способ получения производных 1,5-дифенилпиразолкарбоновой кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы

в которой W означает группу -COOR или радикал -CN;

R₁ означает атом водорода или галогена или (С₁-С₄)алкильную группу;

R₂, R₃ , R₄, R₅, R ₆, R₇ каждый независимо друг от друга означает атом водорода или галогена или (С₁ -С₄)алкильную, (С₁ -С₄)алкокси или трифторметильную группу;

R означает (С₁-С₄ )алкильную или бензильную группу;

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы

в которой R₅, R ₆, R₇ такие, как определено выше для (I), приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой W, R₁, R ₂, R₃, R₄ такие, как определено выше для (I);

Y означает (С ₁-С₄)алкильную, (С ₁-С₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой, хлором или нитрогруппой.

2. Способ по п.1 получения соединения формулы

в которой R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R ₇ и R такие, как определено для соединения формулы (I) в п.1;

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II) такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой Y, R, R₁, R ₂, R₃ и R₄ такие, как определено в п.1.

3. Способ по п.1 получения соединения формулы

в которой R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R ₇ такие, как определено для соединения формулы (I) в п.1;

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II), такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ такие, как определено в п.1.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II) такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой W, R₁, R ₂, R₃, R₄ такие, как определено в п.1.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II) такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой R, R₁, R ₂, R₃, R₄ такие, как определено в п.1.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II) такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с соединением формулы

в которой R₁, R ₂, R₃ и R₄ такие, как определено в п.1.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что 4-хлорфенилборную кислоту приводят во взаимодействие с соединением формулы

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что 4-бромфенилборную кислоту приводят во взаимодействие с соединением формулы

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что 4-хлорфенилборную кислоту приводят во взаимодействие с соединением формулы

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что 4-бромфенилборную кислоту приводят во взаимодействие с соединением формулы

11. Соединение формулы

в которой W означает группу -COOR или радикал CN;

Y означает (С₁-С₄ )алкильную, (С₁-С₄ )перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой, хлором или нитрогруппой;

R ₁ означает атом водорода или галогена или (С ₁-С₄)алкильную группу;

R ₂, R₃, R₄ каждый независимо друг от друга означает атом водорода, или галогена, или (С₁-С₄)алкильную, (С₁-С₄)алкокси или трифторметильную группу;

R означает (С₁ -С₄)алкильную или бензильную группу.

12. Соединение по п.11 формулы

в которой Y, R, R₁, R ₂, R₃ и R₄ такие, как определено в п.11.

13. Соединение по п.11 формулы

в которой Y, R₁, R ₂, R₃ и R₄ такие, как определено в п.11.

14. Соединение по п.12 формулы

15. Соединение по п.12 формулы

16. Соединение по п.13 формулы

17. Соединение по п.13 формулы

Описание изобретения к патенту

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения производных 1,5-дифенилпиразол-3-карбоновой кислоты.

Сложные эфиры l,5-дифенил-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты описаны, в частности, в европейском патенте EP 576 357 и в американском патенте US 5 624 941. Эти эфиры являются промежуточными продуктами для получения производных 1,5-дифенил-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты, которые являются антагонистами рецепторов каннабиоидов CB₁.

В частности 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-этилкарбоксилат, описанный в европейском патенте EP 656 354, является промежуточным продуктом, для получения N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, международное наименование которого римонабант.

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы:

в которой:

- W означает группу -COOR или радикал -CN;

- R₁ означает атом водорода или галогена или (C₁-C₄ )алкильную группу;

- R₂, R ₃, R₄, R₅, R₆, R₇ каждый независимо друг от друга означает атом водорода или галогена или (C ₁-C₄)алкильную, (C ₁-C₄)алкокси или трифторметильную группу;

- R означает (C₁-C ₄)алкильную или бензильную группу;

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы:

в которой R₅, R ₆ и R₇ такие, как определено для (I), приводят во взаимодействие в растворителе в присутствии катализатора в основной среде с соединением формулы:

в которой:

- W, R₁ , R₂, R₃, R ₄ такие, как определено для (I);

- Y означает (C ₁-C₄)алкильную, (C ₁-C₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой, хлором или нитрогруппой.

В частности объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы:

в которой:

- R₁, R₂, R₃, R ₄, R₅, R₆, R₇ и R такие, как определено для соединения формулы (I);

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II), такой, как определено выше, приводят во взаимодействие в растворителе в присутствии катализатора в основной среде с соединением формулы:

в которой:

- Y, R, R₁ , R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше.

В частности объектом настоящего изобретения является также способ получения соединения формулы:

в которой:

- R₁, R₂, R₃, R ₄, R₅, R₆ и R₇ такие, как определено для соединения формулы (I);

отличающийся тем, что производное фенилборной кислоты формулы (II) такой, как определено выше, приводят во взаимодействие в растворителе в присутствии катализатора в основной среде с соединением формулы:

в которой:

- Y, R₁ , R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше.

Предпочтительно реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III), (IIIA) или (IIIB) проводится в ароматическом растворителе, например толуоле, или в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране или диметоксиэтане, или в диоксане, в присутствии комплекса палладия, например тетракис(трифенлфосфин)палладия, и в основной среде, например в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Согласно предпочтительной форме осуществления реакция проводится в двухфазной среде в присутствии тетракис(трифенлфосфин)палладия, причем основная среда образована карбонатом натрия в водной растворе.

Согласно одному предпочтительному способу для получения соединения формулы (I) производное фенилборной кислоты формулы (II) приводят во взаимодействие с соединением формулы (III), в которой Y означает группу CF₃, а именно с соединением формулы:

Также согласно одному предпочтительному способу для получения соединения формулы (IA) производное фенилборной кислоты формулы (II) приводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIA), в которой Y означает группу CF ₃, а именно с соединением формулы:

Наконец, согласно одному предпочтительному способу для получения соединения формулы (IB) производное фенилборной кислоты формулы (II) приводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIB), в которой Y означает группу CF ₃, а именно с соединением формулы:

Более предпочтительно приводят во взаимодействие 4-хлорфенилборную кислоту с соединением формулы:

Также более предпочтительно приводят во взаимодействие 4-бромфенилборную кислоту с соединением формулы:

Еще более предпочтительно приводят во взаимодействие 4-хлорфенилборную кислоту с соединением формулы:

Наконец, более предпочтительно приводят во взаимодействие 4-бромфенилборную кислоту с соединением формулы:

Соединение формулы (III) получено из производного пиразолона формулы:

В частности соединение формулы (IIIA) получено из производного пиразолона формулы:

В частности также соединение формулы (IIIB) получено из производного пиразолона формулы:

Для получения соединения формулы (III), (IIIA) или (IIIB) ангидрид формулы (YSO₂) ₂О или хлорид формулы YSO₂Cl приводят во взаимодействие с соединением формулы (IV), (IVA) или (IVB), причем реакция проводится в присутствии основания, предпочтительно третичного амина.

В частности соединение формулы:

получено реакцией трифторметансульфонового ангидрида с производным пиразолона формулы:

в присутствии основания, такого как третичный амин, в растворителе, таком как дихлорметан.

В частности также соединение формулы:

получено реакцией трифторметансульфонового ангидрида с производным пиразолона формулы:

в присутствии основания, такого как третичный амин, и в растворителе, таком как дихлорметан.

В частности, наконец, соединение формулы:

получено реакцией трифторметансульфонового ангидрида с производным пиразола формулы:

в присутствии такого основания, как третичный амин, и в растворителе, таком, как дихлорметан.

Предпочтительно, соединение формулы (III), (IIIA) или (IIIB), в которой Y означает CF₃, получено под действием трифторметансульфонового ангидрида и триэтиламина в эквимолярной смеси, в дихлорметане, при температуре, составляющей от -5 до +5°C.

Соединение формулы:

получено реакцией производного гидразина формулы:

в которой R₂, R ₃, R₄ такие, как определено для (I), с производным формулы:

в которой R, R₁ и W такие, как определено выше для (I).

В частности, соединение формулы:

получено реакцией производного гидразина формулы (V) с производным формулы:

В частности также соединение формулы:

получено реакцией производного гидразина формулы (V) с производным формулы:

Предпочтительно используют хлоргидрат гидразина формулы (V) в растворителе, в кислой среде, например в уксусной кислоте, или в толуоле в присутствии соляной, уксусной или трифторуксусной кислоты.

Производные 3-оксосукцината формулы (VI), (VIA) или (VIB) известны или получены по известным методам, таким как конденсация Клайзена енолята эфира с эфиром щавелевой кислоты.

Соединение формулы (IV) может существовать в двух таутомерных формах;

Согласно другому его аспекту объектом настоящего изобретения являются соединения формулы:

в которой:

- W означает группу -COOR или радикал CN;

- Y означает (C₁-C ₄)алкильную, (C₁-C ₄)перфторалкильную, фенильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой, хлором или нитрогруппой;

- R₁ означает атом водорода или галогена или (C₁-C₄)алкильную группу;

- R₂, R₃ , R₄ каждый независимо друг от друга означает атом водорода или галогена или (C₁-C ₄)алкильную, (C₁-C ₄)алкокси или трифторметильную группу.

- R означает (C₁-C₄)алкильную или бензильную группу;

Предпочтительно объектом настоящего изобретения являются соединения формулы:

в которой:

- Y, R, R₁ , R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше.

Предпочтительно объектом настоящего изобретения являются соединения формулы:

в которой:

- Y, R₁ , R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше.

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения является соединение формулы:

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения является также соединение формулы:

Еще более предпочтительно объектом настоящего изобретения является соединение формулы:

Наконец, более предпочтительно объектом настоящего изобретения является соединение формулы:

Следующий пример не является ограничительным, он иллюстрирует один вариант осуществления изобретения.

Масс-спектры измерены в режиме ионизации, называемом электроспреем (ES).

Сигналы, обнаруженные ЯМР, выражаются таким образом: с: синглет; шир.с: уширенный синглет; д: дублет; дв.д: двойной дублет; т: триплет; дв.т: двойной триплет; кв: квадруплет; мас: масс.; м: мультиплет.

Пример 1

Получение 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата

A) 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат

В атмосфере азота помещают 12,6 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина в 100 мл толуола; после перемешивания добавляют 10 г диэтил-2-метил-3-оксосукцината, затем нагревают и добавляют при 55°C 5 мл ТФУК. Продолжают перемешивать при температуре образования флегмы растворителя в течение 4 с половиной часов. Доводят до температуры окружающей среды, затем нагревают до 75°C и гидролизуют реакционную среду 30 мл воды. Декантируют, водную фазу отгоняют, затем органическую фазу выпаривают для удаления остаточной ТФУК. Органическую фазу вводят в 10 мл толуола, затем кристаллизуют полученный продукт, м=10,2 г.

ES^-: [M-H] ^-=313,0

ЯМР (ДМСО-d₆ 1H при 300 МГц): 1,26 ppm: т: 3H; 2,11 ppm: с: 3H; 4,23 ppm: кв: 2H; 7,57 ppm: мас: 2H; 7,87 ppm: шир.с: 1H; 11,04 ppm: шир.с: 1H.

B) 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1H-пиразол-3-этилкарбоксилат

В атмосфере азота суспендируют 5 г пиразолона, полученного на предыдущем этапе, в 25 мл DCM и охлаждают при перемешивании до 0°C. Добавляют 2,4 мл ТФУК, затем 3 мл трифторметансульфонового ангидрида и продолжают перемешивать при 0°C в течение 15 минут. Реакционную среду гидролизуют 20 мл DCM. Реакционную среду декантируют, затем органическую фазу промывают 20 мл воды. Водную фазу отгоняют. Органическую фазу выпаривают и полученное масло подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан/AcOEt (90/10; об/об). Фракции, содержащие требуемое соединение, объединяют и выпаривают досуха. Получают 6,77 г требуемого соединения.

ES⁺: [M+Na]⁺= 468,8

ЯМР (ДМСО-d₆ 1H при 300 МГц): 1,31 ppm: т: 3H; 2,27 ppm: с: 3H; 4,34 ppm: кв: 2H; 7,72 ppm: дв.д: 1H; 7,79 ppm: д: 1H; 8,04 ppm: д: 1H.

C) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат

В атмосфере азота смешивают 2,55 г трифлата пиразола с предыдущего этапа, 1,08 г 4-хлорфенилборной кислоты и 67 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия; добавляют 25 мл толуола и 7,1 мл водного раствора (2М) карбоната натрия. Реакционную среду перемешивают при 65°C в течение 6 часов. Реакционную среду декантируют, водную фазу отгоняют, затем органическую фазу промывают 10 мл воды. После декантации органическую фазу выпаривают. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (85/15; об/об). Получают 1,890 г искомого соединения.

ЯМР (ДМСО-d ₆ 1H при 300 МГц): 1,31 ppm: т: 3H; 2,23 ppm: с: 3H; 4,32 ppm: кв: 2H; 7,24 ppm: д: 2H; 7,46 ppm: д: 2H; 7,57 ppm: дв.д: 1H; 7,73 ppm: д: 1H; 7,77: д: 1H.