способ получения n-(изо)никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты и ее натриевой или калиевой соли

Формула изобретения

1. Способ получения N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты ацилированием -аминомасляной кислоты смешанным ангидридом (изо)никотиновой кислоты и алифатической карбоновой кислоты или алкоксиугольной кислоты, отличающийся тем, что в качестве смешанного ангидрида используют ангидрид, полученный взаимодействием суспензии соли щелочного металла или аммонийной соли (изо)никотиновой кислоты и хлорангидрида алифатической карбоновой кислоты или хлорангидрида алкоксиугольной кислоты в среде по крайней мере одного полярного апротонного растворителя или в смеси по крайней мере одного полярного апротонного растворителя и по крайней мере одного инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, а реакцию ацилирования -аминомасляной кислоты осуществляют путем взаимодействия полученного раствора смешанного ангидрида, возможно, но не обязательно после отделения фильтрованием хлорида аммония или хлорида щелочного металла, с -аминомасляной кислотой или суспензией -аминомасляной кислоты в инертном растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, с последующим выделением продукта известными способами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя преимущественно используют растворитель, выбранный из группы, включающей: диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или их смеси.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, преимущественно используют растворитель, выбранный из группы, включающей: бензол, толуол, ксилол, этилбензол или их смеси.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве суспензии соли щелочного металла (изо)никотиновой кислоты, используют суспензию, полученную взаимодействием (изо)никотиновой кислоты с безводным гидроксидом натрия или калия или с водным раствором гидроксида натрия или калия в среде смеси полярного апротонного растворителя и инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды в виде азеотропа с инертным растворителем.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве суспензии аммонийной соли (изо)никотиновой кислоты используют суспензию, полученную взаимодействием аммиака и раствора (изо)никотиновой кислоты в апротонном полярном растворителе или в смеси апротоного полярного растворителя и инертного растворителя.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли щелочного металла (изо)никотиновой кислоты используют натриевую или калиевую соль (изо)никотиновой кислоты, полученную взаимодействием (изо)никотиновой кислоты с водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия с одновременным или последовательным осаждением соли водорастворимым кетоном или спиртом с последующим фильтрованием и сушкой продукта.

7. Способ получения натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты с безводным гидроксидом натрия или гидроксидом калия или с водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия с последующей кристаллизацией, фильтрованием и сушкой, отличающийся тем, что взаимодействие гидроксида натрия или гидроксида калия с N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислотой проводят в смеси полярного апротонного растворителя и инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп или, в среде, по крайней мере, одного инертного растворителя, не смешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды из реакционной смеси в виде азеотропа с инертным растворителем и выделением продукта известными способами.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты используют кислоту, находящуюся в реакционной смеси, полученной взаимодействием смешанного ангидрида (изо)никотиновой кислоты и алифатической карбоновой кислоты или алкоксиугольной кислоты с -аминомасляной кислотой, в среде по крайней мере одного полярного апротонного растворителя и по крайней мере одного инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп.

9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что взаимодействие гидроксида натрия или гидроксида калия с N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислотой осуществляют с одновременным или последовательным осаждением натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты водорастворимым кетоном или спиртом с последующим выделением продукта известными методами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологии получения органических соединений, а именно к способу получения N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты и ее натриевой (калиевой) соли с использованием в качестве ацилирующих реагентов смешанных ангидридов пиридинкарбоновых и алифатических жирных кислот или эфиров угольной кислоты. N-ацилпроизводные- -аминомасляной кислоты находят применение при производстве пестицидов и фармацевтических препаратов. Особый интерес представляют производные никотиновой и изоникотиновой кислот. Так, например, натриевую соль N-никотиноил- -аминомасляной кислоты используют в качестве субстанции известного фармацевтического препарата пикамилон. Пикамилон обладает ноотропным действием, улучшающим мозговое кровообращение, он также входит в состав препаратов, эффективных для купирования симптомов острой алкогольной интоксикации и для лечения алкогольной и наркотической зависимости

Известны способы получения N-ацилпроизводных- -аминомасляной кислоты взаимодействием азида никотиновой кислоты [А.с. СССР 325232, МКИ С07d 31/34, опубликовано 07.01.1972] или азида изоникотиновой кислоты [А.с. СССР 789517, МКИ С07d 213/81, опубликовано 30.12.80] с натриевой солью -аминомасляной кислоты. Однако эти способы представляют только препаративный интерес, так как исходный азид (изо)никотиновой кислоты трудно доступен, термически нестабилен и взрывоопасен.

Известен способ получения эфира N-никотиноил- -аминомасляной кислоты ацилированием хлоргидрата этилового эфира -аминомасляной кислоты гидрохлоридом хлорангидрида никотиновой кислоты с использованием пиридина в качестве акцептора хлористого водорода [А.с. СССР 325232, МКИ С07d 31/34, опубликовано 07.01.1972]. В этой же публикации описан способ получения N-никотиноил- -аминомасляной кислоты ацилированием -аминомасляной кислоты смешанным ангидридом никотиновой и этилового эфира угольной кислот. Смешанный ангидрид получают взаимодействием никотиновой кислоты с хлорангидридом этилового эфира угольной кислоты в среде растворителей с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Основными недостатками этих способов являются многостадийность технологии, низкий выход и невысокое качество продукта, необходимость очистки целевого продукта, относительно трудоемкая технология получения исходного гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты, использование дорогостоящих акцепторов хлористого водорода, таких как триэтиламин и пиридин, а также сложность регенерации растворителей и акцепторов хлористого водорода.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения N-никотиноил- -аминомасляной кислоты, описанный в [Патент РФ №2190604, МПК C07D 213/82, опубл. 10.10.2002]. По данному способу синтез целевого продукта осуществляют ацилированием -аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли смешанным ангидридом никотиновой и пивалевой кислот. Смешанный ангидрид получают взаимодействием пивалоилхлорида и никотиновой кислоты в среде ацетонитрила с использованием триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Выделение целевого продукта осуществляют кристаллизацией из реакционной смеси при величине водородного показателя среды в пределах рН 3,0-5,5.

Недостатками способа получения N-никотиноил- -аминомасляной кислоты по прототипу являются:

- относительно низкий выход продукта;

- длительность процесса кристаллизации целевого продукта на стадии выделения;

- сложность регенерации ацетонитрила, триэтиламина и пивалевой кислоты, необходимость их тщательной осушки от следов влаги;

- использование относительно дорогостоящих триэтиламина и ацетонитрила.

Целью предлагаемого способа получения N-никотиноил- -аминомасляной кислоты является:

- повышение выхода целевого продукта и производительности оборудования;

- исключение из процесса дорогостоящего органического амина и упрощение регенерации растворителя.

Целью также является повышение выхода, качества и упрощение технологии получения натриевой или калиевой соли N-никотиноил- -аминомасляной кислоты.

Поставленная цель достигается тем, что ацилирование -аминомасляной кислоты проводят смешанным ангидридом пиридинкарбоновой и алифатической карбоновой или алкоксиугольной кислоты, полученной взаимодействием аммонийной соли или соли щелочного метала пиридинкарбоновой кислоты с хлорангидридом алифатической карбоновой или хлорангидридом алкоксиугольной кислоты. Реакцию проводят в среде апротонного полярного растворителя или в среде смеси двух растворителей. Один из растворителей апротонный, полярный, например диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, а второй - инертный, образующий с водой гетерогенный азеотроп, например бензол, толуол, ксилол, этилбензол и др.

Полученную реакционную смесь непосредственно или после отделения хлористого аммония или хлорида щелочного металла вводят во взаимодействие с -аминомасляной кислотой или суспензией -аминомасляной кислоты в апротонном полярном растворителе. Из полученной реакционной смеси продукт выделяют фильтрованием, промывкой органическим растворителем, затем водой и сушкой. Промывку лучше проводить низкокипящим водорастворимым растворителем (например, спиртом, ацетоном, ацетонитрилом и др.), затем водой и лучше повторно тем же растворителем.

Сушку продукта обычно проводят при температуре 35-90°С в сушилке любого типа, лучше во взвешенном слое.

На стадии получения смешанного ангидрида и на стадии ацилирования им -аминомасляной кислоты наличие влаги приводит к резкому снижению выхода за счет побочных реакций гидролиза хлорангидридов кислот и смешанного ангидрида. С целью исключения гидролиза получение суспензии соли (изо)никотиновой кислоты проводят из ее водного раствора или соли, содержащей влагу, в среде смеси по крайней мере одного полярного апротонного растворителя и по крайней мере одного инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды в виде азеотропа с инертным растворителем.

Регенерацию используемых растворителей осуществляют простой перегонкой, при этом не требуется их четкое разделение. После перегонки и корректировки состава растворители используют в дальнейших операциях.

Извлечение попутных продуктов - спирта или алифатической жирной кислоты - в зависимости от природы используемого смешанного ангидрида (изо)никотиновой кислоты и алифатической жирной кислоты или хлорангидрида алкоксиугольной кислоты также осуществляется перегонкой.

Отличительными признаками предлагаемого способа получения N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты и ее натриевой или калиевой соли являются:

- использование безводной аммонийной соли или соли щелочного метала пиридинкарбоновой кислоты для синтеза смешанного ангидрида пиридинкарбоновой и алифатической карбоновой или эфира угольной кислот;

- проведение стадий получения аммонийной соли или соли щелочного метала пиридинкарбоновой кислоты, смешанного ангидрида и N-никотиноил- -аминомасляной кислоты в среде, по крайней мере, одного апротонного полярного растворителя, лучше в смеси двух инертных растворителей, один из которых является относительно высококипящим полярным апротонным растворителем, а второй является низкокипящим инертным растворителем, образующим с водой гетерогенный азеотроп;

- использование в качестве высококипящего полярного апротонного растворителя диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида или их смеси;

- использование в качестве низкокипящего растворителя, образующего с водой гетерогенный азеотроп, бензола, толуола, ксилола, этилбензола или их смеси;

- получение суспензии натриевой или калиевой соли пиридинкарбоновой кислоты путем взаимодействия (изо)никотиновой кислоты с безводным гидроксидом натрия или гидроксидом калия или с водными растворами гидроксида натрия или гидроксида калия в среде полярного апротонного растворителя и инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, или в среде, по крайней мере, одного инертного растворителя, не смешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды из реакционной смеси в виде азеотропа с инертным растворителем;

- получение суспензии аммонийной соли пиридинкарбоновой кислоты путем взаимодействия (изо)никотиновой кислоты с аммиаком в среде полярного апротонного растворителя и инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, или в среде, по крайней мере, одного инертного растворителя, не смешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп;

- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиновой кислоты путем взаимодействия N-(изо)никотиновой кислоты с водными растворами гидроксида натрия или гидроксида калия с одновременным или последовательным осаждением ее водорастворимым кетоном или спиртом, фильтрованием и сушкой;

- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты с безводным гидроксидом натрия или гидроксидом калия или с водными растворами гидроксида натрия или гидроксида калия в среде полярного апротонного растворителя и инертного растворителя, несмешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, или в среде, по крайней мере, одного инертного растворителя, не смешивающегося с водой и образующего с ней азеотроп, с последующим удалением воды из реакционной смеси в виде азеотропа с инертным растворителем и выделением продукта фильтрованием, промывкой и сушкой;

- получение натриевой или калиевой соли N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты путем взаимодействия N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты с водными растворами гидроксида натрия или гидроксида калия с одновременным или последовательным осаждением ее водорастворимым кетоном или спиртом, фильтрованием и сушкой.

Совокупность приведенных выше признаков позволяет получить следующий положительный технический результат:

- повысить выход целевого продукта - N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты до 87-94% за счет исключения возможности протекания побочных реакций гидролиза исходного хлорангидрида алифатической карбоновой или эфира угольной кислоты, а также промежуточного смешанного ангидрида;

- сократить время выделения целевого продукта;

- исключить применение дорогостоящего органического амина в качестве акцептора хлористого водорода и, соответственно, исключить из процесса стадию его регенерации;

- упростить регенерацию растворителей;

- выделять сопутствующие продукты - алифатические кислоты или спирты в зависимости от используемых хлорангидридов.

Ниже приведены примеры, демонстрирующие сущность предлагаемого способа получения N-(изо)никотиноил- -аминомасляной кислоты и ее натриевой или калиевой соли, которые никоим образом не ограничивают объем притязаний описания и формулы изобретения.

Пример 1. Получение натриевой соли никотиновой кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, загружают 500 дм³ толуола, 250 дм³ диметилформамида и 123 г никотиновой кислоты. Полученную суспензию при перемешивании нагревают до температуры 70-75°С, затем в реактор загружают 95 г водного 42,1%-ного раствора натра едкого (40,0 г 100%-ного). Реакционную массу разогревают до температуры 95-115°С и при данной температуре отгоняют воду в виде азеотропа с толуолом. Пары азеотропа конденсируются в обратном холодильнике и собираются в ловушке Дина-Старка, где происходит деление на нижний водный слой и верхний толуольный слой. Толуольный слой возвращают в реактор. Отгон воды проводят до тех пор, пока уровень водного слоя в насадке Дина-Старка не прекратит увеличиваться. После отгона воды суспензию Na-соли никотиновой кислоты охлаждают до температуры 10-15°С, выдерживают 1 час и фильтруют. Осадок на фильтре промывают толуолом и сушат при температуре 60-80°С до постоянного веса. Получают 144,2 г Na-соли никотиновой кислоты с содержанием основного вещества 99,7%. Выход в расчете на никотиновую кислоту 98,5%.

Пример 2. Получение суспензии аммонийной соли изоникотиновой кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром, барботером и обратным холодильником, загружают 500 дм³ толуола, 250 дм³ диметилформамида и 123,0 г никотиновой кислоты. Полученную суспензию при перемешивании нагревают до температуры 30-35°С, затем по барботеру в реактор пропускают 17,0 г аммиака. В полученной суспензии содержится 140,0 г аммонийной соли изоникотиновой кислоты. Выход аммонийной соли изоникотиновой кислоты количественный.

Пример 3. Получение суспензии калиевой соли никотиновой кислоты

Синтез проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что вместо водного раствора натра едкого используют водный раствор гидроокиси калия (140 г раствора, содержащего 56 г калия гидроокиси) и после отделения воды продукт не выделяют, а используют непосредственно в виде полученной суспензии. Выход калиевой соли никотиновой кислоты количественный.

Пример 4. Получение калиевой соли никотиновой кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 120 дм³ воды и 56 г твердого калия едкого. Смесь перемешивают до полного растворения калия едкого, затем присыпают 123 г никотиновой кислоты, смесь самопроизвольно разогревается до 65-75°С и при этой температуре ее выдерживают 15-20 мин, затем охлаждают до 25-30°С и приливают 500 дм³ изопропилового спирта. Полученную суспензию калиевой соли никотиновой кислоты в водно-спиртовой смеси охлаждают до температуры 10-15°С, затем полученную соль отделяют фильтрованием и сушат. После сушки получают 141,6 г целевого (99,1%-ного) продукта. Выход составляет 97,65%.

Пример 5. Получение N-никотиноил- -аминомасляной кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 350 дм ³ диметилформамида, 100 дм³ толуола и 145 г Na-соли никотиновой кислоты, затем при температуре 5-7°С дозируют 128,9 г 95%-ного изопропилхлорформиата. Дозировка производится с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не превышала 10°С. После окончания дозировки при температуре 10-12°С реакционную массу выдерживают в течение одного часа и отделяют фильтрованием образовавшийся в результате реакции натрия хлорид. К фильтрату, представляющему собой раствор смешанного ангидрида никотиновой и изопропилугольной кислот в смеси диметилформамида и толуола, при температуре 10-15°С приливают суспензию 103 г -аминомасляной кислоты в 150 дм³ диметилформамида и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. После выдержки полученную N-никотиноил- -аминомасляную кислоту отделяют фильтрованием, последовательно промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат до постоянного веса. После сушки получают 155,2 г целевого продукта. Выход составляет 85%. Маточник оставляют при температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выделяют 21,6 г целевого продукта. Суммарный выход составляет 96,8%.

Пример 6. Получение N-изоникотиноил- -аминомасляной кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают суспензию аммонийной соли изоникотиновой кислоты, полученную в примере 2, затем при перемешивании охлаждают до 0-5°С и дозируют 126,8 г 95%-ного пивалоилхлорида. Дозировка производится с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не превышала 10°С. После окончания дозировки при температуре 10-12°С реакционную массу выдерживают в течение одного часа и отделяют фильтрованием образовавшийся в результате реакции аммония хлорид. К фильтрату, представляющему собой раствор смешанного ангидрида изоникотиновой и пивалиевой кислот в смеси диметилформамида и толуола, при температуре 10-15°С приливают суспензию 103 г -аминомасляной кислоты в 150 дм³ диметилформамида и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. После выдержки полученную N-изоникотиноил- -аминомасляную кислоту отфильтровывают, последовательно промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат до постоянного веса. После сушки получают 176,8 г целевого продукта. Выход составляет 85,0%. Маточник оставляют при температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выделяют 24,5 г целевого продукта. Суммарный выход составляет 96,8%.

Пример 7. Получение N-изоникотиноил- -аминомасляной кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают суспензию калиевой соли изоникотиновой кислоты, полученную в примере 3, затем ее при перемешивании охлаждают до 0-5°С и дозируют 100,5 г 94%-ного метилхлорформиата. Дозировка производится с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не превышала 5°С. После окончания дозировки при температуре 5-10°С реакционную массу выдерживают в течение одного часа и отделяют фильтрованием образовавшийся в результате реакции калия хлорид. К фильтрату, представляющему собой раствор смешанного ангидрида изоникотиновой и метилугольной кислот в смеси диметилформамида и толуола, при температуре 10-15°С дозируют 103 г -аминомасляной кислоты и выдерживают при этой температуре в течение одного часа. После выдержки из полученной суспензии N-изоникотиноил- -аминомасляную кислоту отделяют фильтровыванием, последовательно промывают толуолом, ацетоном, водой и затем сушат до постоянного веса. После сушки получают 185,1 г целевого продукта. Выход составляет 89%. Маточник оставляют при температуре 0-10°С на 24 часа и дополнительно выделяют 16,2 г целевого продукта. Суммарный выход составляет 96,8%.

Пример 8. Получение натриевой соли N-изоникотиноил- -аминомасляной кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, при перемешивании загружают 370 дм³ обессоленной воды, 40,0 г натра едкого и 208 г N-изоникотиноил- -аминомасляной кислоты. После растворения содержимого в реактор загружают 2 г активированного угля и выдерживают при перемешивании 2 часа, затем активированный уголь отделяют фильтрованием. Маточник возвращают в реактор и загружают 340 дм ³ диметилформамида и 1050 дм³ толуола. Реакционную массу нагревают до температуры 100-120°С и производят отгонку воды в виде азеотропа с толуолом. Азеотроп конденсируется в обратном холодильнике и поступает в насадку Дина-Старка, где происходит расслоение на нижний водный и верхний толуольный слои, при этом толуольный слой возвращается в реактор. Отгон воды производят до тех пор, пока уровень в насадке не будет постоянным. После отгона воды содержимое реактора охлаждают до температуры 20-25°С и осадок продукта отфильтровывают, промывают толуолом, затем ацетоном и сушат. После сушки получают 226,5 г продукта, отвечающего всем показателям фармакопейной статьи ОС 42-2862-98. Выход в расчете на исходную кислоту составляет 98,5%.

Пример 9. Получение калиевой соли N-никотиноил- -аминомасляной кислоты

В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 120 дм ³ воды и 56 г твердого калия едкого. Смесь перемешивают до полного растворения калия едкого, затем загружают 123 г никотиновой кислоты, смесь самопроизвольно разогревается до 65-75°С и при этой температуре ее выдерживают 15-20 мин, затем охлаждают до 25-30°С и приливают 500 дм³ ацетона. Полученную суспензию калиевой соли никотиновой кислоты в водно-ацетоновой смеси охлаждают до температуры 10-15°С, затем фильтруют и сушат. После сушки получают 141,6 г целевого продукта. Выход составляет 97,65%.

Из приведенных примеров следует, что предлагаемый способ позволяет получать N-(изо)никотиноил- -аминомасляную кислоту и ее натриевую или калиевую соль с выходом 87-94% в пересчете на (изо)никотиновую кислоту, исключить использование органических аминов и упростить технологию получения целевого продукта.