полутвердые системы, содержащие производные азетидина

Формула изобретения

1. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно производное азетидина общей формулы:

или

в котором Ar - это ароматическая или гетероароматическая группа, необязательно замещенная одним или более (С ₁-С₄)алкилом, галогеном, NO ₂, CN, (C₁-C₄ ) алкокси или ОН группами, в системе, содержащей полимерный полутвердый материал, которым является Витамин Е TPGS®.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой, по меньшей мере, одним производным азетидина является соединение

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой препаративная форма содержит до 200 мг производного азетидина на грамм.

4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, которая, кроме того, содержит дополнительную добавку, выбранную из стабилизаторов, консервантов, средств, регулирующих вязкость, или средств, которые могут, например, модифицировать органолептические свойства.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент полученный из азетидина присутствует в количестве от 0,01 до 70% от общего веса композиции.

6. Способ получения композиций по любому одному из пп.1-5, в котором получают, когда это приемлемо, смесь основных наполнителей, после нагревания, если необходимо, в случае твердых или полутвердых наполнителей, и затем, если необходимо, смешивают с дополнительными добавками, и затем добавляют производные азетидина, определенные в п.1, и осуществляют перемешивание для получения гомогенной смеси.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к стабильным препаративным формам, содержащим производные азетидина.

Производные азетидина, используемые в лекарственных препаратах согласно данному изобретению, могут быть описаны нижеприведенной общей формулой (Ia) или (Ib):

или ,

где Ar - это ароматическая или гетероароматическая группа, замещенная по выбору одним или более (C ₁-C₄)алкилом, галогеном, NO ₂, CN, (C₁-C₄ )алкокси или OH группами.

В приведенном выше определении производных азетидина под ароматической группой подразумевают, в частности, фенильную или нафтильную группу, под гетероароматической группой - пиридильную, фурильную, тиенильную, тиазолильную, имидазолильную или оксазолильную группу, и под галогеном - фтор, хлор, бром и йод. Приведенное ниже соединение (Ic) является конкретным примером азетидина общей формулы (Ia):

В Международных патентных публикациях WO 00/15609, WO 01/64633, WO 0064634 и WO 99/01451 уже описаны производные азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) и их применение. В частности, эти производные азетидина представляют особый интерес из-за их высокого сродства к каннабиноидным рецепторам и, в частности, к CB1-рецепторам.

К сожалению, производные азетидина относятся к продуктам, которые очень плохо растворимы в воде. К настоящему моменту известно применение производных азетидина общей формулы (Ia) или (Ib), в частности, перорально в форме таблеток в препаративных формах, содержащих, кроме того, целлюлозу, лактозу и другие наполнители. Однако такие составы не всегда достаточно хорошо подходят к плохо растворимым в воде продуктам из-за чрезвычайно низкой биологической усвояемости.

Во многих публикациях описаны системы, способствующие солюбилизации и/или усилению биодоступности гидрофобных активных ингредиентов. Однако к настоящему времени эти изученные системы доказали свою неэффективность для получения фармацевтических композиций, содержащих описанные выше производные азетидина, которые были бы стабильны и биодоступны и в которых при растворении производной азетидина могла бы достигаться его эффективная концентрация.

В частности, в J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) и Pharmaceutical Technology Europe, p. 20, September 2000 описывается препаративная форма плохо растворимых в воде активных ингредиентов в триглицеридах со средней длиной цепи. Однако эти испытания, проводимые с препаративными формами на основе Миглиола (Miglyol®), дали неудовлетворительные результаты с точки зрения их биодоступности.

Кроме того, в международной патентной публикации WO 95/24893 описаны композиции, содержащие усвояемое масло, липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество, которые предназначаются для препаративных форм гидрофобных активных ингредиентов и для улучшения их биодоступности. Но в международной патентной заявке PCT/FR02/04514 отмечается, что в составе такого типа вышеприведенные производные азетидина имеют низкую биодоступность. В частности, лекарственная форма производных азетидина в системе Миглиол/Каприол/Кремофор (Miglyol®/Capryol®/Cremophor®) показывает in vivo неудовлетворительные результаты с точки зрения фармакокинетики.

Было обнаружено, и это составляет предмет данного изобретения, что можно получить химически и физически стабильные лекарственные препараты, содержащие производное общей формулы (Ia) или (Ib), необязательно в сочетании с другим активным ингредиентом, способным к потенцированию действий производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib), в системе, содержащей полимерный полутвердый материал, которым является Витамин Е (Vitamin E TPGS®).

И действительно было обнаружено, что препаративные формы соединения (Ia) или (Ib) с Витамином Е (TPGS®) позволяют получать in vivo неожиданно очень хороший фармакокинетический профиль, а именно значения параметров AUC, Cmax и вариабельности Cmax. Витамин Е (TPGS®) является также самым удобным наполнителем для высвобождения лекарственного средства в смоделированной кишечной среде до приема пищи (смотри прилагаемые фигуры).

Предпочтительная препаративная форма содержит соединение (Ic).

Фармацевтическая препаративная форма предпочтительно содержит до 200 мг производного азетидина на грамм.

Фармацевтическая композиция может, кроме того, содержать добавку, выбранную из стабилизаторов, консервантов, веществ, которые позволяют регулировать вязкость, или веществ, которые могут изменять, например, органолептические свойства.

Для определенных видов терапии, например лечения ожирения, может быть полезным прием производных азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) одновременно с сибутрамином, что вызывает синергитический эффект при уменьшении потребления пищи.

Сибутрамин и его действие описаны в приведенных ниже ссылках: WO 90/061110; D. H. RYAN et al., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. JACKSON et al., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. FANGHANEL et al., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. BRAY et al., Obes.Res., 7(2), 189 (1999).

Кроме того, при лечении других заболеваний, таких как шизофрения, или неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, может быть полезным прием производных азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) одновременно с одним или более веществ, активирующих дофаминергическую нейропередачу в мозге.

Такие комбинации дают возможность усиливать действия дофаминергической монотерапии (леводопа, дофаминергические агонисты и ингибиторы энзимов) и снижать побочные действия, в частности дискинезию.

Из дофаминергических агонистов могут быть упомянуты, в частности, следующие продукты: бромокриптин (Novartis), каберголин (Pharmacia Corp.), адроголид (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Дуодопа (Duodopa®, Neopharma), L-допа, допадоза (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Inc), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ропинирол (GlaxoSmithKline Beecham), прамипексол (Boehringer Ingelheim), ротиготин (Discovery Therapeutics, Lohmann Therapie System), сферамин (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva pharmaceutical), уридин (Polifarma).

Подразумевается, что композиции, содержащие дополнительно активный ингредиент, отличный от производной азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) и способный усиливать ее действия, могут содержать определенный выше продукт, и эти упомянутые выше композиции входят в объем данного изобретения.

Активный ингредиент, полученный из азетидина, присутствует в количестве предпочтительно от 0,01 до 70% от общего веса состава.

Согласно другому аспекту это изобретение относится к способу получения композиции, содержащей азетидин согласно первому аспекту изобретения, в котором готовят, когда это приемлемо, смесь основных наполнителей, если необходимо после нагревания в случае твердых или полутвердых наполнителей, и затем добавляют, если необходимо, смесь из других добавок и затем производное азетидина (Ia) или (Ib) и, когда это приемлемо, активный ингредиент, способный усиливать действия производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib)в соответствие с пунктом 1 формулы изобретения, и осуществляют перемешивание для получения гомогенной смеси.

Согласно еще одному аспекту это изобретение относится к набору, содержащему композицию, определенную выше, и композицию, содержащую активный ингредиент, способный усиливать действия производной азетидина (Ia) или(Ib).

В качестве активного ингредиента набора, способного усиливать действия производной азетидина, предпочтительно использовать сибутрамин.

Согласно последнему аспекту это изобретение относится к набору, содержащему композицию согласно первому аспекту и композицию, содержащую вещество, активирующее дофаминергическую нейропередачу в мозге.

В первых предклинических исследованиях, проведенных на крысах, пероральное введение водной суспензии лекарственной субстанции формулы (I) в 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твин 80 (в дозе 10 мг/кг) приводило к очень низкой биодоступности (3%). Первый подход к приготовлению лекарственной формы заключался в использовании раствора 25 мг/мл (Ic) в Миглиоле 812N (Migliol 812N), выбранного из-за более высокой растворимости лекарственной субстанции в маслянистых компонентах (35,9 мг/мл в Миглиоле 812). Кроме того, этот наполнитель (триглицерид со средней длиной цепи) известен из-за его усвояемости и приемлемости регуляторных свойств. Эта препаративная форма была использована для дальнейших предклинических исследований, которые показали повышенную биодоступность лекарственной субстанции формулы (Ic) у крыс (13 и 37% при дозах 1 мг/кг и 10 мг/кг соответственно). Однако в первом испытании на человеке наблюдалось важное влияние пищи и межличностные различия: максимально допустимая доза до приема пищи составляла около 100 мг с межличностными различиями 50%, в то время как после приема пищи максимально переносимая доза была в 10 раз меньше при уменьшении межличностных различий до 30%.

Основываясь на всех этих результатах, были поставлены следующие задачи для разработки новой лекарственной формы:

1) разработать препаративную форму с более низкой концентрацией лекарственного средства (10 мг/г вместо 25 мг/г),

2) увеличить биодоступность,

3) уменьшить межличностные различия,

4) уменьшить влияние пищи (после приема пищи/до приема пищи).

Разработка нестандартных препаративных форм была следствием использования наполнителей, способных увеличить солюбилизацию действующего вещества.

Поэтому с целью усиления стадий солюбилизации/абсорбции лекарства в дальнейшем были исследованы другие липидные наполнители для лекарственных форм. Усилия были сфокусированы на "Препаративных формах на основе липидов", способных образовывать благодаря поверхностно-активным свойствам этих наполнителей in situ гомогенную и тонкую эмульсию, или микроэмульсию, или мицеллярный раствор. И на самом деле Миглиол (Miglyol) обладает эмульгирующими свойствами, но он образует при контакте с водной средой гетерогенную и грубую эмульсию (макроскопически видимые большие маслянистые капли), что объясняет результаты, полученные in vivo. "Препаративные формы на основе липидов" представляют собой большое разнообразие от чистых масел до смесей, содержащих значительные количества поверхностно-активных веществ и сорастворителей (более высокой полярности). В начале исследования была определена растворимость соединения (Ic) в исчерпывающих рядах липидов и других фармацевтических сорастворителях.

Для лекарственной формы соединения (Ic) были идентифицированы и выбраны три категории наполнителей:

- амфифильные наполнители для применения в виде растворов (Phosal 50PG, Labrasol), способные к самоэмульгированию при контакте с физиологической средой (размер капли 1-10 мкм),

- амфифильные наполнители для применения в виде полутвердых матриц (Gelucire 44/14, Vitamin E TPGS) для солюбилизации лекарства за счет образования мицелл (размер капли <20 нм),

- смесь липидного наполнителя Миглиола 812N (Miglyol 812N) с поверхностно-активным веществом Кремофором RH40 или EL (Cremophor RH40 или EL) и сорастворителем Каприолом 90 (Capryol 90): эта смесь способна к самомикроэмульгированию in situ с жидкостями желудочно-кишечного тракта (размер капли <20 нм).

Все химические составы выбранных наполнителей так же, как их физико-химические свойства и другие важные характеристики, описаны далее.

В данной работе все идентифицированные прототипы препаративных форм оценивали на основе их поведения in vitro в физиологических условиях после разбавления и инкубации с моделированными жидкостями желудочно-кишечного тракта. Изучали следующие параметры: микроскопический/макроскопический признак полученной дисперсии частиц; определение солюбилизированной фракции лекарственного средства до и после инкубации лекарственной формы (в присутствии или отсутствие интестинального энзима); оценка коллоидной стабильности дисперсии после инкубации. Полученные результаты позволили провести первый отбор потенциально интересных для исследований in vivo прототипов лекарственной формы.

Фигуры

Фигура 1: Водный раствор соединения (Ic): влияние размера пор фильтра на извлекаемую фракцию соединения (Ic).

Фигура 2: Липидные препаративные формы соединения (Ic): влияние среды на концентрацию соединения (Ic) после 2 часов взбалтывания при 37°C и фильтрации (2 мкм).

Фигура 3: Фармакокинетический профиль (PK) соединения (Ic) лекарственной формы в системе Лабрафил (Labrafil)/Лабразол (Labrasol) у 3 различных собак породы Бигль.

Фигура 4: Фармакокинетический профиль (PK) соединения (Ic) лекарственной формы с Витамином E TPGS у 3 различных собак породы Бигль.

Фигура 5: Фармакокинетический профиль (PK) соединения (Ic) лекарственной формы с Миглиолом 812N (Miglyol 812N) у 3 различных собак породы Бигль.

Примеры препаративной формы

Преамбула: Описание наполнителей

(i) Витамин E TPGS (Vitamin E TPGS, Eastman Chemicals)

Витамин E TPGS (d- -токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является водорастворимым производным витамина Е, полученным из природного сырья неживотного происхождения.

(ii) Фозал 50ПГ (Phosal 50PG, Aventis Nattermann)

Фозал 50ПГ является концентратом фосфатидилхолина, содержащим, по крайней мере, 50% ФХ и пропиленгликоля.

Состав:

Фосфатидилхолин: соотв. 56,8%

Пропиленгликоль: соотв. 38%

Моно/диглицериды подсолнечника: соотв. 3%

Жирные кислоты сои: соотв. 2%

Аскорбил пальмитат: соотв. 0,2%

Этанол: до 100%

Его синтезируют из лецитина сои, очищают в Фосфолипоне и затем солюбилизируют в системе с жидким носителем.

Фирма Nattermann Phospholipid GmbH торгует также другими фосфолипидами, солюбилизированными в различные формы. Например, Фозал 53MCT (Phosal ® 53MCT) - это форма, содержащая фосфатидилхолин, солюбилизированный в системе носителя, содержащего каприловые/каприновые триглицериды, спирт, глицерил стеарат, олеиновую кислоту и аскорбил пальмитат. Содержание фосфатидилхолина составляет около 56±3% вес.

(iii) Лабразол (Labrasol®, Gattefosse)

Лабразол (Макрогол-8 глицериды каприловой и капроиловой кислот) - это насыщенный полигликолизированный глицерид, содержащий моно-, ди- и триглицериды и моно- и двухосновные жирные кислоты полиэтиленгликоля (ПЭГ).

Это амфифильное масло, полученное из растительного и нефтехимического сырья, растворимо в воде.

(iv) Лабрафил (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse)

Лабрафил (Макрогол-6 глицерид олеиновой кислоты), амфифильное масло, диспергированное в воде (HLB 4), полученное из отобранных высокочистых растительных масел. Этот наполнитель позволяет увеличить липофильность прототипа лекарственной формы для улучшения солюбилизации действующего вещества в жидкостях желудочно-кишечного тракта за счет образования тонкой дисперсии. Кроме того, этот материал, смешивающийся с холестерином и фосфолипидами, может проходить через мембраны по неактивному механизму (пассивная диффузия).

(v) Gelucire (Gattefosse)

Gehicire® 44/14 (Макрогол-32 глицериды лауриловой кислоты) - это насыщенный полигликолизированный глицерид, содержащий моно-, ди- и триглицериды и моно- и двухосновные жирные кислоты полиэтиленгликоля (ПЭГ).

Gelucire® 44/14 получают при взаимодействии гидрированного косточкового пальмового масла с ПЭГ 1500.

(vi) Миглиол 812 (Miglyol 812) характеризуют как жирное масло, экстрагированное из твердой высушенной фракции эндосперма кокосовой пальмы, полученное гидролизом, фракционированием полученных жирных кислот и реэтерификацией. Оно состоит из смеси триглицеридов жирных кислот с исключительно короткой и средней цепью, в которых насыщенные кислоты, октановая (каприловая) кислота и декановая (каприновая) кислота, составляют не менее чем 95%.

Это бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость, практически не имеющая ни запаха, ни вкуса.

(vii) Кремофор RH40 (Cremophor RH40) - это Полиоксил 40 (Polyoxyl 40), гидрированное касторовое масло. Этот материал получают в результате реакции окиси этилена с гидрированным касторовым маслом в виде белой полутвердой пасты, которая сжижается при 30°C. Имеет очень слабый характерный запах и слабый вкус в водном растворе.

(viii) Кремофор EL (Cremophor EL) - это Полиоксил 35 (Polyoxyl 35), касторовое масло (Полиоксиэтиленглицерин тририцинолеат, глицерин-полиэтиленгликоль рицинолеат).

Этот материал получают взаимодействием окиси этилена с касторовым маслом (качество Немецкой Фармакопеи). Кремофор EL - это бледно-желтая маслянистая жидкость (вязкость при 25°C 700-850 сП), которая становится бесцветной при температуре >26°C. Имеет слабый, но характерный запах и может полностью сжижаться при нагревании до 26°C.

(ix) Каприол 90 (Capryol 90) - это пропиленгликоль монокаприлат.

Этот материал получают из растительного и нефтехимического сырья, и он нерастворим в воде.

Жидкость.

Данные по растворимости

На первом этапе было проведено определение растворимости соединения (Ic) в исчерпывающем ряде липидов и других фармацевтических сорастворителей, включая растительные масла, липидные компоненты, поверхностно-активные вещества, гидрофильные компоненты и фосфолипиды. Протокол данных по измерению растворимости приводится в приложении.

Таблица 1 Данные по растворимости
Торговое название	Химическое название	Растворимость (мг/мл)
Растительные масла
Соевое масло		31,8
Арахисовое масло		7,2
Липидные компоненты
Имвитор 988	Глицерин монодикаприлат	41,2
Имвитор 742	Глицерин монодикаприлат/капрат	31,2
Миглиол 812	Каприловый/каприновый триглицерид	35,9
Лабрафил M1944 CS	Олеил макрогол-6-глицериды	30,3
Поверхностно-активные вещества
Твин 80	ПОЭ моноолеат	50,6
Кремофор RH40	ПОЭ гидрированное касторовое масло	80,6
Спан 20	Сорбитан монолаурат	31,6
Спан 85	Сорбитан триолеат	92,0
Гидрофильные компоненты
PEG 400	Полиэтиленгликоль 400	78,1
Прочие
Этанол		5,8
HP -Циклодекстрин		0,05
Транскутол	Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	89,8

Таблица 2 Дополнительные данные по растворимости
Торговое название	Химическое название	Растворимость (мг/мл)
Растительные масла
Кокосовое масло		18,6
Касторовое масло		16,1
Сафлоровое масло		14,8
Кунжутное масло		10,9
Оливковое масло		10,9
Липидные компоненты
Crossential O94	Олеиновая кислота	19,6
Crossential LN 75	Линоленовая кислота	45,4
Эденор C8 98-100	Каприловая кислота	75,5
Myvacet 9-45	Дистиллированные ацетилированные моноглицериды	54,8
NeobeeM20	ПГ дикаприлат/дикапрат	47,7
Lauroglycol	ПГ монолаурат	28,5
Каприол 90	Полиэтиленгликоль монокаприлат	56,6
Поверхностно-активные вещества
Myrj 45	ПОЭ стеарат	86,9
Brij 96	ПОЭ олеиловый эфир	85,7
Лабразол	Каприлокапроил макрогол-8 глицериды	111,8
Гидрофильные компоненты
PEG 1500	Полиэтиленгликоль 1500	<10
Gelucire 44/14	Лауроил макрогол-32 глицериды	90,1
Gelucire 50/13	Стеароил макрогол-32 глицериды	78,5
Фосфолипиды
Фосфолипон 90	Фосфатидилхолин 93%	40
Фозал 40 MD	Фосфатидилхолин 38±1,5% в глицерин стеарате, соевом масле и этиловом эфире линолевой кислоты	12,5
Фозал 75 SA	Фосфатидилхолин 75±3% в спирте, сафлоровом масле, стеарате глицерина, кокосовом масле и аскорбил пальминате	< 10
Фозал 50 PG	Фосфатидилхолин >50% в пропиленгликоле	11,7
Фозал 53 MCT (нестабильный наполнитель, не рекомендуется, смотри следующую страницу)	Фосфатидилхолин 56±3% в каприловых/каприновых триглицеридах, спирте, стеарате глицерина, олеиновой кислоте и аскорбил пальминате	25,8

После определения растворимости наша цель состояла в том, чтобы отобрать несколько наполнителей, принимая во внимание растворимость в них действующего вещества, их совместимость и способность улучшать биодоступность лекарственной субстанции (за счет улучшения солюбилизации или усиления абсорбции). Что касается третьего критерия, то эти наполнители затем отбирались на основе:

1) их амфифильного характера (HLB>10) (Лабразол, Gelucire 44/14, Фозал 50PG, Витамин E ТПГС), способствующего солюбилизации липофильного действующего вещества и диспергированию или растворению в жидкостях желудочно-кишечного тракта,

2) их способности образовывать в смеси микроэмульсию in situ после разбавления жидкостями желудочно-кишечного тракта за счет хорошей комбинации масла, гидрофильного поверхностно-активного вещества (HLB>10) и липофильного поверхностно-активного вещества (HLB<10) (Миглиол 812/Кремофор RH40/Каприол 90).

Что касается Фозала 53MCT, то из-за его основного недостатка, низкой физической стабильности в качестве альтернативы был выбран Фозал 50PG. И на самом деле, при использовании наполнителя Фозал 53MCT наблюдалось разделение фаз не только в случае партии продукта, поставляемого от Aventis, но также партий продукта от Nattermann, в то время как Фозал 50PG продемонстрировал очень хорошую физическую стабильность. Главные характерные черты выбранных наполнителей приведены далее в таблице 3.

Таблица 3 Главные характерные черты выбранных наполнителей
Торговое название (Поставщик)	Химическое название		Характерные черты	Раство-римость (мг/г)
Наполнители, способные образовывать тонкую эмульсию или мицелярный раствор при контакте с физиологическими жидкостями
Лабразол (Labrasol®, Gattefosse)	Макрогол-8 глицериды каприловой и капроиловой кислот		Жидкость/HLB 13ДМФ/ Европейская монография	111,8
Лабрафил M 1944 CS (Labrafil M 1944 CS, Gattefosse)	Макрогол-6 глицерид олеиновой кислоты		Жидкость/HLB 4ДМФ/ Европейская монография	30,3
Фозал (Phosal® 50 PG, Natterman)		Фосфатидилхолин >50% в пропиленгликоле	Вязкая жидкость/ Амфифильные свойства Статус: признано безвредным	11,7
Gelucire® 44/14 (Gattefosse)		Макрогол-32 глицериды лауриловой кислоты	Воскообразное твердое вещество/ Температура плавления 44°C/HLB 14 Статус: признано безвредным/ Европейская монография	90,1
Витамин Е TPGS (Vitamin E TPGS, Eastman)		Витамин E d- -токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат	Воскообразное твердое вещество/ Температура плавления 38°C/HLB 13 Статус: признано безвредным/USP монография	100
Смесь наполнителей, способная сама образовывать микроэмульсию при контакте с физиологическими жидкостями
Миглиол 812 (Miglyol 812, Condea)		Триглицерид каприловой/ каприновой кислот	Маслянистая фаза/Жирные кислоты: C8 и C 10 Статус: признано безвредным/ Европейская монография	37,4
Каприол 90 (Capryol® 90, Gattefosse)		Полиэтиленгликоль-монокаприлат	ПАВ/Жидкость/HLB 6 Статус пищевой добавки	56,6
Кремофор RH 40 (Cremophor RH 40, BASF)		Полиоксил 40 гидрированное касторовое масло	ПАВ/полутвердое вещество/ Жидкость при 30°C HLB 14-16 Неактивные ингредиенты согласно Ассоциации парентеральных лекарств/USP Монография	80,6

ОПИСАНИЕ КОМПОЗИЦИЙ

Маслянистые растворы и полутвердые матрицы (Двойные и тройные смеси)

Таблица 1 Описание выбранных прототипов
КОМПОЗИЦИЯ 1
Компонент	Химическое название		Количество
Соединение (Ic)			100 мг
Gelucire 44/14	макрогол глицериды лауриловой кислоты		10 мг
КОМПОЗИЦИЯ 2
Компонент	Химическое название		Количество
Соединение (Ic)			100 мг
Лабразол	макрогол глицериды каприловой и капроиловой кислот		6 г
Лабрафил 1944CS	макрогол глицерид олеиновой кислоты		4 г
КОМПОЗИЦИЯ 3
Компонент	Химическое название		Количество
Соединение (Ic)			100 мг
Фозал 50 PG	смесь фосфолипидов и пропиленгликоля		10 г
КОМПОЗИЦИЯ 4
Компонент		Химическое название	Количество
Соединение (Ic)			100 мг
Витамин E TPGS		d- -токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат	10 г

В случае композиции, содержащей Лабразол, ее максимальная концентрация в препаративной форме составляла 60% (вес.), так как при большом количестве существовал риск его несовместимости с желатином оболочки капсулы. Препаративные формы с более высоким содержанием Лабразола можно было бы использовать в случае капсул, сделанных не из желатина. Для получения окончательного состава этой лекарственной формы было решено использовать Лабрафил M 1944 CS, липофильный компонент (HLB 4), при концентрации 40% (вес.).

Система, способная самопроизвольно образовывать микроэмульсию: смесь масло/поверхностно-активное вещество/дополнительное поверхностно-активное вещество (псевдотройная смесь)

Любая лекарственная форма, содержащая пару поверхностно-активное вещество/дополнительное поверхностно-активное вещество, приходит к нескольким мицеллярным состояниям. Нами была поставлена цель разработать препаративную форму, способную самопроизвольно образовывать микроэмульсию с физиологическими жидкостями. Микроэмульсии могут быть охарактеризованы как прозрачные, изотропные, термодинамически устойчивые жидкости. И как следствие, микроэмульсии могут быть неограниченно разбавлены. Прозрачность является следствием их микроструктуры, которая состоит из микрокапель с размером <100 нм.

С точки зрения фармацевтики их главными свойствами являются высокая степень солюбилизации лекарства; способность к разбавлению, сохранение молекулы в мицеллярном растворе in situ и способность к диспергированию до размеров капель, обеспечивающих более легкую абсорбцию.

Выбор наполнителей

Основываясь на литературных данных и на полученных результатах по растворимости в наполнителях, описанных для препаративной формы в виде микроэмульсии (смотри параграф 1.1), для разработки одной микроэмульсии были выбраны следующие компоненты:

- масляная фаза: Миглиол 812,

- поверхностно-активное вещество: Кремофор RH 40,

- дополнительное поверхностно-активное вещество: Каприол 90,

- водная фаза: физиологические жидкости.

Исходный состав систем, самопроизвольно образующих микроэмульсию, с соединением (Ic) был следующий:

	Соотношение 3:1	Соотношение 4:1
СОЕДИНЕНИЕ IC 061	1%	1%
Миглиол 812	20%	20%
Каприол 90	20%	16%
Кремофор RH 40	59%	63%

Образование микроэмульсии подтверждали изотропной характеристикой.

Размер частицы

Для того чтобы подтвердить образование микроэмульсии, ее термодинамическую устойчивость проверяли после высокого разбавления в воде или физиологических жидкостях. Были протестированы следующие образцы:

- поверхностно-активное вещество/дополнительное поверхностно-активное вещество при соотношении 3:1, 86% воды, 3% масляной фазы, 8% Кремофор RH40 и 3% Каприол 90,

- поверхностно-активное вещество/дополнительное поверхностно-активное вещество при соотношении 4:1, 86% воды, 3% масляной фазы, 9% Кремофор RH40 и 2% Каприол 90.

Стабильность микроэмульсии подтверждали измерением размера капли после разбавления. Этот анализ (квазиэластичное рассеивание света) осуществляли на приборе Nanosizer N4+ фирмы Coulter.

Эксперименты с выбранными композициями

Приготовление композиций

Приготовление растворов соединения (Ic) (10 мг/г)

- Миглиол 812N (Miglyol 812N, Condea, партия 508)

- ПЭГ (PEG 400-партия 5056)

- Фозал 50PG (Phosal 50PG, Aventis Nattermann, партия 228188)

- Лабрафил 1944CS (Labrafil 1944CS, Gattefosse, партия 15195)

- Лабразол (Labrasol, Gattefosse, партия 22478)

Микроэмульсии (Кремофор RH40, Каприол 90, Миглиол 812N)

Взвешенное лекарство (50 мг) диспергировали в наполнителе (5 г) и затем подвергали механическому перемешиванию до растворения. Растворение лекарства в Фозале 50PG является критической стадией (5 часов) из-за маленькой разницы между получаемой концентрации раствора (10 мг/г) и максимальной растворимости СОЕДИНЕНИЯ IC в Фозале 50PG (11,5 мг/г).

Приготовление полутвердых матриц соединения (Ic) (10 мг/г)

- СОЕДИНЕНИЯ IC - партия 19990208

- Geluche 44/14 (Gattefbsse, партия 14236)

- Витамин E TPGS (Eastman Chemicals, партия 90001000)

Взвешенное лекарство (50 мг) диспергировали в расплавленном наполнителе (5 г) и затем подвергали механическому перемешиванию при 50-60°C до растворения. Эту массу переливали в форму для суппозиториев и выдерживали в холодильнике в течение ночи. Для исследований стабильности расплавленную массу переливали в твердую желатиновую капсулу (размер 1) и выдерживали в холодильнике в течение ночи. Желатиновую оболочку затем удаляли.

Поведение in vitro со смоделированными жидкостями желудочно-кишечного тракта

Состав смоделированных сред

Для данного эксперимента были выбраны следующие смоделированные среды:

- желудочная среда USP, pH 1,2,

- кишечная среда до приема пищи, pH 6,8 (согласно Dressman et al., Pharm. Res., 1998),

- кишечная среда после приема пищи, pH 5 (согласно Dressman et al., Pharm. Res., 1998).

Таблица 2 Состав смоделированных желудочно-кишечных сред
Желудочная среда (Ж)
Хлорид калия	2 г
Соляная кислота 1н.	100 мл
Деминерализованная вода	qsp l000 мл
Кишечная среда после приема пищи (КПп)		На 500 мл
Фосфорнокислый калий	0,029 M	1,97 г
Гидроксид натрия	qs pH6,8	qs pH6,8
Таурохолат натрия	5 мМ	1,34 г
Лецитин	1,5 мМ	0,58 г
Хлористый калий	0,22 M	8,2 г
С или без панкреатина	10 г или 0	5 г или 0
Деминерализованная вода	qsp 1 л	qsp 500 мл
Кишечная среда до приема пищи (КДп)		На 500 мл
Уксусная кислота
Гидроксид натрия	qs pH5	qs pH5
Таурохолат натрия	15 мМ	4,03 г
Лецитин	4 мМ	1,55 г
Хлористый калий	0,19 M	7,08 г
С или без панкреатина	10 г или 0	5 г или 0
Деминерализованная вода	qsp 1 л	qsp 500 мл

Условия эксперимента и результаты

Все лекарственные формы соединения (Ic) (400 мг) разбавляли 1:50 в желудочной среде, кишечных средах до или после приема пищи (20 мл), затем инкубировали в течение 2 часов при 37°C при механическом перемешивании (300 об/мин). Концентрацию лекарства определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения до и после фильтрации (2 мкм).

Определение коллоидной стабильности и способности к самоэмульгированию.

Целью этой второй части исследования являлась оценка коллоидной стабильности и способности к самоэмульгированию лекарственной формы соединения (Ic) в виде эмульсии/микроэмульсии/мицеллярного раствора после инкубирования в желудочно-кишечных средах. Так, образец фильтровали через фильтр с размером пор 2 мкм (способный задерживать капли масла >2 мкм, так же как и кристаллы лекарства >2 мкм), затем определяли дозу лекарства методом жидкостной хроматографией высокого разрешения. Размер пор фильтра (2 мкм) был выбран после испытания фильтров с различными размерами пор (0,45, 2 и 5 мкм) на водных растворах лекарства.

В результате, как показано на Фигуре 1, для любого размера фильтра (0,45, 2 и 5 мкм) наблюдалась высокая степень удерживание лекарства на фильтре, что давало возможность предположить о присутствии кристаллов размером >5 мкм. Величина размера пор фильтра (в исследованной области) не влияет на количество удержанной фракции, в то время как состав среды влияет очень сильно. В итоге отфильтрованная фракция составляла примерно 1% в желудочной среде, 2% в кишечной среде до приема пищи, 4,5-5,5% в кишечной среде после приема пищи.

Эти данные, далее приведенные в таблице и проиллюстрированные на фигуре, показывают, что любая протестированная лекарственная форма продемонстрировала улучшенное поведение по сравнению с контрольными (Миглиол 812N и ПЭГ400), подтверждая тем самым способность выбранных наполнителей к самоэмульгированию в присутствии жидкостей желудочно-кишечного тракта. Микроэмульсии (3:1 и 4:1), мицеллярный раствор, полученный с Витамином E TPGS, и эмульсия, полученная с Фозал 50PG, были самыми гомогенным и стабильными системами в любой среде. Нанокристаллы были стабильны в кишечных средах, в то время как в желудочной среде наблюдалась "флокуляция", приводящая к полному задерживанию лекарства на фильтре. В эмульсиях, полученных с Лабрафил/Лабразол и Gelucire 44/14, концентрация лекарства после фильтрации была в диапазоне 20-60% (Лабрафил/Лабразол) и 40-90% (Gelucire 44/14). На все эти новые лекарственные формы, за исключением системы Labrafil/Labrasol, принятие пищи не оказывало никакого влияния (pH, концентрация лецитина и желчных солей).

Таблица 3 Соединение (Ic) (мкг/мл), извлеченное в результате фильтрации (2 мкм) после предшествующей инкубации с желудочно-кишечными средами (смотри также фигуру 2)
Наполнители/ Среда	Лекарство	ПЭГ400	Gelucire44/14	Лабрафил/Лабразол	Миглиол	Фозал 50PG	Микроэмульсия Кремофор/ Каприол 3/1	Микроэмульсия Кремофор/ Каприол 4/1
Теоретическая концентрация	200 мкг/мл
Желудочная	1,9	58,3	182,2	84,1	0	188,0	188,3	189,3
Кишечная после приема пищи pH 5	8,8	20,5	90	123,6	2,3	177,0	187,1	194,2
Кишечная до приема пищи pH 6,8	4,2	14,5	118,4	39,1	0,6	175,7	198,8	195,6

Выводы по поведению in vitro

В качестве общего вывода, касающегося способности к самоэмульгированию и коллоидной стабильности лекарственной формы, все протестированные лекарственные формы продемонстрировали улучшенное поведение по сравнению с контрольными (Миглиол 812N и ПЭГ 400), подтверждая способность выбранных наполнителей к самоэмульгированию в присутствии желудочно-кишечных жидкостей. Микроэмульсии (3:1 и 4:1), эмульсия, полученная с Фозал 50PG, и мицеллярный раствор, полученный с Витамином E TPGS, были самыми гомогенными и стабильными системами в любой среде. Для всех новых лекарственных форм не наблюдалось никакого влияния условий до или после принятия пищи на коллоидную стабильность, за исключением системы Лабрафил/Лабразол, когда в случае кишечной среды до приема пищи фракция отфильтрованного лекарства уменьшалась от 60 до 20%.

Очевидно, что при выборе оптимальной дневной дозы для применения лекарства на людях следует принимать во внимание вес пациента, его общее состояние здоровья, его возраст и все факторы, которые могут влиять на эффективность терапии. Предпочтительно так готовить составы, чтобы разовая доза содержала от 0,1 до 50 мг активного продукта.

Среди производных азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) самыми предпочтительными являются следующие продукты:

1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифтор-фенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин);

N-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-N-пирид-3-илметилсульфонамид;

N-{l-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид.

Естественно, что составы согласно данному изобретению, содержащие эти продукты, являются особенно предпочтительными.

В альтернативном варианте, когда вводится второй активный ингредиент, составы могут содержать от 0,2 до 50 мг в случае, когда сопутствующим продуктом является сибутрамин. Однако может выбираться и меньшее количество в интервале от 0,2 до 10 мг.

В случае, когда сопутствующим продуктом является L-допа, составы могут содержать от 100 до 300 мг этого второго активного ингредиента, предпочтительно 250 мг.

В качестве стабилизаторов могут быть использованы, например, антиоксиданты, в частности -токоферол, аскорбил пальминат, БГТ (бутилгидрокситолуол), БГА (бутилгидроксианизол), пропил галлат или, например, яблочная кислота.

В качестве консервантов можно выбрать метабисульфит натрия, пропиленгликоль, этанол или глицерин.

Из веществ, способных регулировать вязкость, могут быть названы, например, лецитины, фосфолипиды, пропиленгликоль альгинат, альгинат натрия или глицерин.

К веществам, способным модифицировать органолептические свойства состава, относятся, например, яблочная кислота, фумаровая кислота, глицерин, ванилин или ментол.

При использовании таких добавок последние могут составлять от 0,001 до 5% по весу от суммарного состава лекарственной формы.

Согласно данному изобретению лекарственный препарат может быть получен, когда это приемлемо, смешением основных наполнителей (если необходимо, после нагревания в случае твердых или полутвердых наполнителей) и затем, если необходимо, смешением с дополнительными добавками, с последующим введением производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib) и, когда это приемлемо, активного ингредиента, способного усиливать действия производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib), и осуществлением перемешивания для получения гомогенной смеси.

Использование этого способа описано более детально в примерах.

Составы согласно данному изобретению могут находиться в жидком, твердом или полупастообразном состоянии.

Их особенно удобно применять в виде твердых желатиновых капсул, или мягких желатиновых капсул, или в виде перорального раствора.

Эти композиции согласно данному изобретению обладают особенно ценными свойствами в силу их хорошей стабильности, как физической, так и химической, и повышения биодоступности, которую они обеспечивают при пероральном применении производных азетидина общей формулы (Ia) или (Ib).

Согласно одному из вариантов данного изобретения предпочтительно, чтобы определенные выше композиции, содержащие, по крайней мере, один активный ингредиент общей формулы (Ia) или (Ib), принимались одновременно с приемом или после приема активного ингредиента, способного усиливать действия производной азетидина общей формулы (Ia) или (Ib).

Очевидно, что также подпадают под действие данного изобретения наборы, содержащие, с одной стороны, предпочтительный состав согласно данному изобретению, как определено выше, и, с другой стороны, композицию, содержащую активный ингредиент, способный усиливать действия производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib). Также очевидно, что презентационные комплекты могут содержать в качестве композиции, способной усиливать действия производного азетидина общей формулы (Ia) или (Ib), композиции, содержащие сибутрамин, или вещество, которое активирует дофаминергическую нейропередачу в мозге.