к объему данного изобретения.

Химический анализ активного агента был выполнен с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с обращенной фазой и ультрафиолетовой регистрацией; =210 нм. Предел измерения прибора составлял 0,1 мас.%.

В примерах с 1 по 25 Соединение А (пимекролимус) может быть заменено Соединением В; Соединением С; такролимусом; L-733725; L-732531; и АВТ-281,

Примеры 1 и 2 (растворы) и 3 (однофазный гель)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 1	Пр. 2	Пр. 3
Соединение А	1,0	8,0	1,0
i) изопропанол	49,0	42,0	47,0
пропилен гликоль	-	-	-
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0	10,0
iii) а) изопропиловый эфир миристиновой кислоты	40,0		40,0
iii) б) диметиловый эфир изосорбиновой кислоты	-	40,0	-
Дополнительные ингредиенты:	-	-	2,0
Гидроксипропилцеллюлоза (консистентный агент)

Композиции, представленные в примерах с 1 по 3, стабильны.

Примеры с 4 по 9 (растворы)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 4	Пр. 5	Пр. 6	Пр. 7	Пр. 8	Пр. 9
Соединение А	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
i) изопропанол	39,0	39,0	39,0	39,0	39,0	39,0
гексилен гликоль	-	-	10,0	10,0	10,0	10,0
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
iii) а) изопропиловый эфир миристиновой кислоты	-	-	40,0	-	-	-
изопропиловый эфир пальмитиновой кислоты	-	-	-	40,0	-	-
диизопропиловый эфир адипиновой кислоты	-	50,0	-	-	-	40,0
iii) б) диметиловый эфир изосорбиновой кислоты	50,0	-	-	-	40,0	-

Композиции, представленные в примерах с 4 по 9, стабильны.

Примеры с 10 по 15 (растворы)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 10	Пр. 11	Пр. 12	Пр. 13	Пр.14	Пр. 15
Соединение А	2,0	2,0	0,5	0,5	5,0	2,0
i) пропилен гликоль	38,0	38,0	-	-	-	-
гексилен гликоль	-	-	39,5	39,5	35,0	38,0
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
iii) а)	-	-	50,0	-	-	-
изопропиловый эфир миристиновой кислоты
изопропиловый	-	-	-	50,0	-	-
эфир пальмитиновой кислоты
диизопропиловый	-	50,0	-	-	-	50,0
эфир адипиновой кислоты
iii) б) диметиловый	50,0	-		-	50,0	-
эфир изосорбиновой кислоты			-

Композиции, представленные в Примерах с 10 по 15 стабильны.

Примеры 16 и 17 (растворы)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 16	По. 17
Соединение А	1,0	1,0
i) изопропанол	-	10,0
гексилен гликоль	5,0	5,0
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0
iii) а) диизопропиловый эфир адипиновой кислоты	84,0	74,0

Композиции, представленные в примерах 16 и 17 стабильны.

Примеры с 18 по 21 (полутвердые мази)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 18	Пр. 19	Пр. 20	Пр.21*
Соединение А	1,0	1,0	1,0	0,3
i) изопропанол	10,0	10,0	10,0	-
гексилен гликоль	5,0	5,0	5,0	10,0
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0	10,0	10,0
iii) а) диизопропиловый эфир адипиновой кислоты	32,0	54,0	64,0	-
iii) в) триглицериды со средней длиной цепи (Miglyol 812)	-	-	-	44,0
Дополнительные ингредиенты:		-	-
жидкий парафин (мазевая основа)	32,0			29,7
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil	10,0	-	-	6,0
R972) (консистентный агент)
Пчелиный воск (консистентный агент)	-	20,0	-	-
Гидрированное касторовое масло (Cutina HR) (консистентный агент)	-	-	10,0	-
* олеогель

Композиции, представленные в примерах с 18 по 21, стабильны.

Примеры с 22 по 25 (растворы)

Приготовлены следующие композиции:

Ингредиенты	Пр. 22	Пр. 23	Пр. 24	Пр. 25
Соединение А	0,8	4,0	0,6	0,2
i) изопропанол	10,0	10,0	10,0	-
гексилен гликоль	5,0	5,0	10,0	10,0
ii) олеиловый спирт	10,0	10,0	10,0	10,0
iii) а) изопропиловый эфир миристиновой кислоты	-	-	-	49,8
диизопропиловый эфир адипиновой кислоты	-	71,0	-	-
iii) в) триглицериды со средней цепью (Miglyol 812)	74,2	-	39,4	-
Дополнительные ингредиенты: жидкий парафин (мазевая основа)	-	-	30,0	30,0

Композиции, представленные в примерах с 22 по 25, стабильны.

Полезность применения композиций по изобретению можно наблюдать в стандартных клинических тестах, таких как приведенный ниже тест, с использованием концентрации активного агента от 0,005 до 10 мас.% (предпочтительно 0,1 до 3 мас.%).

Репрезентативное клиническое испытание было выполнено следующим образом:

Рандомизированное двойное слепое, контролируемое в отношении носителя, со сравнениями, проведенными у одних и тех же пациентов, исследование, в котором сравнивались представленные в изобретении композиции при дозировке активного агента от 0,1 до 3 мас.% (в пересчете на общую массу композиции) на пораженный участок кожи площадью, например, в 200 см² , что соответствует от 0,5 до 50 мг композиции на квадратный сантиметр, предпочтительно, от 1 до 10 мг композиции на квадратный сантиметр, с нанесением плацебо на пораженный участок кожи в качестве положительного контроля, проводилось на пациентах, страдающих от воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи или кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.

Пораженные участки кожи пациентов обрабатывались указанной композицией два раза в день в течение шести месяцев. Оценивался терапевтический эффект, эффективность определяли на основе времени, требуемого для частичного очищения. Регистрировалась местная переносимость исследуемых медикаментов и стандартные параметры безопасности, в том числе гематологические и клинико-химические.

Полезность применения можно также наблюдать в испытаниях, проведенных на молодых домашних свиньях, у которых был экспериментально вызван аллергический контактный дерматит (J.Investig. DermatoL, 98, [1992], с.851-855). Несколько рецептур было исследовано на предмет подавления воспалительных изменений (покраснения и инфильтрации) с помощью клинического исследования. Эффективность определяли на основе сравнения воспалительных изменений на обработанных и необработанных участках кожи, расположенных на противоположных боках одного и того же животного. Полученные результаты приведены ниже:

Рецептура в соответствии с примером №	Эффективность по сравнению с необработанными участками (средний %; n=12**)
16	79
17	73
18	78
20	60
1% крем пимекролимуса	68
** каждая рецептура была проверена на 2 участках у 6 животных

Точное количество композиций по изобретению, необходимое для нанесения, зависит от разнообразных факторов, например от желательной продолжительности лечения и скорости высвобождения активного агента. У крупных млекопитающих, например человека, удовлетворительные результаты получены при местном нанесении на обрабатываемый участок активного агента в концентрации от 0,05 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 3%, несколько раз в день (например, от 2 до 5 раз в день). В целом, композицию можно наносить на участки кожи площадью от всего 1 см² до 0,5 м ², предпочтительно композицию следует наносить на участки кожи головы, при лечении воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи или кожвных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний. Приемлемые кожные нагрузки активного агента составляют от 0,005 см². до 1 см² .

Обнаружено, что приведенные в изобретении композиции эффективны независимо от состояния кожи и хорошо переносятся кожей. Их удобно наносить на большие участки кожи, используя общепринятые способы нанесения, например, кистью, ватным тампоном, нитью, в виде аэрозоли для местного применения или шарикового аппликатора. Таким образом, они очень удобны в применении.