производные имидазол-4-илэтинилпиридина, способ их получения (варианты) и применение в качестве анксиолитика, фармацевтическая композиция и способ лечения нарушений, опосредуемых рецептором mglur5
| Классы МПК: | C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/4178 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы |
| Автор(ы): | БЮТТЕЛЬМАНН Бернд (DE), ЧЕККАРЕЛЛИ Симона Мария (CH), ЙЭШКЕ Георг (CH), КОЛЬЧЕВСКИ Забине (DE), ПОРТЕР Ричард Хью Филип (CH), ФИАЙРА Эрик (CH) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-03-05 публикация патента:
27.12.2008 |
Настоящее изобретение относится к производным 4-[1-арилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина и 4-[1-гетероарилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина общей формулы I
в которой R1 обозначает C 1-С6алкил; R2 обозначает C1-С6 алкил или С3-С12циклоалкил; R3 обозначает арил или гетероарил, где арил или гетероарил являются незамещенными или содержат заместители, выбранные из группы, включающей галоген, C1 -С6алкил, S-C1-С 6алкил, C1-С6 алкилгалоген, C1-С6 алкоксигруппу, галоген-C1-С 6алкоксигруппу, С3-С 12циклоалкил, С2-С 11гетероциклоалкил, C1-С 6алкиламиногруппу, ди-C1-С 6алкиламиногруппу, C1-С 6алкоксиаминогруппу, (C1-С 6алкокси)C1-С6 алкиламиногруппу, С3-С12 циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу; где указанный «арил» обозначает фенил, а указанный «гетероарил» обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо или одно или большее количество конденсированных колец, содержащих один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; и R4 обозначает водород, С(O)Н или CH2R5, где R 5 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль. Также изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, их применению в качестве анксиолитика, к фармацевтической композиции на их основе и способу лечения или предупреждения нарушений, полностью или частично опосредуемых метаботропным глутаматным рецептором подтипа 5. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 8 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Производное 4-[1-арилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина или производное 4-[1-гетероарилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина, обладающее общей формулой I
в которой R1 обозначает C 1-С6алкил;
R 2 обозначает C1-С 6алкил или С3-С12 циклоалкил;
R3 обозначает арил или гетероарил, где арил или гетероарил являются незамещенными или содержат заместители, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C 1-С6алкил, C1 -С6алкилгалоген, C1 -С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, C 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу;
где указанный «арил» обозначает фенил, а
указанный «гетероарил» обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо или одно или большее количества конденсированных колец, содержащих один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; и
R 4 обозначает водород, С(O)Н или CH2 R5, где R5 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, обладающее формулой I*
в которой R1 обозначает низш. алкил;
R2 обозначает низш. алкил;
R3 обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий заместители, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, низш. алкил, низш. алкилгалоген и цианогруппу;
а также его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы I* по п.2, в которой R1 обозначает метил.
4. Соединение формулы I* по п.2, в которой R2 обозначает C1-С6алкил.
5. Соединение формулы I* по п.2, в которой R3 обозначает незамещенный арил или арил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, C 1-С6алкил, S-C1 -С6алкил, C1-С 6алкилгалоген, C1-С 6алкоксигруппу, галоген-C1-С 6алкоксигруппу, С3-С 12циклоалкил, С2-С 11гетероциклоалкил, C1-С 6алкиламиногруппу, ди-C1-С 6алкиламиногруппу, C1-С 6алкоксиаминогруппу, (C1-С 6алкокси)C1-С6 алкиламиногруппу, С3-С12 циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу.
6. Соединение формулы I* по п.2, в которой R3 обозначает незамещенный гетероарил или гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C 1-С6алкил, C1 -С6алкилгалоген, C1 -С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкил, бензиламиногруппу и цианогруппу.
7. Соединение формулы I по п.1, в которой R 4 обозначает водород, С(O)Н или СН3 .
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
4-[1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,
4-[1-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридингидрохлорид,
4-[1-(2,4-дифторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,
4-[1-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,
4-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-бензонитрил,
3-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-бензонитрил,
2-метил-4-[2-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин,
2-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиримидин,
2-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-4-трифторметилпиримидин,
4-метокси-2-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиримидин,
2-циклопропил-6-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиразин,
4-хлор-2-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиримидин,
2-циклопропил-6-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиридин,
2-метокси-6-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиридин,
диметил-{6-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ил}-амин,
1-метил-5-[2-метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-имидазол-1-ил]-1Н-индол,
4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин и
3-(4-фторфенил)-2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)-3Н-имидазол-4-карбальдегид.
9. Соединение по любому из пп.1-8, предназначенное для применения в качестве терапевтически активного соединения, в частности в качестве анксиолитически активного соединения.
10. Способ получения производного 4-[1-арилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина или производного 4-[1-гетероарилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина формулы I
в которой R1 обозначает C 1-С6алкил;
R 2 обозначает C1-С 6алкил или С3-С12 циклоалкил;
R3 обозначает незамещенный арил или арил, содержащий заместители, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C1-С6алкил, C 1-С6алкилгалоген, C 1-С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу, незамещенный гетероарил или гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C 1-С6алкил, C1 -С6алкилгалоген, C1 -С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу;
где указанный «арил» обозначает фенил, а
указанный «гетероарил» обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо или одно или большее количества конденсированных колец, содержащих один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; и
R 4 обозначает водород, С(O)Н или CH2 R5, где R5 обозначает водород;
включающий введение в реакцию соединения формулы II
в которой R1, R 2 и R4 обладают определенными выше значениями, с соединением формулы III
в которой R3 обладает определенными выше значениями и Z обозначает галоген или B(OH) 2.
11. Способ получения производного 4-[1-арилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина или производного 4-[1-гетероарилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина формулы I
в которой R1 обозначает C 1-С6алкил;
R 2 обозначает C1-С 6алкил или С3-С12 циклоалкил;
R3 обозначает незамещенный арил или арил, содержащий заместители, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C1-С6алкил, C 1-С6алкилгалоген, C 1-С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу, незамещенный гетероарил или гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C 1-С6алкил, C1 -С6алкилгалоген, C1 -С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу;
где указанный «арил» обозначает фенил, а
указанный «гетероарил» обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо или одно или большее количества конденсированных колец, содержащих один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; и
R 4 обозначает водород, С(O)Н или СН2 R5, где R5 обозначает водород;
включающий введение в реакцию соединения формулы IV
в которой R2, R 3 и R4 обладают определенными выше значениями,
с соединением формулы V
в которой R1 обладает определенными выше значениями и Х обозначает галоген.
12. Способ получения производного 4-[1-арилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина или производного 4-[1-гетероарилимидазол-4-илэтинил]-2-алкилпиридина формулы I
в которой R1 обозначает C 1-С6алкил;
R 2 обозначает C1-С 6алкил или С3-С12 циклоалкил;
R3 обозначает незамещенный арил или арил, содержащий заместители, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C1-С6алкил, C 1-С6алкилгалоген, C 1-С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу, незамещенный гетероарил или гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, S-C 1-С6алкил, C1 -С6алкилгалоген, C1 -С6алкоксигруппу, галоген-C 1-С6алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, С 2-С11гетероциклоалкил, C 1-С6алкиламиногруппу, ди-C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6алкоксиаминогруппу, (C 1-С6алкокси)C1 -С6алкиламиногруппу, С3 -С12циклоалкиламиногруппу, бензиламиногруппу и цианогруппу;
где указанный «арил» обозначает фенил, а
указанный «гетероарил» обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо или одно или большее количества конденсированных колец, содержащих один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; и
R 4 обозначает водород, С(O)Н или CH2 R5, где R5 обозначает водород;
включающий введение в реакцию
соединения формулы VI
в которой R2, R 3 и R4 обладают определенными выше значениями и hal обозначает галоген,
с соединением формулы VII
в которой R1 обладает определенными выше значениями.
13. Фармацевтическая композиция, предпочтительно предназначенная для применения в качестве анксиолитика, включающая соединение по любому из пп.1-8 и терапевтически инертный носитель.
14. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR5, предпочтительно тревоги.
15. Способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, при котором играет роль или участвует активация метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5, включающий введение нуждающемуся в нем млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/4178 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
