фармацевтические составы, обладающие антибиотической активностью

Классы МПК:A61K31/665  содержащие кислород в качестве гетероатома кольца, например фосфомицин
A61K47/04 неметаллы; их соединения
A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ДЗАМБОН ГРОУП С.П.А. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-07-31
публикация патента:

Предложено применение дигидрата цитрата натрия или дигидрата цитрата калия, или бикарбоната натрия или бикарбоната калия, карбоната натрия, аргинина или их смеси в качестве стабилизатора антибиотика фосфомицина трометамола, а также содержащие их фармацевтические составы для гранулирования. Изобретение позволяет снизить реакцию разрушения фосфомицин трометамола в грануляте на 35-70% (что обеспечивает стабильность готового к употреблению состава), а также в присутствии желудочного сока. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"102.07.2002. US 5885486 А, 23.03.1999. ЕР 470431 А2, 12.02.1992. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1996 с.48-49.

Формула изобретения

1. Применение дигидрата цитрата натрия, или дигидрата цитрата калия, или бикарбоната натрия, или бикарбоната калия, или карбоната натрия, или аргинина, или их смеси в качестве стабилизатора фосфомицин трометамола.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что стабилизатором является дигидрат цитрата натрия, карбонат натрия или аргинин.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанные соединения в качестве стабилизатора в молярном соотношении относительно фосфомицин трометамола составляют 50%.

4. Антибиотический фармацевтический состав для гранулирования, содержащий фосфомицин трометамол, дигидрат цитрата натрия, или дигидрат цитрата калия, или бикарбонат натрия, или бикарбонат калия, или карбонат натрия, или аргинин, или их смесь и пригодные для фармацевтического применения наполнители.

5. Антибиотический фармацевтический состав по п.4 в виде растворимого гранулята.

6. Антибиотический фармацевтический состав по п.5, отличающийся тем, что содержит фосфомицин трометамола в единичной дозе в количестве 5,631 г.

7. Антибиотический фармацевтический состав по п.4, отличающийся тем, что содержит в качестве стабилизатора дигидрат цитрата натрия, или карбонат натрия, или аргинин.

8. Антибиотический фармацевтический состав по п.4, отличающийся тем, что указанные соединения в качестве стабилизатора составляют 50% в молярном соотношении относительно фосфомицин трометамола.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается применения некоторых солей и аминокислот в качестве стабилизатора антибиотика фосфомицин трометамола (Fosfomycin Tromethamol), а также фармацевтических составов, содержащих их. Фосфомицин трометамол (Fosfomycin Tromethamol), обозначаемый FT (The Merck Index XIII Ed., No 4277, page 755), представляет собой известный антибиотик, который используют для лечения мочевыводящих путей; он является активным ингредиентом, к примеру, лекарственного средства MONURIL®.

Фосфомицин трометамол является относительно нестабильным соединением, поскольку он представляет собой реакционноспособные функциональные группы и может легко разрушиться под действием температуры и влажности.

Это делает затруднительным хранение сырья, разработку и получение фармацевтических составов (в настоящее время исключительно в форме водорастворимого гранулята), а также сохранение готовых упаковок.

Для использования указанного гранулята его растворяют в воде и выпивают. Кислотность желудка может также вызывать значительное разрушение, что снижает фактическое количество активного ингредиента, доступного для абсорбции.

Известно применение янтарной кислоты в качестве стабилизатора натриевой или кальциевой солей фосфомицина (Vecchio S et al. Thermal stability of disodium and calcium phosphomycin and the effects of theexcipients evaluated by thermal analysis. J. Pharm Biomed Anal. 2001 Mar; 24 (5-6): 1111-23).

Известны также фармацевтические композиции в форме водорастворимых твердых гранул на основе фосфомицин трометамола (GB 2234245 А, 30.01.1991). Однако проблема стабилизации фосфомицин трометамола не решена.

В настоящее время нами неожиданно было обнаружено, что некоторые вещества, при их применении в смеси с фосфомицин трометамолом также способны стабилизировать антибиотик, облегчая при этом операции, связанные с производством фармацевтической продукции, а также обеспечивая стабильность готовых к употреблению упаковок на более продолжительный срок.

Кроме того, разрушение фосфомицин трометамола при рН, соответствующем кислотности желудочного сока, снижается, если фосфомицин трометамол соединяют с упомянутыми веществами.

Согласно изобретению, заявляется применение дигидрата цитрата натрия или дигидрата цитрата калия, или бикарбоната натрия, или бикарбоната калия, или карбоната натрия, или аргинина, или их смеси в качестве стабилизатора фосфомицин трометамола.

Предпочтительным является применение в качестве стабилизатора дигидрата цитрата натрия или карбоната натрия, или аргинина.

Указанные соединения в качестве стабилизатора могут применяться в различных молярных соотношениях относительно фосфомицин трометамола, наиболее предпочтительным является молярное соотношение стабилизатора к фосфомицин трометамолу в 50%.

Здесь и далее вещества, использование которых является предметом настоящего изобретения, будут называться «стабилизаторами», это означает, что указанный термин касается также смеси двух или более веществ.

Необходимое количество стабилизатора в молях составляет от 10 до 100% относительно фосфомицин трометамола, предпочтительно от 30% до 70%, а еще более предпочтительно приблизительно 50%.

В настоящее время среди упомянутых выше стабилизаторов предпочтительными являются трехосновный цитрат натрия, карбонат (или бикарбонат) натрия или калия, а также аргинин.

Фармацевтические составы, представляющие собой предмет настоящего изобретения, получают исходя из фосфомицин трометамола и стабилизатора путем добавления к ним в целях фармацевтичского использования наполнителей.

В настоящее время предпочтительной фармацевтической формой фосфомицин трометамола явлются водорастворимые гранулы. Причина этого состоит в том, что благодаря относительно высокому содержанию вводимого фосфомицин трометамола (5,631 г) раствор, который получают при растворении гранул в воде, в наибольшей степени пригоден для пациентов и хорошо усваивается ими.

С помощью новых составов по настоящему изобретению можно получать рецептуры в гранулах, но растворимые в воде составы можно также приготовить простым смешиванием фосфомицин трометамола, стабилизатора, а также других наполнителей (если таковые присутствуют).

Наполнителями, пригодными для получения водорастворимых составов, которые содержат фосфомицин трометамол и стабилизатор, являются, например, природные и синтетические подсластители или ароматизаторы.

Даже если возможно добавление дополнительных наполнителей, которые, к примеру, полезны для процесса гранулирования, их использование не представляется необходимым.

Приготовление составов по настоящему изобретению возможно разными удобными способами.

Можно, например, приготовить полуфабрикат гранулята фосфомицин трометамола, с которым успешно смешивают стабилизатор, ароматизатор и подсластитель, а в завершении полученный продукт распределяют в небольшие пакеты.

Или же все ингредиенты состава можно непосредственно смешать.

Приведенные далее примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Стабилизация фосфомицин трометамола выбранными стабилизаторами была оценена экспериментально, ее осуществляли с помощью метода дифференциальной сканирующей калориметрии.

Механическую смесь фосфомицин трометамола (0,02 мол) с каждым из стабилизаторов (0,01 мол) смешали с 0,05% воды (относительно содержания фосфомицин трометамола).

Дифференциальная сканирующая калориметрия, используемая для каждой смеси (сканирование при скорости 10°С/мин), позволила измерить теплоту реакции, выделяемую после точки плавления фосфомицин трометамола за счет разрушения.

Сниженное выделение тепла означает более высокую стабилизацию, причем количество фосфомицин трометамола остается тем же самым.

Были получены следующие величины:

Фосфомицин трометамол (индивидуальное вещество) = 271,03±16,73 (Дж/г)

Фосфомицин трометамол + трехосновный цитрат натрия (дигидрат) = 119,19±7,47 (Дж/г)

Фосфомицин трометамол + бикарбонат натрия = 143,32±4,92 (Дж/г)

Фосфомицин трометамол + карбонат натрия = 115,84±9,89 (Дж/г)

Фосфомицин трометамол + аргинин = 175,25±9,41 (Дж/г)

Полученные данные показывают, что фосфомицин трометамол эффективно стабилизировался при добавлении названных выше веществ. Теплота реакции разрушения при одном и том же количестве FT снизилась приблизительно на 35-70%.

Пример 2

Стабилизация фосфомицин трометамола в условиях, имитирующих желудочный сок, была оценена при воспроизводении этих условий для пациента: к 5,631 г фосфомицин трометамола добавляли 0,01 мол выбранного стабилизатора, а затем растворили в воде (180 мл).

Раствор вылили в имитатор желудочного сока (100 мл, рН 1); разрушение определялось как процент восстановления активного ингредиента во времени.

Уже спустя 30 мин восстановление фосфомицин трометамола в отсутствие стабилизатора составляло 82%, в то время как со стабилизатором восстановление осуществлялось на 90%.

Пример 3

Приведенные ниже фармацевтические составы были получены простым смешиванием ингредиентов.

Состав 1

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 1,125 г

Аспартам 0,100 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 2

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 0,500 г

Бикарбонат натрия 0,840 г

Аспартам 0,100 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 3

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Бикарбонат натрия 1,127 г

Карбонат натрия 0,200 г

Сахароза 2,00 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 4

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 0,734 г

Кислый цитрат натрия 0,987 г

Фруктоза 2,500 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 5

Фосфомицин трометамол 5,631 г

L-аргинин 1,470 г

Сахаринат натрия 0,010 г

Сахароза 2,100 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 6

Фосфомицин трометамол 5,631 г

L-аргинин 0,500 г

Лизин 0,100 г

Аспартам 0,100 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Состав 7

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 0,500 г

Карбонат натрия 0,500 г

Аспартам 0,100 г

Мандариновый ароматизатор 0,070 г

Апельсиновый ароматизатор 0,070 г

Состав 8

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 1,000 г

L-аргинин 0,050 г

Аспартам 0,070 г

Апельсиновый ароматизатор 0,150 г

Лимонный ароматизатор 0,030 г

Состав 9

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 1,800 г

Сахаринат натрия 0,040 г

Сахароза 1,500 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Лимонный ароматизатор 0,100 г

Состав 10

Фосфомицин трометамол 5,631 г

Дигидрат цитрата натрия 1,125 г

Аспартам 0,070 г

Мандариновый ароматизатор 0,100 г

Апельсиновый ароматизатор 0,100 г

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2333000

patent-2333000.pdf

Класс A61K31/665  содержащие кислород в качестве гетероатома кольца, например фосфомицин

соединения флавоноидов и их применение -  патент 2431634 (20.10.2011)
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)
применение доцетаксела/доксорубицина/циклофосфамида во вспомогательной терапии рака молочной железы и яичников -  патент 2321396 (10.04.2008)
способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели -  патент 2318500 (10.03.2008)
циклипостины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и штамм streptjmyces, являющийся продуцентом циклипостинов -  патент 2266911 (27.12.2005)
гепатопротекторное средство -  патент 2225715 (20.03.2004)
способ определения индивидуальной чувствительности к химиотерапии больных асцитной формой рака яичников iii-iv стадии -  патент 2161801 (10.01.2001)
препарат для лечения рака кожи и предраковых заболеваний кожи -  патент 2146927 (27.03.2000)
серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2136691 (10.09.1999)
производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2126413 (20.02.1999)

Класс A61K47/04 неметаллы; их соединения

фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ селективной доочистки наноалмаза -  патент 2506095 (10.02.2014)
глазные капли -  патент 2504372 (20.01.2014)
новый носитель активного вещества с контролируемым высвобождением -  патент 2502506 (27.12.2013)
тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии -  патент 2488396 (27.07.2013)
комбинированное гипотензивное средство и способ его получения -  патент 2483728 (10.06.2013)
фармацевтическая противодиабетическая композиция и способ получения противодиабетической композиции -  патент 2482846 (27.05.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
лекарственное средство с замедленным высвобождением, адсорбент, функциональный пищевой продукт, маска и поглощающий слой -  патент 2476230 (27.02.2013)

Класс A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения

лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)
Наверх