способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Формула изобретения

1. Способ профилактики или лечения диабета или связанных с ним осложнений у нуждающегося в этом млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему усилителя чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы

где R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m=0 или 1;

n=0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или С1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть соединены с R¹ с образованием кольца;

L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть соединены друг с другом с образованием связи,

или его фармакологически приемлемую соль.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (I), представляет собой пиоглитазон.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (I), представляет собой BRL-49653.

5. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину смешан с по меньшей мере одним членом из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с образованием смеси и данную смесь вводят млекопитающему.

6. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) и по меньшей мере один член из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, не смешивают вместе, а вводят млекопитающему независимо.

7. Способ профилактики или лечения диабета или связанных с ним осложнений у нуждающегося в этом млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему соединения, представленного формулой

где R' представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m=0 или 1;

n=0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или С 1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R¹ с образованием кольца;

L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть объединены друг с другом с образованием связи;

при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n=0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет атом серы, R1, L и М представляют собой атом водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей,

или его фармакологически приемлемую соль (исключая троглитазон) в сочетании с усилителем секреции инсулина.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), представляет собой пиоглитазон.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), представляет собой BRL-49653.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), и усилитель секреции инсулина смешивают вместе с образованием смеси и смесь вводят млекопитающему.

12. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), и усилитель секреции инсулина не смешивают вместе, а вводят млекопитающему независимо.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение предлагает способы профилактики или лечения расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способ уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением. Кроме того, изобретение раскрывает применение усилителей чувствительности к инсулину в сочетании с одним или более другими антидиабетическими препаратами, отличающимися от указанного усилителя по механизму действия.

За последние годы патология диабета более изучена, и параллельно были разработаны лекарственные вещества, специфические для соответствующих патологических состояний. Соответственно, один за другим появлялись разнообразные лекарственные вещества, обладающие новыми механизмами воздействия.

Усилители чувствительности к инсулину известны также как деблокаторы устойчивости к инсулину, поскольку действие этих препаратов направлено на нормализацию нарушенного функционирования рецепторов инсулина; этим препаратам в последние годы уделяется большое внимание.

В числе таких усилителей чувствительности к инсулину было разработано очень эффективное соединение - пиоглитазон [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)-22636 (EP-А 8203), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A 193256)]. Пиоглитазон восстанавливает нарушенное функционирование инсулиновых рецепторов с целью нормализовать неравномерное распределение переносчиков глюкозы в клетках, кардинальные ферментные системы, связанные с гликометаболизмом (метаболизмом углеводов), такие как глюкокиназа, и ферментные системы, связанные с метаболизмом липидов, такие как липопротеинлипаза. В результате устойчивость к инсулину деблокируется, что повышает толерантность к глюкозе и снижает концентрации нейтральных липидов и свободных жирных кислот в плазме. Поскольку такое действие пиоглитазона носит относительно постепенный характер и риск побочного эффекта при длительном применении также достаточно низкий, то это соединение можно применять для лечения страдающих от ожирения пациентов, которые считаются устойчивыми к действию инсулина.

Известно также, что усилители чувствительности к инсулину, такие как CS-045, производные тиазолидиндиона и замещенные производные тиазолидиндиона используются в сочетании с инсулином [JP-A H4 (1992)-66579, JP-A H4 (1992)-69383, JP-A H5 (1993)-202042]. Однако специфическое сочетание по изобретению является неизвестным.

Диабет представляет собой хроническое заболевание с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидометаболизма (обмена жиров), кровообращения, а также нарушениями гликометаболизма (метаболизма углеводов). В результате диабет имеет тенденцию прогрессировать и во многих случаях влечет за собой различные осложнения. Поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо выбирать такой лекарственный препарат, который помогает бороться с превалирующим в данном случае патологическим состоянием. Однако в клинических условиях выбрать такой препарат бывает достаточно трудно, поскольку при некоторых патологических состояниях использование одного лекарственного препарата не является достаточно эффективным и возникают различные проблемы, такие как побочные эффекты при повышении дозы или при длительном применении препарата.

Учитывая описанный выше уровень достижений в этой области, авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу по разработке таких антидиабетических препаратов, которые практически не вызывают побочных действий даже при длительном применении и которые можно эффективно использовать при лечении широкого круга больных диабетом. В результате авторами было установлено, что вышеописанную задачу можно решить путем использования усилителя чувствительности к инсулину, такого как вышеописанное лекарственное вещество в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, имеющими механизм действия, отличный от механизма действия указанного усилителя, что и привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

1) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, использующим усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, в которую входят ингибитор -глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина;

2) способам лечения и профилактики, где усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы:

где:

R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR³ - (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R¹ с образованием кольца;

L и М соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; или фармакологически приемлемую соль этого соединения;

3) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (I) представляет собой пиоглитазон;

4) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) представляет собой BRL-49653.

5) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) и второй активный агент вводится в виде смеси или независимо;

6) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, включающим введение соединения формулы:

где:

R' представляет собой возможно замещенную углеводородную группу или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR ³- (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R¹ с образованием кольца;

L и M соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n равны 0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет собой атом серы, R¹, L и М представляют собой атомы водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей (исключая троглитазон); или фармакологически приемлемую соль этого соединения в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом;

7) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой пиоглитазон;

8) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой BRL-49653;

9) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину;

10) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (II) является соединением формулы:

Изобретение также относится к применению соединений (I) и (II) (исключая троглитазон) для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, а также для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, снижения побочных эффектов, связанных с их введением.

Предпочтительно соединениями (I) и (II) являются иоглитазон и BRL-49653, а усилитель секреции инсулина является производным сульфонилмочевины.

В предпочтительном варианте указанная фармацевтическая композиция применяется для профилактики или лечения диабета.

Термин "усилитель чувствительности к инсулину" в тексте настоящего описания означает любое лекарственное вещество, которое восстанавливает нарушенное функционирование рецептора инсулина, что позволяет деблокировать невосприимчивость к инсулину и, соответственно, повысить чувствительность к инсулину. В числе примеров такого усилителя чувствительности к инсулину можно указать соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемые соли.

В формуле (I) в качестве углеводородной группы в возможно замещенной углеводородной группе, выраженной радикалом R, можно указать алифатические углеводороды, алициклические углеводороды, алициклические-алифатические углеводороды, ароматические алифатические углеводороды и ароматические углеводороды. Количество атомов углерода в таких углеводородных группах предпочтительно составляет от 1 до 14.

Предпочтительные алифатические углеводородные группы имеют от 1 до 8 атомов углерода. В качестве углеводородных алифатических групп можно указать группы C_1-8 насыщенных алифатических углеводородов (например, алкильную группу), примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, а также C_2-8 ненасыщенные алифатические углеводородные группы (например, алкенил, алкандиенил, алкинил, алкандиинил), примерами которых являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.

Предпочтительными группами алициклических углеводородов являются группы с 3-7 атомами углерода. В качестве групп алициклических углеводородов можно упомянуть С_3-7 насыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкильные группы), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также C_5-7 ненасыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа), примерами которых являются 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил.

В качестве групп алициклических-алифатических углеводородных групп можно упомянуть группы, образованные в результате соединения вышеупомянутых групп алициклических углеводородов с группами алифатических углеводородов (например, циклоалкил-алкил, циклоалкенил-алкил), имеющие 4-9 атомов углерода; примерами таких групп являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.

Предпочтительными группами ароматических алифатических углеводородов являются группы, имеющие от 7 до 13 атомов углерода (например, аралкильная группа). В качестве групп ароматических алифатических углеводородов следует упомянуть С_7-9 фенилалкильные группы; примерами таких групп являются бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, а также С_11-13 нафтилалкильные группы; примерами таких групп является -нафтилметил, -нафтилэтил, -нафтилметил и -нафтилэтил.

В качестве групп ароматических углеводородов следует упомянуть группы, имеющие 6-14 атомов углерода, примерами таких групп являются фенил, нафтил ( -нафтил, -нафтил).

В формуле (I) в качестве гетероциклической группы в возможно замещенной гетероциклической группе, обозначенной радикалом R, можно упомянуть, например, 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие в качестве компонента кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота, а также группу, представляющую собой конденсированное кольцо. В качестве конденсированного кольца следует упомянуть, например, такие 5-7-членные гетероциклические группы, конденсированные с 6-членным кольцом, содержащим от одного до двух атомов азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы.

Примеры таких гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и бензопиранил. Из числа этих групп предпочтительными являются пиридил, оксазолил или тиазолил.

В формуле (I) углеводородная группа и гетероциклическая группа, выраженная радикалом R, может иметь 1-5, предпочтительно от 1 до 3, заместителей в любой замещаемой позиции. Примеры таких заместителей включают группу алифатического углеводорода, алициклического углеводорода, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенную ацильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, возможно замещенную тиольную группу, возможно замещенную эстерифицированную карбоксильную группу, амидино-группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу и нитрозогруппу.

Примеры групп алифатических углеводородов включают C _1-15 алифатические углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу.

Предпочтительные примеры алкильных групп включают C_1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, иеопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил.

Предпочтительные примеры алкенильных групп включают С_2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Предпочтительные примеры алкинильных групп включают С_2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

В качестве алициклических углеводородных групп следует упомянуть группы С _3-12 насыщенных и ненасыщенных алициклических углеводородов, примерами которых являются циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкандиенильная группа.

Предпочтительные примеры циклоалкильных групп включают С_3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло-[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.

Предпочтительные примеры циклоалкенильных групп включают С _3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительные примеры циклоалкандиенильных групп включают С_4-10 циклоалкандиенильные группы, такие как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

Предпочтительные примеры арильных групп включают С _6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и аценафтиленил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинин, фталазинил, нафтилидинил, пиринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло-[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]-пиридил, имидазо [1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и иод.

В качестве замещенных аминогрупп в возможно замещенной аминогруппе следует упомянуть N-монозамещенную аминогруппу и N,N-дизамещенную аминогруппу. Примеры замещенных аминогрупп включают аминогруппы, имеющие от одного до двух заместителей, выбираемых из C_1-10 алкильной группы, С _2-10 алкенильной группы, С_2-10 алкинильной группы, ароматической группы, гетероциклической группы и C _1-10 ацильной группы (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и никотиноиламино).

В качестве ацильной группы следует упомянуть C_1-13 ацильные группы, такие как C_1-10 алканоильная группа, С _3-10 алкеноильная группа, C_4-10 циклоалканоильная группа, C_4-10 циклоалкеноильная группа и С_6-12 ароматическая карбонильная группа.

Предпочтительные примеры C_1-10 алканоильных групп включают формилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил и октаноил.

Предпочтительные примеры С_3-10 алкеноильных групп включают акрилоил, метакрилоил, кротоноил и изокротоноил.

Предпочтительные примеры C_4-10 циклоалканоильных групп включают циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил.

Предпочтительные примеры C _4-10 циклоалкеноильных групп включают 2-циклогексенкарбонил.

Предпочтительные примеры C_6-12 ароматических карбонильных групп включают бензоил, нафтоил и никотиноил.

В качестве заместителя в замещенных ацильных группах следует указать, например, C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкоксильную группу, атом галогена (например, хлор, фтор, бром и т.п.), нитрогруппу, гидроксильную группу и аминогруппу.

В качестве замещенной гидроксильной группы в возможно замещенной гидроксильной группе следует указать, например, алкоксильную группу, циклоалкилоксильную группу, алкенил-оксильную группу, циклоалкенилоксильную группу, аралкил-оксильную группу, ацилоксильную группу и арилоксильную группу.

Предпочтительные примеры алкоксильных групп включают C_1-10 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси и нонилокси.

Предпочтительные примеры циклоалкилоксильных групп включают С_3-10 циклоалкилоксильные группы, такие как циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

Предпочтительные примеры алкенилоксильных групп включают С_2-10 алкенилоксильные группы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси и 3-гексенилокси.

Предпочтительные примеры циклоалкенилоксильных групп включают С_3-10 циклоалкенилоксильные группы, такие как 2-циклопентенилокси и 2-циклогексенилокси.

Предпочтительные примеры аралкилоксильных групп включают C _7-10 арилоксильные группы, такие как фенил-С _1-4 алкилокси (например, бензилокси и фенетилокси).

Предпочтительные примеры ацилоксильных групп включают С _2-13 ацилоксильные группы, еще лучше - C _2-4 алканоилоксильные группы (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси).

Предпочтительные примеры арилоксильных групп включают С_6-14 арилоксильные группы, такие как фенокси и нафтилокси. Арилоксильные группы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилоксильных групп включают 4-хлорфенокси.

В качестве замещенной тиольной группы в возможно замещенных тиольных группах можно указать алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, аралкилтиогруппу, ацилтиогруппу и арилтиогруппу.

Предпочтительные примеры алкилтиогрупп включают C_1-10 алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио и нонилтио.

Предпочтительные примеры циклоалкилтиогрупп включают С_3-10 циклоалкилтиогруппы, такие как циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.

Предпочтительные примеры алкенилтиогрупп включают С_2-10 алкенилтиогруппы, такие как аллилтио, кротилтио, 2-пентенилтио и 3-гексенилтио.

Предпочтительные примеры циклоалкенилтиогрупп включают C _3-10 циклоалкенилтиогруппы, такие как 2-циклопентенилтио и 2-циклогексенилтио.

Предпочтительные примеры аралкилтиогрупп включают C_7-10 аралкилтиогруппы, такие как фенил-С_1-4алкилтио (например, бензилтио и фенэтилтио).

Предпочтительные примеры ацилтиогрупп включают C_2-13 ацилтиогруппы, еще лучше - C _2-4 алканоилтиогруппы (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).

Предпочтительные примеры арилтиогрупп включают С_6-14 арилтиогруппы, такие как фенилтио и нафтилтио. Арилтиогруппы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилтиогрупп включают 4-хлорфенилтио.

В качестве возможно эстерифицированной карбоксильной группы следует указать, например, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу и арилоксикарбонильную группу.

Предпочтительные примеры алкоксикарбонильных групп включают С_2-5 алкоксикарбонильные группы, такие как метокси-карбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.

Предпочтительные примеры аралкилоксикарбонильных групп включают С_8-10 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.

Предпочтительные примеры арилоксикарбонильных групп включают С_7-15 арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил и п-толилоксикарбонил.

В числе заместителей на углеводородных и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, C_1-10 алкильные группы, ароматические гетероциклические группы и С_6-14 арильные группы являются предпочтительными, а группы C _1-3 алкил, фурил, тиенил, фенил и нафтил являются наиболее предпочтительными.

В формуле (I) заместители на углеводородных группах и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, могут (в тех случаях, когда они представляют собой группы алициклических углеводородов, арильные группы, ароматические гетероциклические группы и неароматические гетероциклические группы) иметь один или более, предпочтительно 1-3, подходящих заместителя. Примеры таких заместителей включают:

C_1-6 алкильные группы,

С_2-6 алкенильные группы,

С_2-6 алкинильные группы,

С_3-7 циклоалкильные группы,

С _6-14 арильные группы, ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино), C _7-9 аралкильные группы, аминогруппы, N-моно-C _1-4 алкиламиногруппы, N,N-ди-С_1-4 алкиламиногруппы, С_2-8 ациламиногруппы (например, ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу,

С_2-8 ацильную группу (например, С _2-8 алканоильные группы), карбамоильную группу,

N-моно-C _1-4 алкилкарбамоильные группы,

N,N-ди-C _1-4 алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу,

N-моно-C_1-4 алкилсульфамоильные группы,

N,N-ди-С_1-4 алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу,

C_2-8 алкоксикарбонильные группы, гидроксильную группу,

C_1-4 алкоксильные группы,

С_2-5 алкенилоксильные группы,

С_3-7 циклоалкилоксильные группы,

С_7-9 аралкилоксильные группы,

С_6-14 арилоксильные группы, меркаптогруппу,

C_1-4 алкилтиогруппы,

С _7-9 аралкилтиогруппы,

С_6-14 арилтиогруппы, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атом галогена.

Предпочтительно, что в формуле (I) R представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу. Еще лучше, чтобы R представлял собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбираемыми из C_1-3 алкильной группы, фурильной группы, тиенильной группы, фенильной группы и нафтильной группы.

R' в формуле (II) имеет те же значения, что R, за исключением того, что R' не является бензопиранильной группой в тех случаях, когда:

m и n равны 0;

Х представляет собой СН;

А представляет собой связь;

Q представляет собой атом серы;

R¹, L и М представляют собой атомы водорода; а

кольцо Е не имеет дополнительных заместителей.

В формуле (I) и (II) Y представляет собой -СО-, -СН(ОН)- или -NR³- (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу), предпочтительно -СН(ОН)- или -NR³-.

В качестве алкильной группы в возможно замещенной алкильной группе, выраженной радикалом R³, следует указать, например:

C _1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод),

C _1-4 алкоксильные группы (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и

C_1-4 ацильную группу (например, формил, ацетил и пропионил).

m равно 0 или 1, предпочтительно 0.

n равно 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1.

Х представляет собой СН или N, предпочтительно СН.

В формуле (I) и (II) А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу. Группа алифатического углеводорода может иметь прямую или разветвленную цепь, быть насыщенной или ненасыщенной. Конкретные примеры алифатических углеводородов включают насыщенные [например, -CH₂-, -СН(СН₃), -(СН₂)₂-, -СН(С ₂Н₅)-, -(СН₂ )₃-, -(СН₂) ₄-, -(СН₂)₅ -, -(СН₂)₆- и -(CH ₂)₇-], и ненасыщенные группы [например, -СН=СН-, -С(СН₃)=СН-, -СН=СН-СН ₂-, -С(С₂Н₅ )=СН-, -СН₂-СН=СН-СН₂ -, -СН₂-СН₂-СН=СН-СН ₂-, -СН=СН-СН=СН=СН₂- и -СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН ₂-. А предпочтительно представляет собой связь или C _1-4 двухвалентные алифатические углеводородные группы, причем группы алифатических углеводородов предпочтительно являются насыщенными. Лучше всего, если А представляет собой связь или -(СН₂)₂-.

Алкильная группа, выраженная радикалом R¹, представляет собой практически такую же группу, как группа, выраженная вышеупомянутым радикалом R³. R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода.

В формулах (I) и (II) часть формулы

предпочтительно представляет собой

Кольцо Е имеет 1-4 заместителя в любой замещаемой позиции.

Примеры таких заместителей включают алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу и возможно замещенную аминогруппу. Эти заместители имеют практически те же значения, что и вышеописанные заместители углеводородной группы и гетероциклической группы, которые выражены радикалом R.

Кольцо Е, а именно часть формулы

предпочтительно представляет собой кольцо формулы

где:

R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.

В качестве алкильной группы, возможно замещенной гидроксильной группой, атома галогена, возможно замещенной ацильной группы и возможно замещенной аминогруппы, выраженных радикалом R², следует упомянуть группы, описанные в качестве заместителей углеводородной группы и гетероциклической группы, выраженных радикалом R. R ² предпочтительно представляет собой атом водорода, возможно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, еще лучше, если этот радикал представляет собой атом водорода или возможно замещенную гидроксильную группу, особенно атом водорода или C _1-4 алкоксильные группы.

В формулах (I) и (II) L и М представляют собой атом водорода или же эти радикалы могут соединяться друг с другом, образуя связь. L и М предпочтительно представляют собой атом водорода.

В тех соединениях, где L и М соединены друг с другом, образуя связь, существуют (Е)- и (Z)-изомеры по двойной связи в 5 позиции азолидиндионового кольца.

Также в соединениях, где L и М соответственно представляют собой атом водорода, существуют (R)- и (S)-оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углерода в 5 позиции азолидиндионового кольца. Соединения включают указанные (R)- и (S)-оптические изомеры и рацемические изомеры.

Предпочтительные примеры соединений, выраженные формулами (I) и (II), включают те соединения, в которых R представляет собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно имеющие 1-3 заместителя, выбираемые из C _1-3 алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

Х представляет собой СН;

А представляет собой связь или -(СН₂ )₂-;

R¹ представляет собой атом водорода;

кольцо Е, а именно кольцо формулы

предпочтительно представляет собой кольцо формулы

а R² представляет собой атом водорода или C_1-4 алкоксильную группу; а оба радикала L и М представляют собой атом водорода.

Предпочтительные примеры соединений, выраженных формулой (I), включают:

(1) соединение формулы (III), например

5-[4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

5-[4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (под общим названием пиоглитазон); а также

5-[4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион.

В качестве соединения формулы (I) наиболее предпочтительным является пиоглитазон, тогда как 5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (троглитазон/CS-045) не входит в объем изобретения.

Соединение формулы (II) предпочтительно представляет собой соединение, которое выражено формулой (III), и (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]-пропил]-2,4-оксазолидиндион, лучше всего - пиоглитазон.

Примерами фармакологически приемлемых солей соединения формулы (I) и (II) являются соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, а также основные или кислые соли аминокислот.

Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и т.д., а также соли алюминия, аммония и т.д.

Предпочтительные примеры солей органических соединений включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.

Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и т.п.

Предпочтительные примеры основных солей аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п., а предпочтительные примеры кислых солей аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п.

Фармакологически приемлемая соль соединения формулы (III) предпочтительно представляет собой соль неорганической кислоты, еще лучше - соль хлористоводородной кислоты. Особо следует отметить пиоглитазон в форме соли хлористоводородной кислоты.

Соединения формулы (I) и (II) или их соли можно получить способом, который описан, например, в патентах:

JPA S55 (1980)-22636 (EP-A 8203),

JPA S60 (1985)-208980 (ЕР-А 155845),

JPA S61 (1986)-286376 (EP-A 208420),

JPA 361 (1986)-85372 (EP-A 177353),

JPA S61 (1986)-267580 (EP-A 193256),

JPA H5 (1993)-86057 (WO 92/18501),

JPA H7 (1995)-82269 (EP-A 605228),

JPA H7 (1995)-101945 (EP-A 612743), EP-A 643050, EP-A 710659 и т.д., или аналогичными способами.

Усилители чувствительности к инсулину включают:

5-[[3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название - энглитазон) или натриевые соли этого соединения;

5-[[4-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название дарглитазон/СР-86325) или натриевые соли этого соединения;

5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметил)бензофуран-5-ил-метил]-2,4-оксазолидиндион (общее название СР-92768);

5-(2-нафталенилсульфонил)-2,4-тиазолидиндион (AY-31637);

4-[(2-нафталенил)метил]-3Н-1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид (AY-30711); предпочтительно

5-[[4-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион BRL-49653) и т.п., помимо вышеперечисленных соединений.

В настоящем изобретении примеры лекарственных веществ, которые используются в сочетании с вышеуказанным усилителем чувствительности к инсулину, включают ингибитор -глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, "статиновое" соединение, ингибитор синтеза сквалена, "фибратное" соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина.

Ингибиторы -глюкозидазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют расщепляющие ферменты, такие как амилаза, мальтаза, -декстриназа, сукраза и т.п., с целью замедлить расщепление крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов -глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)-валиоламин (общее название воглибоз), миглитол и т.п., причем предпочтение отдается воглибозу.

Ингибиторы альдозоредуктазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют фермент, ограничивающий интенсивность метаболизма на первой стадии метаболизма полиола: эти лекарственные препараты помогают предотвратить или приостановить осложнения, возникающие при диабете. При диабетической гипергликемии использование глюкозы в метаболизме полиола увеличивается и избыток сорбита, накопленный в результате внутри клеток, действует как тканевый токсин и таким образом ведет к различным осложнениям, таким как диабетическая невропатия, ретинопатия и нефропатия. Примеры ингибиторов альдозоредуктазы включают:

толурестат; эпалрестат;

3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту;

2,7-дифтор-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (общее название имирестат);

3-[(4-бромо-2-фторфенил)метил]-7-хлор-З,4-дигидро-2,4-диоксо-1-(2Н)-хиназолил-уксусную кислоту (общее название зенарестат);

6-фтор-2,3-дигидро-2',5'-диоксо-спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2-карбоксамид (SNK-860);

зополрестат; сорбинил; а также

1-[(3-бром-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209) и проч.

Бигуаниды представляют собой лекарственные вещества, стимулирующие анаэробный гликолиз, повышающие чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибирующие абсорбцию глюкозы из кишечника, подавляющие глюконеогенез в печени и ингибирующие окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и т.п.

Статиновые соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования гидроксиметилглюталил-СоА-редуктазы (HNG-CoA-редуктазы).

Примеры "статиновых" соединений включают правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин и т.п.

Ингибиторы синтеза сквалена - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза сквалена.

Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают:

(S)- -[бис[2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновой кислоты монокалиевую соль (BMS-188494).

Фибратные соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза и секреции триглицеридов в печени и активации липопротеинлипазы.

Примеры "фибратных" соединений включают безафибрат, беклофибрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, сифибрат, теофибрат и т.п.

Усилители катаболизма ЛНП представляют собой лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем увеличения количества рецепторов ЛНП (липопротеина низкой плотности).

Примеры усилителей катаболизма ЛНП включают соединение, описанное в патенте JPA H7 (1995)-316144 и выраженное формулой:

где:

R⁴, R ⁵, R⁶ и R⁷ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил или низший алкокси;

r равно 0-2;

s равно 2-4;

р равно 1-2;

или соль этого соединения; конкретно

N-[2-[4-бис(4-фторфенил)метил-1-пиперазинил]этил]-7,7-дифенил-2,4,6-гептатриеновой кислоты амид и т.п.

Вышеуказанные "статиновые" соединения, ингибиторы синтеза сквалена, "фибратные" соединения и усилители катаболизма ЛНП могут быть заменены другими лекарственными веществами, обладающими способностью снижать уровни холестерина и триглицерида в крови. Примеры таких лекарственных веществ включают производные никотиновой кислоты, такие как никомол и ницеритрол; антиокислители, такие как пробукол; ионообменные смолы, такие как колестирамин.

Ингибиторы фермента конверсии ангиотензина - это лекарственные вещества, частично снижающие уровни глюкозы в крови, а также снижающие кровяное давление путем ингибирования ферментов конверсии ангиотензина.

Примеры ингибиторов ферментов конверсии ангиотензина включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фосиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

В рамках настоящего изобретения наиболее предпочтителен способ, предусматривающий введение усилителя чувствительности к инсулину в сочетании с ингибитором -глюкозидазы. В качестве усилителя чувствительности к инсулину наиболее предпочтительным является пиоглитазон, а в качестве ингибитора -глюкозидазы наиболее предпочтительным является воглибоз.

В рамках настоящего изобретения примеры лекарственного вещества, используемого в сочетании с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, включают усилитель секреции инсулина и/или инсулиновый препарат.

Усилителями секреции инсулина являются лекарственные вещества, обладающие свойством усиливать секрецию инсулина из панкреатических -клеток (клеток поджелудочной железы). Примеры усилителей секреции инсулина включают сульфонилмочевины (CM). Сульфонилмочевины представляют собой лекарственные вещества, которые способствуют секреции инсулина из панкреатических -клеток путем передачи сигналов секреции инсулина через рецепторы СМ в мембранах клеток. Примеры СМ включают толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид;

4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (общее название гликопирамид) или его аммониевую соль;

глибенкламид (глибурид); гликлазид;

1-бутил-3-метанилилмочевину;

цербутамид; глибонурид; глипизид; глихидон; глисоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; толицикламид.

Усилители секреции инсулина включают

N-[[4-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил]-D-фенилаланин (AY-4166);

кальций (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинил-карбонил)пропионат-дигидрат (KAD-1229) и

глимепирид (Ное 490) и т.п., помимо соединений, перечисленных выше. В качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочтителен глибенкламид.

Примеры инсулиновых препаратов включают инсулиновые препараты животного происхождения, обычно получаемые из бычьей или свиной поджелудочной железы, и человеческий инсулин, синтезированный методами генной инженерии, обычно при использовании Escherichia coli или дрожжей. Производятся различные типы инсулиновых препаратов, например немедленного действия, двойного действия, среднего действия и длительного действия; эти типы препаратов можно назначать селективно в зависимости от состояния пациентов.

В рамках настоящего изобретения наиболее предпочитаемой является фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль в сочетании с усилителем секреции инсулина. В качестве соединения формулы (II) или его фармакологически приемлемой соли наиболее предпочтительными являются пиоглитазон и BRL-49653, а в качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочитаемым является глибенкламид.

Способ, включающий введение усилителя чувствительности к инсулину в сочетании с по меньшей мере одним членом, выбираемым из группы, в которую входят ингибитор -глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор рецептора конверсии ангиотензина; а также способ, включающий введение соединения формулы (II) или его фармакологически приемлемой соли в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом (обе композиции являются композициями по настоящему изобретению), могут быть осуществлены путем смешивания соответствующих активных компонентов, либо всех вместе, либо нескольких из них независимо, с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим, разбавителем и т.п. и введены в смеси или отдельно друг от друга в качестве фармацевтической композиции либо для перорального введения, либо для неперорального введения. Если активные компоненты используются по отдельности, то соответствующие препараты могут быть смешаны для немедленного (экстемпорального) приема, используя разбавитель или т.п., и назначены одному и тому же пациенту независимо друг от друга или одновременно, или через определенные интервалы.

Указанные фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде следующих лекарственных форм: гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, эмульсий, суспензий и т.п., а также в виде лекарственных форм для неперорального назначения, таких как инъекции (например, для подкожных, внутривенных, внутримышечных и внутрибрюшинных инъекций), капельных вливаний, в виде лекарственных форм для наружного применения (например, интраназальных спреев, чрескожных препаратов, мазей и т.п.), а также в виде свечей (например, ректальных или вагинальных свечей).

Указанные лекарственные формы можно изготавливать, применяя соединения I или II обычными, известными в фармации, способами. Конкретные способы изготовления описаны ниже.

Сочетание усилителя чувствительности к инсулину с указанным вторым компонентом по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и его можно безопасно использовать для лечения млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, обезьян).

Дозировки введения по изобретению можно определять по рекомендуемым дозировкам соответствующих активных компонентов, и эти дозировки можно подбирать в соответствии с реципиентом, его возрастом, массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения и с учетом комбинации активных компонентов. Например, дозировку усилителя чувствительности к инсулину для взрослых можно подобрать из диапазона клинических дозировок от 0,01 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,05 до 5 мг/кг массы тела) или из диапазона доз для парентерального введения - от 0,005 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,01 до 1 мг/кг массы тела). Второй активный компонент или компоненты, имеющие другие механизмы действия, можно использовать в дозировках, выбираемых из числа соответствующих рекомендуемых клинических дозировок. Предпочтительная частота приемов препаратов составляет от 1 до 3 раз в сутки.

Пропорции вводимых активных компонентов в способе по изобретению можно подобрать в соответствии с реципиентом, его возрастом и массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения, а также с учетом комбинации активных компонентов, в числе других факторов. В тех случаях, когда, например, соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль (например, пиоглитазон), которое является усилителем чувствительности к инсулину, и воглибоз, который является ингибитором -глюкозидазы, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то воглибоз применяется в пропорции обычно от около 0,0001 до 0,2 весовых частей, предпочтительно от 0,001 до 0,02 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения (I) или его соли. Когда, например, соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль и глибенкламид, который является усилителем секреции инсулина, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то глибенкламид применяется в пропорции обычно от около 0,002 до 5 весовых частей, предпочтительно от 0,025 до 0,5 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения (II) или его фармакологически приемлемой соли.

В способе по изобретению проявляется выраженный синергетический эффект в сравнении с введением любого из активных компонентов по отдельности. Например, по сравнению с тем, когда крысам Вистар, страдающим диабетом и ожирением в результате генетических нарушений, вводили каждый из указанных активных компонентов по отдельности, назначение этих же компонентов в сочетании давало заметные улучшения как по гипергликемии, так и по толерантности к глюкозе. Так, способ по изобретению позволяет снизить уровень глюкозы в крови при диабете более эффективно, чем в тех случаях, когда каждый из компонентов вводится по отдельности, таким образом, способ по изобретению более эффективен для профилактики и лечения осложнений в результате диабета.

Более того, поскольку способ по изобретению обладает достаточной эффективностью, это позволяет снизить дозы по сравнению с введением каждого из активных компонентов по отдельности, можно значительно снизить вероятность побочных эффектов, возникающих при использовании соответствующих компонентов (например, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея и т.п.).

Приведенные ниже рабочие и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения его объема.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить следующими способами.

Рабочий пример 1

(1) Пиоглитазона гидрохлорид	30 мг
(2) Воглибоз	0,2 мг
(3) Лактоза	60 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза	79,8 мг
(5) Стеарат магния	10 мг

Всего: 180 мг

Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5) и после перемешивания всю композицию поместили в твердую желатиновую оболочку капсулы.

Рабочий пример 2

(1) Пиоглитазона гидрохлорид	10 мг
(2) Глибенкламид	1,25 мг
(3) Лактоза	86,25 мг
(4) Кукурузный крахмал	20 мг
(5) Полиэтиленгликоль	2,5 мг
(6) Гидроксипропилцеллюлоза	4 мг
(7) Кальций кармеллоза	5,5 мг
(8) Стеарат магния	0,5 мг

130 мг (на таблетку)

Указанные количества веществ (1), (2), (3), (4) и (5) полностью и 2/3 указанных количеств веществ (6) и (7), а также 1/2 количества вещества (8) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшиеся количества веществ (6), (7) и (8) и после перемешивания всю композицию прессовали в машине для изготовления таблеток. Взрослая доза составляет 3 таблетки/день. Эта доза принимается однократно или в три приема.

Рабочий пример 3 (капсулы)

(1) BRL-49653	10 мг
(2) Эпалрестат	50 мг
(3) Лактоза	55 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза	55 мг
(5) Стеарат магния	10 мг

Всего: 180 мг

Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5) и после перемешивания всю композицию поместили в желатиновые оболочки капсул. Взрослая доза составила 3 капсулы/день, дозу следует принимать однократно или в три приема.

Экспериментальный пример 1.

Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с ингибитором -глюкоэидазы при лечении крыс линии Wistar, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.

Мужские особи крыс Wistar (Вистар) с ожирением в возрасте 14-19 недель разделили на 4 группы по 5-6 животных в каждой и вводили животным пиоглитазона гидрохлорид (1 мг/кг массы тела/день, перорально) и/или воглибоз (ингибитор -глюкозидазы) (0,31 мг/кг массы тела/день; введение производили путем примешивания в пищу в концентрации 5 ч/млн); препараты вводили в течение 14 дней. Затем из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме и уровни гемоглобина Ai с помощью соответственно ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker) и выпускаемого промышленностью комплекта (NC-ROPET, фирмы Nippon Chemiphar Co.). Результаты по каждой группе (n=5-6) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннета; результаты приведены в таблице 1. Использовали 1% уровень значимости.

Таблица 1
Группа	Глюкоза в плазме (мг/дл)	Гемоглобин A1 (%)
Контроль	345+/-29	5,7+/-0,4
Пиоглитазон	215+/-50*	5,2+/-0,3
Воглибоз	326+/-46	6,0+/-0,6
Пиоглитазон + воглибоз	114+/-23*	4,5+/-0,4*
* Р<0,01 против контрольной группы

Из таблицы 1 видно, что и уровни глюкозы в крови, и уровни гемоглобина A₁ были значительно снижены при введении комбинации пиоглитазона с воглибозом по сравнению с введением любого из указанных лекарственных веществ по отдельности.

Экспериментальный пример 2.

Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с усилителем секреции инсулина при лечении крыс Вистар, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.

Мужские особи жирных крыс Вистар в возрасте 13-14 недель разделили на 4 группы по 5 животных в каждой и вводили животным пиоглитазона гидрохлорид (3 мг/кг массы тела/день, перорально) и/или глибенкламид (усилитель секреции инсулина) (3 мг/кг/день, перорально); препараты вводили в течение 7 дней. После голодания в течение ночи проводили тест с введением глюкозы через рот (2 г глюкозы/кг/5 мл, перорально). Перед введением глюкозы, а также через 120 и 240 минут после введения глюкозы из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме с использованием ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker). Результаты по каждой группе (n=5) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннета; результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2
Группа	Глюкоза в плазме (мг/дл)
	0 мин	120 мин	240 мин
Контроль	119+/-9	241+/-58	137+/-10
Пиоглитазон	102+/-12	136+/-17*	102+/-9*
Глибенкламид	118+/-12	222+/-61	106+/-24*
Пиоглитазон + глибенкламид	108+/-3	86+/-10*	60+/-5*
* Р<0,01 против контрольной группы

Из таблицы 2 видно, что повышение сахара в крови после введения глюкозы подавлялось значительно эффективнее при введении комбинации пиоглитазона и глибенкламида по сравнению с введением каждого лекарственного вещества по отдельности.

Приводимый далее экспериментальный пример 3 показывает, что комбинация пиоглитазона, который является усилителем чувствительности к инсулину, с гидрохлоридом делаприла или эналаприлом, который является ингибитором фермента превращения ангиотензина, приводит к более высокой активности по снижению концентрации триглицеридов в крови.

Экспериментальный пример 4 демонстрирует, что комбинация пиоглитазона гидрохлорида, который является усилителем чувствительности к инсулину, с метформином, который является соединением бигуанида, дает в результате более высокую активность в отношении снижения концентрации глюкозы в крови.

Экспериментальный пример 5 показывает, что комбинация пиоглитазона гидрохлорида, представленного формулой (II), с инсулином дает в результате более высокую активность по снижению концентрации глюкозы в крови.

Экспериментальный пример 3.

Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с делаприла гидрохлоридом или эналаприлом, у крыс

Самцам крыс SHR со спонтанной гипертензией (Spontaneous Hypertensive Rats) возраста пяти недель перорально вводили пиоглитазона гидрохлорид (160 мг/кг веса тела/день) отдельно или в комбинации с гидрохлоридом делаприла (30 мг/кг веса тела/день) или эналаприлом (10 мг/кг веса тела/день) в течение 4 недель.

Кровь брали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, концентрацию триглицерида определяли ферментативным способом с использованием набора Iatro-MA701 TG (latron Laboratories Inc.). Результаты для каждой группы (n=8) выражали как среднее значение ± стандартное отклонение (СО), как показано в таблице 3.

Таблица 3
Группа	Содержание триглицерида в плазме (мг/дл)
Контроль	32,5±7,2
Пиоглитазона гидрохлорид	18,0±2,9
Делаприла гидрохлорид	31,7±9,5
Эналаприл	41,0±9,6
Пиоглитазона гидрохлорид + делаприла гидрохлорид	17,2±3,9
Пиоглитазона гидрохлорид + эналаприл	17,2±2,2

Экспериментальный пример 4.

Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с метформином, у крыс

Самцам крыс Wistar возраста 31 недели, страдающих ожирением, перорально вводили Пиоглитазона гидрохлорид (1 мг/кг веса тела/день) и/или метформин (300 мг/кг веса тела/день) в течение 14 дней.

Кровь брали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, ферментативно определяли концентрацию глюкозы с использованием набора Hitachi 7070 (Hitachi Ind. Ltd.). Результаты выражали для каждой группы (n=6) в виде среднего значения ± стандартное отклонение (СО) и статистическую разницу между средними значениями для каждой группы анализировали при помощи теста Даннета (Dannett's test), что отражено в таблице 4.

Таблица 4
Группа	Содержание глюкозы в плазме (мг/дл)
Контроль	391,43±25,79
Пиоглитазона гидрохлорид	224,05±48,75
Метформин	305,43±52,11*
Пиоглитазона гидрохлорид+метформин	149,88±29,98**
** Р<0,01 против контроля

Экспериментальный пример 5.

Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с инсулином, у крыс

Для чрезмерного усиления гипергликемии самцам крыс GK возраста двадцати четырех недель давали в течение одной недели 30% (вес/об.) водный раствор сахарозы в дополнение к рациону СЕ-2, закупаемому у Clea Japan, и воде. Затем крысам перорально вводили пиоглитазона гидрохлорид (3 мг/кг веса тела/день) и/или путем внутрибрюшинной инъекции вводили инсулин (2, 4 и 1 ед. на крысу, b.i.d. (2 раза в день) в течение 1-й, 2-й и последних двух недель соответственно) в течение 4 недель.

Кровь собирали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, ферментативно определяли концентрацию глюкозы с использованием набора Hitachi 7070 (Hitachi Ind. Ltd.). Результаты для каждой группы (n=6 или 7) выражали в виде среднего значения ± стандартное отклонение (СО) и статистическую разницу между средними значениями, определенными для каждой группы, анализировали с использованием теста Даннета, что отражено в таблице 5.

Таблица 5
Группа	Содержание глюкозы в плазме (мг/дл)
Контроль	523±144
Пиоглитазона-гидрохлорид	354±154
Инсулин	334±132*
Пиоглитазона гидрохлорид+инсулин	179±29**
* Р<0,05 против контроля
** Р<0,01 против контроля

Способы по изобретению позволяют достичь значительного эффекта при лечении и профилактике расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способа уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, и могут применяться для снижения доз активных веществ для профилактики и лечения осложнений в результате диабета, таких как диабетическая невропатия, нефропатия, ретинопатия, макроангиопатия и остеоления. Кроме того, соответственно подбирая типы лекарственных веществ, способ введения, дозировку и т.п. в соответствии с клиническим состоянием, можно ожидать гипогликемического эффекта при длительном лечении, причем риск побочных эффектов будет очень низким.