способ диагностики онкологических заболеваний в эксперименте

Формула изобретения

Способ диагностики онкологических заболеваний в эксперименте, заключающийся в том, что последовательно внутривенно вводят 1-1000 мкл 1-10% золя декстранферрита в виде наночастиц диаметром 20-900 нм в полиглюкине из расчета не более 2,92 мг Fe/кг веса животного, магневист в дозе 3-12 мкл с последующим проведением магнитно-резонансной томографии тела животного при T₁, T ₂ взвешенной градиент-эхо последовательности и на основании результатов визуального анализа полученных изображений диагностируют наличие опухолей, метастазов и границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани, при этом декстран феррит вводят за 20-40 ч, а магневист за 4-12 мин до проведения магнитно-резонансной томографии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к экспериментальной медицине и магнитно-резонансной томографии, может быть использовано в онкологии для диагностики опухолей и метастазов различной локализации.

Известен способ диагностики онкологических заболеваний с помощью радиоизотопного метода [1, 2], при котором используются радиоактивные изотопы: ³²Р, ⁸⁵Sr, ⁹⁹Tc, после внутривенных инъекций которых млекопитающее сканируют и определяют остаточную дозу излучения. Максимальное излучение соответствует месту расположения опухоли.

Недостатки:

- введенные в организм радиоактивные изотопы опасны для здоровья больного и окружающих его людей;

- на изображениях участков тела с повышенным содержанием изотопа нет картины, отражающей структуру опухолевых тканей [1, 2], кроме того, в травмированных участках тела (ушибы, переломы), не связанных с онкологией, часто проявляются скопления радиоактивных изотопов, которые образуют пятна (артефакты), это маскирует истинную картину инвазии и метастазирования, снижает достоверность результатов и диагностическую ценность.

Известен способ диагностики онкологических заболеваний с помощью ультразвукового излучения [3], при котором определяют местоположение опухолей и лимфатических узлов, пораженных метастазами.

Недостатки:

- ультразвуковое излучение не дает полной картины инвазии и метастазирования, границы инвазии и мелкие метастазы, расположенные в глубине тканей, не определяются [6], это снижает достоверность результатов и диагностическую ценность метода.

Известен способ диагностики онкологических заболеваний путем магнитно-резонансной томографии с применением дотарема [4].

Недостатки:

- дотарем не метаболизируется в организме животного и иногда вызывает анафилактический шок [4];

- дотарем оказывает слабое влияние на контраст изображений и в течение 30 минут с момента его введения основная часть его выводится из организма животного, этого времени не достаточно для получения полной картины заболевания, макрометастазы на томограммах видны нечетко, микрометастазы не видны;

- при введении больших доз дотарема из-за высокой яркости изображений границы инвазии опухолевых клеток, в окружающие здоровые ткани размыты.

Скопления нормальных и опухолевых клеток на томограммах солидных форм опухолей: карцином, меланом и гепатом сливаются с изображениями нормальных клеток и тканей с образованием малоинформативных светлых пятен. Это приводит к диагностическим ошибкам и неправильному определению объема резекции опухолей, химио- и лучевых воздействий, ведущим к увеличению рецидивов и к понижению терапевтического эффекта.

Известен способ диагностики онкологических заболеваний путем магнитно-резонансной томографии с применением магневиста [5, 6].

Недостатки:

- иногда после введения магневиста возможны обморок, тошнота, рвота, кожная сыпь [5];

- усиление яркости изображений магневистом приводит к размыванию границы инвазии опухолевых клеток в окружающие здоровые ткани на томограммах;

- из-за слабого кратковременного контраста биологических тканей изображения макрометастазов в организме млекопитающего на томограммах видны нечетко, микрометастазы не видны, это приводит к диагностическим ошибкам и неправильному определению объема резекции опухолей, химио- и лучевых воздействий, ведущим к увеличению рецидивов опухолей и к понижению терапевтического эффекта.

Неконцентрированные (рассеянные в организме) дотарем и магневист не фиксируются в опухоли, метастазах и прилегающих тканях селезенки, печени, легких, костного мозга, почек и других органов, наблюдается быстрый клиренс (за 30 минут с мочой выводится до 80%). Это ведет к сокрытию истинной картины инвазии и метастазирования, снижает достоверность результатов, диагностическую ценность и терапевтический эффект магнитно-резонансной томографии.

В наших опытах применение магневиста и дотарема для диагностики солидных форм карциномы Эрлиха и лимфоцитарной лейкемии Р388, карциномы легкого Льюис было связано с риском скрытой инвазии во внутренние органы, метастазирования и генерализации опухолевого процесса, приводящих к понижению терапевтического эффекта и ранней гибели экспериментальных животных.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков, создание эффективного и безопасного способа диагностики онкологических заболеваний.

Указанная задача решается следующим образом: в организм животного внутривенно вводят декстранферрит [7] в полиглюкине, который создает и длительное время (до 4 суток) поддерживает контраст магнитно-резонансного изображения органов и тканей животного, делает видимыми структуры опухолевых тканей, метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани на темном фоне. Для одновременного увеличения яркости и контраста изображений последовательно внутривенно вводят декстранферрит и магневист. При этом становятся видимыми структуры органов, опухолевые ткани, метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани на светлом фоне.

Заявленный способ осуществляется на мышах с привитыми опухолями следующим образом:

- за 20-40 часов перед магнитно-резонансной томографией животному внутривенно вводят от 1 до 1000 мкл 1-10% раствора декстранферрита в полиглюкине, при этом повышается контраст изображений органов и тканей мышей BDF₁ с лимфоцитарной лейкемией Р388, карциномой Эрлиха и Льюис.

В течение длительного времени (до 4 суток) на томограммах видны структуры опухолевых тканей, метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (фиг.1г). Для усиления яркости изображений животному дополнительно за 4-12 минут до магнитно-резонансной томографии внутривенно вводят от 3 до 6 мкл магневиста, это приводит к усилению яркости с одновременным сохранением контраста изображений органов и тканей мышей BDF₁ с опухолями лимфоцитарной лейкемии Р388, карциномы Эрлиха и Льюис и делает видимыми структуры опухолевых тканей, метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (фиг.1д).

Прививку опухолей и оценку полученных результатов проводят, придерживаясь рекомендаций по химиотерапии злокачественных опухолей [8]. Все полученные данные обрабатывают статистически по рекомендованным критериям, за достоверные принимают различия при р<0,05 [9].

Заявленный способ иллюстрируется примерами 1-10, чертежами 1-4 и таблицами 1-3.

Подготовка к получению магнитно-резонансных изображений солидных форм лимфоцитарной лейкемии Р388 и карцином Эрлиха и Льюис на мышах BDF ₁.

80 мышам BDF₁ весом 18-21 г, возраст 6-10 недель, разводки вивария ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН имплантируют под кожу правой лопатки клетки лимфоцитарной лейкемии Р388 1×10⁶ клеток/мышь в стерильном 0,9% растворе хлорида натрия, рН 7,4, в объеме 100 мкл. На 5-6 сутки после прививки лимфоцитарной лейкемии Р388 опухоли пальпируют и выбирают 60 мышей, диаметр опухолей которых достигает 6-7 мм. Объем каждой опухоли вычисляют как V=0,5·(l·n ²), где V - объем опухоли, l - длина, n ² - площадь. Опыты проводят, когда средний объем опухолей достигает 110 мм³.

Аналогично готовят:

- 70 мышей с карциномой Эрлиха, привитой под кожу правой лопатки;

- 70 мышей с карциномой Льюис, привитой под кожу правой лопатки или в мышцу правого бедра.

Мышей, с привитыми опухолями, делят на 6 групп: 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Первая - контрольная группа - 20 мышей, 2, 3, 4, 5 и 6 группы по 10 мышей в каждой.

Магнитно-резонансную томографию мышей проводят на магнитно-резонансном биоспектротомографе BIOSPEC ВС 70/30 USR. (Bruker) в режимах T₁-взвешенных {500/15 [время повторения, мс/время эхо, мс] и Т₂-взвешенных (1900/80) спин-эхо и Т₂-взвешенных градиент-эхо (500/15)} последовательностей.

Измеряют интенсивность сигнала и проводят визуальный анализ изображений на томограммах. Определяют структуры опухоли и внутренних органов (лимфатические узлы, кости, легкие, почки, мочевой пузырь и печень), в которых обычно образуются метастазы лимфоцитарного лейкоза Р388, карциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис.

Предварительные опыты проводят на 3-х мышах каждой группы.

1 (контрольная группа): внутривенное введение 100 мкл полиглюкина за 24-30 часов до магнитно-резонансной томографии и 10 мкл 0,9% раствора NaCl за 6-15 минут до магнитно-резонансной томографии не вызывает усиления яркости и контраста изображений на томограммах.

2 группа: внутривенное введение 6 мкл дотарема за 6 минут до магнитно-резонансной томографии вызывает усиление яркости изображений на томограммах.

3 группа: внутривенное введение 6 мкл магневиста за 6 минут до магнитно-резонансной томографии вызывает усиление яркости изображений на томограммах.

4 группа: внутривенное введение 100 мкл 1% золя декстранферрита в полиглюкине (наночастицы диаметром 20-240 нм; до 2,92 мг Fe/кг) за 20 часов до магнитно-резонансной томографии вызывает усиление контраста изображений на томограммах, которое обеспечивает обнаружение опухолей, метастазов и границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани.

5 группа: внутривенное введение 2 мкл 10% золя декстранферрита в полиглюкине за 30 часов с внутривенным введением 6 мкл магневиста за 10 минут до магнитно-резонансной томографии вызывает усиление контраста и яркости изображений на томограммах, которые обеспечивают обнаружение опухолей, метастазов и границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани.

6 группа: внутривенное введение 40 мкл 1% золя декстранферрита за 28 часов с внутривенным введением 4 мкл дотарема за 12 минут до магнитно-резонансной томографии вызывает усиление контраста и яркости изображений на томограммах, которые обеспечивают обнаружение опухолей, метастазов и границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани. Для подтверждения обнаруженных опухолей, границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани и метастазов, проводят патоморфологические и гистопатологические исследования, которые сравнивают с результатами магнитно-резонансной томографии. Подтвержденные патоморфологическими и гистопатологическими методами данные магнитно-резонансной томографии используют для коррекции планов терапии опухолей. Кусочки тканей, взятые из мест расположения обнаруженных опухолей, метастазов, из мест инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани, имплантированные под кожу мышам BDF₁, вызывают рост соответствующих опухолей.

Пример 1

За 30 часов до проведения магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей 1 группы вводят 100 мкл полиглюкина, за 10 минут до проведения магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену тех же мышей вводят 5 мкл 0,9% раствора NaCl с последующим проведением T₁- и Т₂ -взвешенных последовательностей. Изменений яркости и повышений контраста изображения не наблюдается (фиг.1а).

Пример 2

Магнитно-резонансную томографию проводят в группе 2, причем за 12 минут до проведения магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей вводят 10 мкл дотарема и проводят T ₁- и Т₂-взвешенные градиент-эхо последовательности. Отмечается повышение яркости изображений на томограммах. Определяют повышение интенсивности сигнала, проводят визуальный анализ структуры опухолей, проверяют внутренние органы для обнаружения участков инвазии и метастазов. Микрометастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани не обнаруживаются (фиг.1б).

Пример 3

Магнитно-резонансную томографию проводят в группе 3, причем за 6 минут до проведения магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей вводят 10 мкл магневиста и проводят T ₁- и T₂-взвешенные градиент-эхо последовательности. Отмечают повышение яркости изображений на томограммах. Определяют повышение интенсивности сигнала, проводят визуальный анализ структуры опухолей, проверяют внутренние органы на содержание участков инвазии и метастазов. Микрометастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани не обнаруживаются (фиг.1в).

Пример 4

Магнитно-резонансную томографию проводят в 4-й группе, причем за 20 часов до томографии в хвостовую вену мышей 4 группы вводят 4 мкл 1% золя декстранферрита в полиглюкине (наночастицы диаметром 20-900 нм; до 2,92 мг Fe/кг) и проводят Т ₁- и Т₂-взвешенные последовательности. При проведении визуального анализа структуры опухолей и внутренних органов наблюдается стабилизация контраста изображений. На томограммах обнаруживаются метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (фиг.1г).

Пример 5

За 26 часов до томографии в хвостовую вену мышей 4-й группы вводят 4 мкл 10% золя декстранферрита в полиглюкине (наночастицы диаметром 20-900 нм; до 2,92 мг Fe/кг), за 6 минут до магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей вводят 8 мкл дотарема, проводят Т ₂-взвешенные последовательности. При проведении визуального анализа структуры опухолей и внутренних органов на томограммах наблюдается стабилизация контраста и яркости изображений, обнаруживаются метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (фиг.1д).

Пример 6

За 30 часов до магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей 5-й группы вводят 100 мкл 0,01% золя декстранферрита в полиглюкине (наночастицы диаметром 20-240 нм; до 2,92 мг Fe/кг), за 6 минут до магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей 4-й группы вводят 6 мкл магневиста с последующим проведением T_2- взвешенной последовательности. Отмечают стабилизацию яркости изображений магнитно-резонансной томографии и проводят визуальный анализ структуры опухолей и внутренних органов, при этом обнаруживаются метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (фиг.1е).

Пример 7

За 36 часов до опыта в хвостовую вену мышей 5-й группы вводят 40 мкл 1% золя декстранферрита в полиглюкине (наночастицы диаметром 20-60 нм; до 2,92 мг Fe/кг) за 10 минут до проведения магнитно-резонансной томографии в хвостовую вену мышей вводят 5 мкл дотарема и 5 мкл магневиста с последующим проведением Т ₂- взвешенной последовательности. Измеряют повышение интенсивности (яркости) сигнала и повышение контраста изображения, проводят визуальный анализ структуры опухолей и внутренних органов на содержание метастазов. Сравнивают изображения на томограммах, контрастированных декстранферритом, магневистом или дотаремом по отдельности и в комбинациях (фиг.2).

Пример 8

Получение 1% золя декстранферрита в полиглюкине

В асептических условиях к 99,0 г полиглюкина прибавляют 1,0 г декстранферрита (диаметр частиц 20-40 нм) и выдерживают до полного растворения. Полученный раствор стерилизуют при 100°С в течение 1 часа.

Пример 9

Получение 5% золя декстранферрита в полиглюкине

В асептических условиях к 95,0 г полиглюкина прибавляют 5,0 г декстранферрита (диаметр частиц 20-200 нм) и выдерживают до полного растворения. Полученный раствор стерилизуют при 100°С в течение 1 часа.

Пример 10

Получение 10% золя декстранферрита в полиглюкине

В асептических условиях к 90,0 г полиглюкина прибавляют 10,0 г декстранферрита (диаметр частиц 200-900 нм) и выдерживают до полного растворения. Полученный раствор стерилизуют при 100°С в течение 1 часа.

При внутрисосудистом введении золей декстранферрита проникновение наночастиц декстранферрита в опухоли и в метастазы затруднено из-за ограниченного кровоснабжения тканей, лежащих в глубине опухоли. Это связано с атипичным строением сосудов и повышенным внутриопухолевым давлением. Концентрация декстранферрита в опухоли и метастазах повышается значительно медленнее, чем в нормальных тканях. Из-за этого увеличивается разность между величинами сигналов от опухолевых и нормальных тканей, усиливающая контраст изображений на томограммах. Усиление контраста изображений на томограммах биологических тканей наночастицами декстранферрита позволяет наблюдать изменчивость структуры первичных опухолей (фиг.3). Кроме того, усиление контраста изображений на томограммах биологических тканей наночастицами декстранферрита позволяет обнаружить участки и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани и метастазы внутренних органов (фиг.3-4), наличие которых было подтверждено результатами патоморфологических и гистопагологических исследований.

Усиление изображений магнитно-резонансной томографии, включающее повышение их контраста при применении декстранферрита не является очевидным, так как контрастные изображения получаются не сразу, требуется подобрать количество вводимых препаратов и время их введения, которые зависят от размеров наночастиц и особенностей канцерогенеза исследуемых опухолей.

Для усиления изображений магнитно-резонансной томографии, включающего повышение их контраста и яркости, при комбинированном применении декстранферрита и магневиста требуется подбирать определенные соотношения заявленных препаратов и интервалы времени, поскольку возможно гашение яркости и размывание контраста, которые приводят к нечетким изображениям на томограммах. Последовательность введения и количественные соотношения декстранферрита, магневиста или дотарема также важны для получения высокоинформативных изображений (фиг.1г-е)

Результаты патоморфологических и гистопатологических исследований подтверждают данные, первоначально полученные при магнитно-резонансной томографии. Имплантация кусочков ткани, взятой из метастазов и мест инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани, приводит к росту опухолей. Это является основанием для внесения существенных поправок при планировании интенсивности и объема терапии злокачественных опухолей.

На фиг.1а-е представлено изображение слоя печени, полученное до введения контрастных препаратов и после их введения.

При усилении контраста изображений на томограммах биологических тканей наночастицами декстранферрита в комбинации с дотаремом и магневистом обнаруживаются метастазы в легких, почке и мочевом пузыре (фиг.2, стрелки).

Обнаружение метастазов на ранней стадии канцерогенеза является основанием для введения противоопухолевых препаратов в обнаруженные метастазы и хвостовую вену. Это значительно увеличивает продолжительность жизни мышей с лимфоцитарной лейкемией Р388 и карциномами Эрлиха и Льюис.

На фиг.3 (а, б) представлены изображения, на которых видны опухоли и метастазы. Усиление контраста наночастицами декстранферрита способствует выявлению метастазов и границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани внутренних органов: мочевого пузыря, легких и почек, которые не определяются другими методами исследования и на магнитно-резонансных томограммах до повышения контраста изображений с помощью декстранферрита.

Усиление контраста наночастицами декстранферрита в комбинации с дотаремом и магневистом позволяет обнаружить метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани внутренних органов: мочевого пузыря, легких и почек, которые не выявляются другими методами исследования и до повышения контраста и яркости изображений на томограммах.

На фиг.4 представлена томограмма, на которой видны метастазы карциномы легких Льюис. При усилении контраста наночастицами декстранферрита в комбинации с дотаремом и магневистом выявлены метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в печень и другие органы, которые ранее до повышения контраста и яркости изображений на томограммах не определялись.

Полученные результаты позволяют повысить надежность диагностики и объективно планировать интенсивность терапии опухолей.

Через 2-3 недели часть животных, у которых были обнаружены метастазы и которым не проводилась терапия, потеряла подвижность. Оставшиеся животные передвигались с трудом, все процессы, обеспечивающие жизнеспособность, были затруднены. Их внутренние органы были поражены метастазами. Результаты, полученные при внутривенном введении декстранферрита, подтверждают преимущества от повышения контраста изображений опухолей и метастазов на томограммах перед известными способами.

Результаты, полученные при внутривенном введении декстранферрита в комбинации с магневистом или дотаремом, подтверждают преимущества от повышения контраста и яркости изображений опухолей и метастазов на томограммах перед известными способами. Для одновременного достижения требуемых контраста и яркости изображений за 20-40 часов до магнитно-резонансной томографии вводят декстранферрит и за 4-12 мин перед магнитно-резонансной томографией вводят магневист.

Техническим результатом заявленного способа диагностики онкологических заболеваний является:

- снижение числа диагностических ошибок;

- безопасность животных при диагностике;

- адекватное планирование объемов резекции и интенсивности лучевых и химиотерапевтических воздействий;

- высокая эффективность диагностики онкологических заболеваний;

- низкая токсичность декстранферрита;

- контраст границ инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани (полоска вокруг шаровидных образований, которыми являются опухоли и метастазы);

- при внутривенном введении 20-100 мкл 1% золя декстранферрита в полиглюкине мышам с опухолями за 20-40 часов до магнитно-резонансной томографии усиливается контраст изображений, на которых представлены опухоли, метастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани;

- при дополнительном введении 2-8 мкл магневиста тем же мышам за 4-12 минут перед магнитно-резонансной томографией усиливается яркость изображений, на томограммах обнаруживаются опухоли, макрометастазы, микрометастазы и границы инвазии опухолевых клеток в здоровые ткани.

Таблица 1
Зависимость контраста и яркости изображений на томограммах от введенных препаратов
№№ Опытов	Полиглюкин (мг)	Декстранферрит (мг)	Дотарем (мкл)	Магневист (мкл)	Контраст	Яркость
1	90	10	-	-	Высокий	Низкая
2		-	10	-	Низкий	Высокая
3		-	-	10	Низкий	Высокая
4	92	8	5	-	Высокий	Высокая
5	94	6	-	2	Высокий	Средняя
6	95	5	8	-	Высокий	Высокая
7	96	4	6	-	Высокий	Высокая
8	97	3	5	-	Высокий	Высокая
9	-	-	3	-	Низкий	Средняя
10	-	-	4	-	Низкий	Средняя
11	-	-	2	-	Низкий	Низкая
12	85	15	25	-	Низкий	Средняя
13	-	'	-	7	Низкий	Высокая
14	80	20	-	50	Низкий	Низкая
15	-	-	-	12	Низкий	Высокая
16	75	25	-	5	Низкий	Низкая
17	70	30	13	10	Низкий	Высокая
18	98	2	6	7	Средний	Высокая
19	99	1	-	-	Фоновый	Низкая

Таблица 2
Зависимость контраста и яркости изображений на томограммах от времени, прошедшего после введения контрастных препаратов: декстранферрит 6 мг; дотарем 6 мкл; магневист 6 мкл
№№ Опытов	Декстранферрит (ч)	Дотарем (мин)	Магневист (мин)	Контраст	Яркость
1	20	-	-	Высокий	Низкая
2	25	-	-	Высокий	Низкая
3	30	-	-	Высокий	Низкая
4	10	-	-	Средний	Низкая
5	40	-	-	Средний	Низкая
6	-	5	-	Низкий	Высокая
7	-	10	-	Низкий	Высокая
8	-	15	-	Низкий	Высокая
9	-	3	-	Низкий	Средняя
10	-	30	-	Низкий	Средняя
11	-	45	-	Низкий	Низкая
12		60	-	Низкий	Низкая
13	-	-	7	Низкий	Высокая
14	-	-	15	Низкий	Высокая
15	-	-	12	Низкий	Высокая
16	21	7	5	Высокий	Высокая
17	18	13	4	Высокий	Высокая
18	8	6	7	Низкий	Высокая
19	-	-	50	Низкий	Низкая

Таблица 3
Зависимость контраста и яркости изображений на томограммах от времени, прошедшего после введения контрастных препаратов: декстранферрит 4 мг; дотарем 10 мкл; магневист 10 мкл
№№ Опытов	Декстранферрит (ч)	Дотарем (мин)	Магневист (мин)	Контраст	Яркость
1	22	-	-	Высокий	Низкая
2	26	-	-	Высокий	Низкая
3	30	-	-	Высокий	Низкая
4	15	-	-	Средний	Низкая
5	45	-	-	Средний	Низкая
6	-	8	-	Низкий	Высокая
7	-	13	-	Низкий	Высокая
8	-	17	-	Низкий	Высокая
9	-	6	-	Низкий	Высокая
10	-	28	-	Низкий	Средняя
11	-	33	-	Низкий	Средняя
12	-	60	-	Низкий	Низкая
13	-	-	6	Низкий	Высокая
14	-	-	10	Низкий	Высокая
15	-	-	12	Низкий	Высокая
16	26	6	8	Высокий	Высокая
17	28	10	6	Высокий	Высокая
18	10	8	5	Низкий	Высокая
19	60	60	70	Низкий	Низкая

Источники информации

1. Долгушин Б.И. Методы лучевой диагностики в онкологии. Энциклопедия клинической онкологии. Главный ред. Давыдов М.И. Москва, РЛС-2004, 30-33.

2. Ширяев С.В. Ядерная медицина в онкологии. Энциклопедия клинической онкологии. Главный ред. Давыдов М.И. Москва, РЛС-2004,117-125;

3. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин. Энциклопедия клинической онкологии. Главный ред. Давыдов М.И. Москва, РЛС-2004, 374-389.

4. Beaudouin E., Kanny G., Blanloeil Y., Guilloux L., Renaudin J.M., Moneret-Vautrin D.A. Anaphylactic shock induced by gadoterate meglumine (DOTAREM), Allerg Immunol (Paris). 2003 Dec.; 35(10): 382-385.

5. Тютин Л.А., Панфиленко А.Ф., Арзуманова Н.В., Яковлева Е.К., в книге "Опыт использования парамагнитного средства MAGNEVIST", М., ВИДАР, 1996, 97-106.

6. Коновалов А.Н., Козлов А.В., Черекаев В.А. и др. Опухоли центральной нервной системы. Энциклопедия клинической онкологии. Главный ред. Давыдов М.И. Москва, РЛС-2004, 533-581.

7. О.А.Kuznetsov, N.A.Brusentsov, A.A.Kuznetsov et al. Correlation of the coagulation rates and toxicity of biocompartible ferromagnetic microparticles. Journal of magnetism and magnetic materials 194 (1999) 83-89.

8. Л.Ф. Ларионов. Химиотерапия злокачественных опухолей. Мед. лит., М., 1962.

9. О.Ю.Реброва, Статистический анализ медицинских данных. Медиа Сфера, Москва (2002).