аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ
Классы МПК: | C07D491/048 в пятичленном кислородсодержащем кольце C07D491/147 содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома C07D495/04 орто-конденсированные системы A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ИВАЩЕНКО Александр Васильевич (US), Ткаченко Сергей Евгеньевич (RU), ОКУНЬ Илья Матусович (US), Савчук Николай Филиппович (RU), Иващенко Андрей Александрович (RU), Кравченко Дмитрий Владимирович (RU), ШМИДТ-КИТТЛЕР Олег (US), РАГО Карло (US), ПАПАДОПОУЛОС Николас (US), ВЕЛКУЕЛСКУ Виктор (US), ВОГЕЛСТАИН Берт (US), КИНЗЛЕР Кеннет В. (US), Трифиленков Андрей Сергеевич (RU), Рыжова Елена Александровна (RU), ДЖУКСИЯНГ Жу (US) |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-07-17 публикация патента:
20.12.2008 |
Данное изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклам, включающим пиримидиновый фрагмент, общей формулы I в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибиторов PI3 киназ и могут найти применение для приготовления лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. В общей формуле I
Х представляет атом кислорода или атом серы; Z представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C1-С 6 алкил, или Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 необязательно замещенный аннелированный имидазолиновый цикл;
R2 представляет собой необязательно замещенный C 1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, возможно аннелированный с 5-6-членным гетероциклилом, содержащим гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и/или серы, возможно аннелированный с фенильным кольцом. Изобретение также относится к способу получения соединений, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент общей формулы I в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей
где Х представляет атом кислорода или атом серы;
Z представляет собой атом кислорода, R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C1 -С6 алкил, или
Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 необязательно замещенный аннелированный имидазолиновый цикл;
R2 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С 8циклоалкил, необязательно замещенный фенил, возможно аннелированный с 5-6-членным гетероциклилом, содержащим гетероатомы, выбранные из кислорода и азота, необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и/или серы, возможно аннелированный с фенильным кольцом.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидрофуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы I.1, замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы I.2 и замещенные амиды 2,3-дигидрофуро[3,2-е]имидазо[1,2-с]пиримидин-9-карбоновых кислот общей формулы I.3 или их фармацевтически приемлемые соли
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения; R 3а и R3b независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил.
3. Способ получения соединений общих формул I.1, I.2, I.3 по п.1 или 2 взаимодействием соответствующих кислот общих формул F1, F2, H3 с аминами общей формулы F11 в присутствии конденсирующих реагентов
где R1, R2, R3а и R 3b имеют вышеуказанные значения.
4. Ингибиторы PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
5. Селективные ингибиторы по п.4 изоформы р110-альфа PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
6. Селективные ингибиторы по п.4 изоформы р110-бета PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
7. Селективные ингибиторы по п.4 изоформы р110-гамма PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
8. Селективные ингибиторы по п.4 изоформы р110-дельта PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
9. Селективные ингибиторы по п.5 изоформы р110-альфа PI3 киназ с мутацией в эксоне 20 (H1047R), представляющие собой соединения общей формулы I по п.1.
10. Соединения общей формулы I по п.1 в качестве биологически активного начала для получения лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
11. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения онкологических заболеваний, содержащая в качестве биологически активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы I по п.1, или соединения по п.2, или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общих формул I.1, I.2, I.3 по п.2 или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.11 или 12 смешением активного начала, представляющего собой, по крайней мере, одно соединение общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, с инертными наполнителями и/или растворителями.
14. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее ингибитор PI3 киназ по любому из пп.4-9 или фармацевтическую композицию по любому из пп.11 и 12 в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D491/048 в пятичленном кислородсодержащем кольце
Класс C07D491/147 содержащие одно кольцо с кислородом в качестве гетероатома и два кольца с азотом в качестве гетероатома
Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/519 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства