ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила

Классы МПК:C07D213/55 кислоты; эфиры кислот
C07D213/50 кетогруппы
C07D239/26 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
Автор(ы):
Патентообладатель(и):САНОФИ-АВЕНТИС (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-03-05
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I), где R1 представляет собой кольцо 4-пиридина или 4-пиримидина; R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена; и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; включающему взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, а также с соединениями формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844 способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

Настоящее изобретение относится к способу получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров, применяемых в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений.

Соответственно цель настоящего изобретения заключается в создании способа получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I):

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

где R1 представляет собой кольцо пиридина или кольцо пиримидина, причем кольца необязательно замещены C 3-6 циклоалкильной группой, C1-4 алкильной группой, C1-4 алкоксильной группой, бензильной группой или атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена; и

R3 представляет собой C 1-6 алкильную группу; включающего взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

Другой целью настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединение формулы (I) не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.

Соединения формулы (I) могут включать один или несколько несимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Данные энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть в форме свободного основания или в форме солей присоединения кислот, которые также являются частью данного изобретения. Данные соли можно приготовить хорошо известными из уровня техники способами.

Соединения формулы (I) можно применить в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, например для соединений, описанных в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

В данном изобретении приведенные ниже термины имеют следующие значения:

- кольцо пиридина представляет собой 2-, 3- или 4-пиридинильную группу;

- кольцо пиримидина представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидинильную группу;

- атом галогена соответствует атому хлора, брома или йода;

- C1-6 алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобную им группу;

- C3-6 циклоалкильная группа соответствует циклическому алкилу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, можно привести следующие примеры: циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, и

- алкоксильная группа соответствует -O-алкильной группе, в которой алкильная группа является такой, как определено выше.

В соответствии с другой целью изобретения способ по настоящему изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I), в которых:

R1 представляет собой 3- или 4-пиридинильную группу, более предпочтительно 4-пиридинильную группу; или 4- или 5-пиримидинильную группу, более предпочтительно 4-пиримидинильную группу, причем кольца необязательно замещены C 1-2 алкильной группой, и/или

R2 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; и/или

R3 представляет собой C1-3 алкильную группу;

более предпочтительно для получения соединений формулы (I), в которых:

R1 представляет собой незамещенную 4-пиридинильную группу или 4-пиримидинильную группу; и/или

R2 представляет собой атом водорода; и/или

R3 представляет собой метильную группу.

Согласно другой цели способ по изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I):

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата и

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.

В соответствии с настоящим изобретением способ фторирования можно осуществить по ниже следующей схеме 1.

Схема 1:

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

В схеме 1 исходное соединение (II) и реагенты, если это не указано иным образом, являются коммерческими продуктами или описаны в литературе, или их можно получить методами, описанными в литературе или известными специалисту в данной области.

Например, соединение формулы (II) можно получить методами, описанными в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

В соответствии со схемой 1 соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), можно фторировать, используя газообразный фтор в присутствии одной или нескольких кислот. Кислоты предпочтительно выбраны из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты. Реакцию можно осуществить в отсутствии или в присутствии инертного растворителя, такого как ацетонитрил или хлороформ. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты и без растворителя.

Газообразный фтор, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно разбавляют инертным газом, таким как азот или гелий. Концентрация фтора в инертном газе находится в диапазоне от 1 до 50 процентов, предпочтительно от 2 до 25 процентов, более предпочтительно от 5 до 15 объемных процентов. Отношение фтора к соединению (II) зависит от условий эксперимента. Молярное отношение может находиться в диапазоне, например, от 0,5 до 2, предпочтительно от 0,7 до 1,5 (фтор:соединение (II)).

Реакцию можно осуществить при температуре, находящейся в диапазоне от -78°C до 50°C, предпочтительно от -50°C до 0°C, более предпочтительно от -25°C до -7°C.

Соединения формулы (I) можно выделить и очистить хорошо известными из уровня техники методами. Например, при использовании фтористоводородной кислоты избыток кислоты можно удалить выпариванием. Избыток кислоты можно нейтрализовать, после чего следует экстракция и перегонка.

В качестве дальнейшей цели настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединения формулы (I) не являются этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом. Более конкретно, соединение формулы (I) представляет собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат. Данные соединения применимы в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, таких как ингибиторы GSK3beta, описанные в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.

Следующие далее примеры описывают способ по изобретению. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а предназначены только для его иллюстрации.

Пример 1: Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат

1.1. Методика A

Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (49,13 г, 0,25 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (440 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 325 минут пропускают фтор в азоте (10%) (67 литров, 0,28 моль, 1,12 эквивалентов). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое полутвердое вещество. Неочищенную смесь добавляют к насыщенному раствору карбоната натрия (800 мл), добавляя еще твердый карбонат по мере необходимости. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (4х500 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO 4). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (45 г).

Газовая хроматография показывает 90% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат.

1.2. Методика B

Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (340,1 г, 1,76 моль) при охлаждении и перемешивании добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (7,0 кг). Через перемешиваемую смесь, охлажденную до -9°C, в течение 130 минут пропускают фтор в азоте (10%) (420 литров, 1,75 моль, 1,0 эквивалент). Образец отбирают из реактора, обрабатывают и анализируют, обнаруживая полную конверсию исходного вещества.

AHF удаляют выпариванием. Полученную в результате жидкость (613 г) переливают в сосуд. Сосуд промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Смывы используют при нейтрализации оставшегося продукта. Дальнейшее выпаривание неочищенного продукта в азоте в течение ночи приводит к выпариванию 60 г HF. Смесь продуктов нейтрализуют карбонатом натрия и водой. Добавляют еще воды, чтобы довести объем до 9 литров. Смесь экстрагируют порциями метиленхлорида (эффективно 5х2 литра). Экстракты объединяют, сушат (MgSO 4) и растворители удаляют, получая коричневую жидкость (218,5 г).

Анализ газовой хроматографией показывает 88% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата.

1.3. Перегонка неочищенного продукта

Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (397,6 г - содержащий некоторое количество растворителя) объединяют и перегоняют в вакууме (температура головной фракции 125°C, 0,12 мбар - 0,4 мбар). Масса полученного продукта 258,4 г.

Анализ газовой хроматографией показывает 83% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата. При стоянии смесь начинает кристаллизоваться.

Пример 2: Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат

Этил-[3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат (9,98 г, 0,051 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (130 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 1,5 ч пропускают фтор в азоте (10%) (19 литров, 0,079 моль, 1,54 эквивалента). Фторирование останавливают, когда анализ образца показывает завершение реакции (газохроматографический анализ обработанного образца показывает 72% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое твердое вещество (13,9 г). Для нейтрализации с охлаждением добавляют воду, после чего карбонат натрия. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (3 х 250 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO4 ). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (3,35 г).

Конечный продукт получают, следуя методу, описанному в примере 1.3.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I)

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

где R1 представляет собой кольцо 4-пиридина или 4-пиримидина;

R2 представляет собой атом водорода, C 1-6 алкильную группу или атом галогена; и

R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; включающий взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)

способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила   и пиримидинила, патент № 2330844

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.

2. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии одной или нескольких кислот, выбранных из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты.

3. Способ по п.1, где реакцию осуществляют без растворителя.

4. Способ по п.2, где реакцию осуществляют без растворителя.

5. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.

6. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.

7. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.

8. Способ по п.3, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.

9. Способ по любому из предшествующих пунктов, для получения соединения (I):

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата или

этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.

10. Соединение формулы (I) как определено в п.1 при условии, что оно не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.

11. Соединение формулы (I) по п.10, где R1 представляет собой кольцо пиримидина.

12. Соединение формулы (I) по п.11, представляющее собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2330844

patent-2330844.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D213/55 кислоты; эфиры кислот

Патенты РФ в классе C07D213/55:
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
способ получения иматиниба и его промежуточных соединений -  патент 2480461 (27.04.2013)
фторсодержащее сераорганическое соединение и его пестицидная композиция -  патент 2468008 (27.11.2012)
иммунодепрессантные соединения и композиции -  патент 2405768 (10.12.2010)
кристаллическая форма (r)-6-циклопентил-6-(2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил)-3-((5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6-дигидропиран-2-она, ее применение и фармацевтическая композиция, содержащая ее -  патент 2401268 (10.10.2010)
новое производное антраниловой кислоты или его соль -  патент 2394021 (10.07.2010)
способ получения органических соединений -  патент 2360903 (10.07.2009)
производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv -  патент 2353617 (27.04.2009)
химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов -  патент 2352555 (20.04.2009)
соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение -  патент 2335490 (10.10.2008)

Класс C07D213/50 кетогруппы

Патенты РФ в классе C07D213/50:
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение -  патент 2475481 (20.02.2013)
новые ингибиторы гистон-деацетилаз -  патент 2416599 (20.04.2011)
способ получения циклических дикетонов -  патент 2384562 (20.03.2010)
способ получения пиридинзамещенных производных аминокеталя -  патент 2336271 (20.10.2008)
галогениды галогенсульфонилбензойной кислоты, способ их получения и их применение для получения замещенных фенилсульфонилмочевин -  патент 2330027 (27.07.2008)
соединения, обладающие гербицидной активностью -  патент 2329267 (20.07.2008)
замещенные пиридины в качестве гербицидов -  патент 2326866 (20.06.2008)
производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2296120 (27.03.2007)
халконы, обладающие антипролиферативной активностью -  патент 2203883 (10.05.2003)

Класс C07D239/26 только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D239/26:
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана -  патент 2481333 (10.05.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
фторсодержащее сераорганическое соединение и его пестицидная композиция -  патент 2468008 (27.11.2012)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине -  патент 2403242 (10.11.2010)
фенильные производные, содержащие ацетиленовую группу -  патент 2384565 (20.03.2010)
производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов -  патент 2382028 (20.02.2010)
производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac -  патент 2376287 (20.12.2009)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Патенты РФ в классе A61K31/505:
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)


Наверх