замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
Классы МПК: | C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D495/04 орто-конденсированные системы A61K31/475 содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин A61K31/4178 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин A61P13/00 Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы |
Автор(ы): | ГРИНХАУС Роберт (US), ЖАЙМЕ-ФИГУЕРОА Сауль (US), РАПТОВА Лубика (US) |
Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-01-23 публикация патента:
10.11.2008 |
Изобретение относится к новым замещенным индолам общей формулы
где Х означает -S(O)n-, -С(O)-; А означает С1-С6алкил, -(CH2)p-NR aRb; R1, R 2, R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкилтио, С1-С 6алкилсульфинил, С1-С 6алкилсульфонил, NO2, -NR aRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С 6алкил, галоген, NO2, галоген(С 1-С6)алкил, С1 -С6алкокси; R5 означает Н, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкокси С1-С 6алкил, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6 )алкил, -NRaRb, -NR c-(С1-С6)алкилен-NR aRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С 3алкилен; R6 означает Н, С 1-С6алкил; R' и R'' каждый независимо означает Н, С1-С 6алкил; Ra, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6 алкил, гидрокси(С1-С6 )алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С 1-С6)алкил, или R a и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле О в качестве дополнительного гетероатома; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NR aRb, a р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы
где X означает -S(O)n- или -С(O)-,
А означает С1-С 6алкил или -(CH2) р-NRaRb,
R1, R2, R 3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, галоген(С 1-С6)алкил, С1 -С6алкил, С1-С 6алкокси, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитро, -NRaRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С 1-С6алкил, галоген, нитро, галоген(С 1-С6)алкил или С1 -С6алкокси,
R5 означает водород, С1-С 6алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6алкокси С1-С6алкил, С 1-С6алкилтио, С1 -С6алкилсульфинил, С1 -С6алкилсульфонил, гидрокси-(С 1-С6)алкил, гидрокси(С 1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С 1-С6)алкил, -NRa Rb, -NRc-(С 1-С6)алкилен-NRa Rb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С3 алкилен,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С 1-С6алкил,
R a, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, С 1-С6алкил, гидрокси(С 1-С6)алкил, С2 -С6алкенил, С3-С 6циклоалкил-(С1-С 6)алкил, или Ra и R b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NR aRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, где Х означает -S(O)n- или -С(O)-,
А означает С1-С6 алкил или -(CH2)р -HRaRb,
R 1, R2, R3 и R4 каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С1-С6 )алкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С 1-С6алкилтио, С1 -С6алкилсульфинил, С1 -С6алкилсульфонил, нитро, -NR aRb, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С 6алкил, галоген, нитро, галоген(С1 -С6)алкил или С1-С 6алкокси,
R5 означает водород, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкокси(С1-С 6)алкил, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6 )алкил, -NRaRb, -NR c-(С1-С6)алкилен-NR aRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С 3алкилен,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С1-С6алкил,
Ra, Rb и R c каждый независимо означает водород, С 1-С6алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NRaRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения по п.1, где
Х означает -S(O) n-, А означает С1-С 6алкил,
R1, R 2, R3 и R4 каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С 1-С6)алкил, С1 -С6алкил, С1-С 6алкокси, С1-С6 алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитро, -NRaRb, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены С1-С6алкилом, галогеном, нитро, галоген(С1-С 6)алкилом или С1-С 6алкокси,
R5 означает водород, С1-С6алкил, С 1-С6алкокси, С1 -С6алкилтио, С1-С 6алкилсульфинил, С1-С 6алкилсульфонил, галоген, галоген(С1 -С6)алкил, -NRaR b или -NRc-(С1 -С6)алкилен-NRaR b,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С 1-С6алкил,
R a, Rb и Rc каждый независимо означает водород, С1-С 6алкил или Ra и R b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NR aRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения по п.1, где Х означает -S(0)n-, a n равно 2.
5. Соединения по п.4, где А означает С 1-С6алкил.
6. Соединения по п.4, где А означает -(CH2) p-NRaRb, р равно 0, 1 или 2, а
Ra и R b каждый независимо означает водород, С 1-С6алкил, гидрокси-(С 1-С6)алкил, С2 -С6алкенил, С3-С 6циклоалкил(С1-С6 )алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.
7. Соединения по п.6, где А означает -(CH2 )р-NRaR b, р равно 0, a Ra и R b означают водород или С1-С 6алкил.
8. Соединения по п.1, где m равно 1.
9. Соединения по п.1, где m равно 2.
10. Соединения по п.1, где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С 1-С6)алкил или С1 -С6алкил.
11. Соединения по п.10, где R1, R2, R 3 и R4 означают водород.
12. Соединения по п.10, где один из R1, R 2, R3 и R4 означает галоген, а другие означают водород.
13. Соединения по п.10, где Х означает -S(O)n-, а n равно 2.
14. Соединения по п.13, где А означает С 1-С6алкил.
15. Соединения по п.1, где R5 означает водород или С 1-С6алкил.
16. Соединения по п.15, где R5 означает водород.
17. Соединения по п.1, где R5 означает метил, этил, н-пропил, изопропил или гидроксиэтил.
18. Соединения по п.1, где Х означает -С(O)-.
19. Соединения по п.18, где А означает -(СН2)p -NRaRb, р равно 0, 1 или 2, a R3 и R5 каждый независимо означает водород, С1 -С6алкил, гидрокси-(С1 -С6)алкил, С1-С 6алкенил, С3-С6 циклоалкил(С1-С6)алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.
20. Соединения по п.19, где А означает -(CH2 )р-NRaR b, р равно 0, a Ra и R b каждый независимо друг от друга означает водород или С1-С6алкил.
21. Соединения по п.20, где R1, R 2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С 1-С6)алкил или С1 -С6алкил.
22. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол, 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,
1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол,
1-[1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-метансульфонил-1Н-индол, диметиламид 6-бром-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты,
7-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,
1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-7-фтор-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол и
диметиламид 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-сульфоновой кислоты.
23. Соединения по одному из пп.1-22, проявляющие агонистическую активность в отношении альфа-1A/L адренорецептора.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I по одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D403/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/475 содержащие индольное кольцо, например йохимбин, резерпин, стрихнин, винбластин
Класс A61K31/4178 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
Класс A61P13/00 Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы