комбинация органических соединений

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию активных

агентов, состоящую из (i) валсартан или его фармацевтически приемлемая соль,

(ii) амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль и

(iii) гидрохлортиазид или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где валсартан содержится в количестве от 20 до 640 мг, амлодипин содержится в количестве от 1 до 60 мг и гидрохлортиазид содержится в количестве от 5 до 200 мг.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где валсартан содержится в количестве от 40 до 320 мг, амлодипин содержится в количестве от 2,5 до 10 мг и гидрохлортиазид содержится в количестве от 5 до 25 мг.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к комбинации органических соединений, являющихся гипотензивными средствами с взаимодополняющими способами действия, для достижения снижения кровяного давления и также для ослабления различных патологических последствий гипертензии и некоторых других сердечно-сосудистых нарушений. Кроме того, настоящее изобретение направлено на несоизмеримую восприимчивость людей к гипотензивной монотерапии, основывающейся на возрасте и/или этнической принадлежности (Campo С., Segura J., Ruilope L.M., J Clin Hypertens (Greenwich) 2002 Jan., 4(1): 35-40). И, наконец, выбор средств и их соответствующих дозировок по схеме комбинированного лечения планируется для повышения переносимости путем доведения до минимума риска от зависящих от дозы побочных эффектов, связанных с отдельными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что понижение кровяного давления у больных с постоянно повышенным артериальным давлением сокращает смертность и заболеваемость (Collins R., Peto R., MacMahon S., Hebert P., Fiebach N.H., Eberlein K.A., Godwin J., Qizilbash N., Taylor J.O., Hennekens C.H., Lancet 1990, 335(8693): 827-38). Несмотря на доступность и применение различных классов средств при лечении такого медицинского состояния, не всегда достигается адекватное регулирование кровяного давления (Waeber В., Brunner H.R., Am J Hypertens 1997, 10(7 часть 2): стр.131-137). Применение комбинации средств представляет один из путей для достижения желаемого терапевтического результата. Произвольный выбор гипотензивных средств различных классов для включения в схему комбинированного лечения необязательно помогает достигнуть целевых уровней кровяного давления у млекопитающих с гипертензией, включая людей (MacGregor G.A., Markandu N.D., Banks R.A., Bayliss J., Roulston J.E., Jones J.C., Br Med J (Clin Res Ed), 284(6317):693-6). В связи с этим существует явная необходимость в дальнейшем совершенствовании способов лечения, комбинаций и фармацевтических композиций.

Конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим (i) блокатор ангиотензинового рецептора (тип 1, AT₁) (ARB), выбранный из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, саприсартана, тазосартана, телмисартана, валсартана, Е-4177, SC-52458 и ZD8731, и его фармацевтически приемлемые соли; (ii) блокатор кальциевых каналов (ССВ), выбранный из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, нивалдипина, риозидина, анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила и верапамила, и его фармацевтически приемлемые соли; и (iii) диуретик, выбранный из группы, состоящей из буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торсемида, амилорида, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида, гидрофлуметиазида, метилхлортиазида, метолазона и дихлорфенамида, и его фармацевтически приемлемые соли, где это подходит, т.е., если диуретическое соединение еще не присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли, как, например, в случае гидрохлортиазида; необязательно в присутствии фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение далее обеспечивает способы лечения гипертензии и разнообразных сердечно-сосудистых нарушений, перечисленных ниже, и их последствий путем введения млекопитающему, включая людей, фармацевтической композиции, включающей (i) блокатор ангиотензинового рецептора (ARB), (ii) блокатор кальциевых каналов (ССВ) и (iii) диуретик.

Таким образом, изобретение также относится к фармацевтической композиции или набору частей, например, для лечения или предупреждения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, например, (острую и хроническую) застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую сердечную миопатию, наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию, мерцательную аритмию, трепетание предсердий, опасную для здоровья коррекцию сосудов, инфаркт миокарда и его последствия, атеросклероз, стенокардию (как стабильную, так и нестабильную), почечную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, вторичный альдостеронизм, первичную и вторичную легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, как, например, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию первичного почечного заболевания, и также реноваскулярную гипертензию, диабетическую ретинопатию, изобретение также относится к фармацевтической композиции или набору частей для оказания помощи при других сосудистых нарушениях, например, при мигрени, периферическом сосудистом заболевании, болезни Рейно, гиперплазии полости трубчатого органа, нарушении познавательной способности (например, болезнь Альцгеймера), при глаукоме и ударе, указанная композиция (или набор частей) включает (i) ARB, выбранный из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, саприсартана, тазосартана, телмисартана, валсартана, Е-4177, SC-52458 и ZD8731, или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) блокатор кальциевых каналов (ССВ), выбранный из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, нивалдипина и риозидина, которые все относятся к группе дигидропиридинов (DHP), и из не являющихся дигидропиридинами блокаторов кальциевых каналов: анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила и верапамила, или его фармацевтически приемлемую соль, и (iii) диуретик, выбранный из группы, состоящей из буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торсемида, амилорида, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида, гидрофлуметиазида, метилхлортиазида, метолазона и дихлорфенамида, или, где это подходит, его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом представленного изобретения является способ лечения или предупреждения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, например, (острую и хроническую) застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую сердечную миопатию, наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию, мерцательную аритмию, трепетание предсердий, опасную для здоровья коррекцию сосудов, инфаркт миокарда и его последствия, атеросклероз, стенокардию (как стабильную, так и нестабильную), почечную недостаточность (диабетическую и недиабетическую), сердечную недостаточность, грудную жабу, диабет, вторичный альдостеронизм, первичную и вторичную легочную гипертензию, состояния почечной недостаточности, как, например, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулярный склероз, протеинурию первичного почечного заболевания, и также реноваскулярную гипертензию, диабетическую ретинопатию, изобретение также относится к способу оказания помощи при других сосудистых нарушениях, например, при мигрени, периферическом сосудистом заболевании, болезни Рейно, гиперплазии полости трубчатого органа, нарушении познавательной способности (например, болезнь Альцгеймера), при глаукоме и ударе, способ по изобретению включает введение млекопитающему при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества комбинации из (i) ARB, выбранного из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, саприсартана, тазосартана, телмисартана, валсартана, Е-4177, SC-52458 и ZD8731, или его фармацевтически приемлемой соли, и (ii) блокатора кальциевых каналов (ССВ), выбранного из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, нисолдипина, нитрендипина, нивалдипина и риозидина, которые все относятся к группе дигидропиридинов (DHP), и из не являющихся дигидропиридинами блокаторов кальциевых каналов: анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила и верапамила, или его фармацевтически приемлемой соли, и (iii) диуретика, выбранного из группы, состоящей из буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торсемида, амилорида, спиронолактона, триамтерена, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида, гидрофлуметиазида, метилхлортиазида, метолазона и дихлорфенамида, или, где это подходит, его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форму набора. Это такой набор, который объединяет две или три отдельные части: например, фармацевтическую композицию, включающую ARB, фармацевтическую композицию, включающую ССВ, и фармацевтическую композицию, включающую диуретик; или фармацевтическую композицию, включающую ARB и диуретик, и фармацевтическую композицию, включающую ССВ; или фармацевтическую композицию, включающую ССВ и диуретик, и фармацевтическую композицию, включающую ARB. Хотя форма набора является, в частности, предпочтительной, когда отдельные компоненты должны быть введены в различных дозированных формах (например, лекарственная форма для парентерального введения валсартана и лекарственные формы для перорального введения амлодипина или гидрохлортиазида) или когда они вводятся с различными интервалами между приемами лекарственного средства, введение отдельных компонентов из такого набора частей может без всякого ограничения быть осуществлено одновременно, последовательно или дифференцирование по времени.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения (товарный) продукт представляет товарную упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по настоящему изобретению (в виде двух или трех отдельных частей из компонентов от (i) до (iii)), вместе с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения, или любую их комбинацию, используемую для задержки развития или для лечения упомянутых здесь заболеваний. Предпочтительной товарной упаковкой является упаковка, где ARB (i) и диуретик (iii) присутствуют в виде ко-диована ^® или где ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) (i), блокатор кальциевых каналов /ССВ/ (ii) и диуретик (iii) присутствуют в виде ко-диована^® и норваска^®.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению применяют для введения теплокровным через тонкий кишечник, как, например, пероральное введение, и также для ректального или парентерального введения, препараты содержат фармакологически активное соединение или одно, или вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Например, фармацевтические препараты состоят из примерно от 0,1% до 90%, предпочтительно примерно от 1% до 80% активных веществ. Фармацевтические препараты для введения через тонкий кишечник или для парентерального введения находятся, например, в виде форм со стандартной дозой, как, например, таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и также ампулы. Их изготавливают известным, по сути, способом, например, применяя общепринятые способы смешения, гранулирования, нанесения покрытия, солюбилизации или лиофилизации. Так, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердыми наполнителями, если желательно, гранулулирования полученной смеси и, если требуется или необходимо, путем переработки смеси или гранулята после прибавления подходящих вспомогательных веществ в таблетки или в сердцевины таблеток с покрытием.

Дозировка активного соединения может зависеть от разнообразных факторов, как, например, способ введения, вид теплокровных, возраст и/или состояние индивидуума. Предпочтительными дозировками активных ингредиентов фармацевтической комбинации по настоящему изобретению являются терапевтически эффективные дозировки, особенно тех соединений, которые коммерчески доступны. Обычно в случае перорального введения приблизительная дневная доза составляет примерно от 20 мг до примерно 900 мг активных средств, т.е. устанавливается доза ARB + ССВ + диуретика, например, для больного массой 75 кг.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными блокаторами ангиотензинового рецептора (ARB) являются те средства, которые имеются в продаже, как, например, валсартан и лозартан. То же самое относится к блокаторам кальциевых каналов (ССВ), применяемых в настоящем изобретении, из которых предпочтительны амлодипин и фелодипин. Наиболее предпочтительным диуретиком является гидрохлортиазид (HCTZ).

Очень неожиданным является открытие, что комбинация (i) ARB, (ii) CCB и (iii) диуретика и, в особенности, комбинация, включающая валсартан, амлодипин и HCTZ, приводит к большему терапевтическому эффекту, чем введение валсартана, амлодипина или HCTZ по отдельности или в виде комбинации двух из этих средств. Большая эффективность может быть также подтверждена более высокой продолжительностью действия. Продолжительность действия может регистрироваться либо как время возвращения до нулевой линии перед следующей дозой, либо как площадь под кривой (AUC) и выражается как результат изменения в кровяном давлении в миллиметрах ртутного столба (изменение в мм рт. ст.) и в виде продолжительности действия (минуты, часы или дни). Лечение с применением вышеупомянутых комбинаций также неожиданно понижает кровяное давление у млекопитающих с гипертензией равномерно и продолжительно. Отношение падение: пик кровяного давления, продемонстрированное с помощью такой комбинации, близко к согласованности, приводящей к более цельному регулированию кровяного давления в течение периода между введением доз. При схеме комбинированного лечения почти полностью удается избежать и ортостатической гипотензии, и гипотензии в результате приема первой дозы, и случаи заново возникшей гипертензии после прекращения лечения очень редки. Можно видеть, что комбинированная терапия по изобретению приводит к уменьшению пульсового артериального давления у млекопитающих с гипертензией.

Кроме того, такая комбинированная терапия может уменьшить интенсивность нарушения функции эндотелия и улучшить эластичность и расширение сосудов у млекопитающих с гипертензией. Такая терапия может также замедлить прогрессирование повреждения рецепторов сердца, почек и мозга у таких млекопитающих. К другим полезным воздействиям относится то, что более низкие дозы отдельных лекарственных средств, объединяемых согласно настоящему изобретению, могут быть применены для понижения дозировки, например, дозировки не обязательно часто должны быть меньше, но также применяются менее часто, или более низкие дозы могут быть использованы для уменьшения частоты побочных эффектов. Неожиданно было обнаружено, что комбинация валсартана, амлодипина и HCTZ значительно понижала число случаев возникновения периферических отеков по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у млекопитающих, обрабатываемых одним амлодипином. Также нежелательные воздействия HCTZ на уровни сывороточных липидов, глюкозы и мочевой кислоты неожиданно ослаблялись у млекопитающих, обработанных с использованием комбинированных схем приема валсартана, амлодипина и HCTZ.

В частности, комбинированное введение валсартана или его фармацевтически приемлемой соли, амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, и HCTZ приводит к существенной ответной реакции у более высокого процента подвергаемых лечению больных по сравнению с монотерапией или комбинированной терапией, например, валсартаном и HCTZ, это означает, что в результате наблюдается более высокий уровень иммунокомпетентных клеток, независимо от лежащей в основе состояния этиологии. Это находится в соответствии с пожеланиями и требованиями больных, подвергаемых лечению. Комбинированная терапия эффективно понижает кровяное давление у больных с гипертензией во всех возрастных группах, включая женщин в пред- и постклимактерическом периоде. Можно наблюдать, что комбинированное лечение валсартаном, амлодипином и HCTZ приводит в результате к более эффективной гипотензивной терапии (и в случае злокачественной гипертензии, гипертонической болезни, реноваскулярной гипертензии, диабетической гипертензии, изолированной систолической гипертензии, и в случае другого вторичного типа гипертензии) и к уменьшению пульсового артериального давления вследствие улучшенной эффективности. Комбинация также полезна для лечения или предупреждения сердечной недостаточности, как, например, (острой и хронической) застойной сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатии, диабетической сердечной миопатии, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, мерцательной аритмии, трепетания предсердий или опасной для здоровья коррекции сосудов. Далее может быть показано, что комбинированная терапия с применением валсартана, амлодипина и HCTZ оказывается полезной при лечении и предупреждении инфаркта миокарда и его последствий. Комбинация валсартана, амлодипина и HCTZ также полезна при лечении атеросклероза, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), почечной недостаточности (диабетической и недиабетической), периферического сосудистого заболевания, нарушения познавательной способности и удара. Кроме того, улучшение функции эндотелия при комбинированной терапии, использующей валсартан, амлодипин и HCTZ, приносит пользу при заболеваниях, при которых нарушена нормальная функция эндотелия, как, например, сердечная недостаточность, грудная жаба и диабет. Кроме того, комбинация по настоящему изобретению может быть использована для лечения или предупреждения вторичного альдостеронизма, первичной и вторичной легочной гипертензии, состояний почечной недостаточности, как, например, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулярного склероза, протеинурии первичного почечного заболевания, и также реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии, комбинация может быть использована для оказания помощи при других сосудистых нарушениях, например, при мигрени, периферическом сосудистом заболевании, болезни Рейно, гиперплазии полости трубчатого органа, нарушении познавательной способности (например, болезнь Альцгеймера), глаукоме и ударе. При схеме лечения с помощью комбинации также неожиданно понижается скорость прогрессирования повреждения рецепторов сердца, почек и мозга. Обеспечивая повышенную эффективность, безопасность и переносимость, комбинация лекарственных средств, указанных в настоящем изобретении, также обладает способностью стимулировать податливость больных лечению, что является основной ценностью при фармакологическом лечении гипертензии.

Специалист в соответствующей области полностью способен выбрать подходящую модель исследования для доказательства эффективности комбинации по настоящему изобретению для указанных здесь ранее и далее терапевтических показаний.

Преимущества настоящих комбинаций демонстрируются, например, при клиническом изучении или при методике тестирования, в основном, описанной ниже. Многие протоколы клинического изучения, примененные для тестирования комбинаций по изобретению, известны специалисту в данной области. Пример клинического изучения, примененный для демонстрации неожиданных достоинств новых предложенных заявителями комбинаций, описывается Waeber В. и др. (J Hypertens. 2001 Nov; 19(11):2097-104). Такой же протокол осуществляется с предложенными заявителями предпочтительными комбинациями, как, например, комбинация, предпочтительно комбинация с фиксированными дозами, 80 мг валсартана, 12,5 мг гидрохлортиазида и 5 мг амлодипина. Данный протокол включен в представленную заявку путем ссылки на эту публикацию.

Типичные исследования проводят с комбинацией валсартана, амлодипина и HCTZ, применяя следующую методику. Эффективность лекарственного средства оценивают на различных моделях животных, включая модель крыс при использовании ацетата дезоксикортикостерона (DOCA-соль) и крыс со спонтанной гипертензией (SHR), поддерживаемых либо на нормальном солевом рационе, либо на солевой нагрузке (4-8% соли в скармливаемой крысе казуарине хвощевидной или 1% NaCl в качестве питьевой воды).

Модель исследования с применением DOCA-соли использует протокол исследования либо острого, либо хронического состояния. Методика исследования острого состояния включает оценку воздействий различных исследуемых веществ в течение шестичасового экспериментального периода при использовании крыс с постоянно приспособленными бедренными артериальными и венозными катетерами. При методике исследования острого состояния оценивается способность изучаемых веществ понижать кровяное давление в течение фазы адаптирования при гипертензии в случае использования DOCA-соли. И, наоборот, при методике исследования хронического состояния оценивается способность исследуемых соединений предотвращать или замедлять повышение кровяного давления в течение фазы развития при гипертензии в случае использования DOCA-соли. Поэтому кровяное давление контролируют при использовании методики исследования хронического состояния с помощью радиопередатчика. Радиопередатчик хирургически имплантируют в брюшную аорту крыс перед стимуляцией лечения в случае модели с использованием DOCA-соли и, таким образом, до индуцирования гипертензии. Кровяное давление постоянно контролируют в течение периодов до 6 недель (примерно одну неделю до введения DOCA-соли и в течение 5 недель после этого).

Крысам вводят наркоз путем ингаляции 2-3% изофлураном в кислороде, затем вводят натрий-амитал (амобарбитал) 100 мг/кг, внутрибрюшинно. Степень анестезии оценивают по установившемуся ритмичному характеру дыхания.

Методика исследования острого состояния.

Крыс подвергают односторонней нефрэктомии во время имплантации DOCA. Волосы с помощью скобы направляют в левую сторону и заднюю часть шеи обрабатывают с помощью смоченных спиртом стерильных тампонов и повидоном/иодом. Во время хирургического вмешательства крыс помещают на подогреваемую прокладку для поддержания температуры тела при 37°С.

Делают разрез в 20 мм через кожу и лежащую под ней мышцу для обнажения левой почки. Почку освобождают от окружающей ткани, выворачивают наружу и двумя лигатурами (3-0 шелк) проводят прочную обвязку вокруг почечной артерии и вены, расположенных близко к месту их соединения с аортой. Почечную артерию и вену затем перерезают и почку удаляют. Раны в мышце и на коже закрывают с помощью наложения шва из материала 4-0 шелк и зажимов для ран из нержавеющей стали соответственно. В это же время делают разрез в 15 мм с задней стороны шеи и подкожно имплантируют гранулу с 3-недельным высвобождением (фирма Innovative Research of America, Сарасота, Флорида), содержащую ацетат дезоксикортикостерона (100 мг/кг). Рану затем закрывают с помощью зажимов из нержавеющей стали, и обе раны обрабатывают повидоном/иодом; крысам делают послеоперационную внутримышечную инъекцию прокаина пенициллина G (100,000 Ед.) и бупренорфина (0,05-0,1 мг/кг) подкожно. Крысам немедленно начинают давать питьевую воду с 1% NaCl + 0,2% KCl; такая обработка продолжается, как минимум, 3 недели, в это время у животных повышается артериальное давление, и они становятся пригодными для эксперимента.

За сорок восемь часов до эксперимента животным дают наркоз в виде изофлурана и имплантируют катетеры в бедренную артерию и вену для измерения артериального давления, сбора крови и введения исследуемых соединений. Крысам дают восстановиться в течение 48 часов, помещая их для пребывания в клетку из плексигласа, которая также служит камерой для эксперимента.

Методика исследования хронического состояния.

Эта методика является такой же, что и описанная выше, за исключением того, что крысам имплантируют радиопередатчик за 7-10 дней до односторонней нефрэктомии и стимуляции DOCA и солью. Кроме того, крыс не подвергают хирургическому вмешательству для помещения катетеров в бедренную артерию и вену. Радиопередатчики имплантируют, как описано М.K.Bazil, С.Krulan и R.L.Webb. "Телеметрический мониторинг сердечно-сосудистых параметров у находящихся в сознании крыс со спонтанной гипертензией", J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.

Протоколы затем вводят в компьютер для измерения кровяного давления, частоты сердечных сокращений и т.д. в заранее определенные временные точки. Собирают базовые данные в различные временные моменты и через различные интервалы времени. Например, базовые или преддозовые значения обычно состоят из набора данных и являются усредненными от трех последовательных 24-часовых временных периодов перед введением лекарственного средства.

Кровяное давление, частоту сердечных сокращений и активность определяют в различные предварительно выбранные периоды времени до, во время и после введения лекарственного средства. Все измерения проводят на несдерживаемых животных и на животных без патологических отклонений. Максимальное время исследования, определяемое сроком службы набора тестов, может продолжаться девять месяцев. Для исследований такой продолжительности крысам вводят лекарственное средство перорально (1-3 мл/кг наполнителя) не более двух раз в день или лекарственное средство вводят с питьевой водой или смешанным с кормом. Для исследований меньшей продолжительности, составляющей до 8 недель, лекарственные средства вводят с помощью подкожно имплантированных осмотических мини-насосов. Осмотические мини-насосы выбираются на основе скорости подачи лекарственного средства и времени. Дозы валсартана находятся в пределах от 1 до 100 мг/кг/день, дозы амлодипина находятся в пределах от 1 до 75 мг/кг/день и дозы HCTZ находятся в пределах от 1 до 75 мг/кг/день.

Кроме того, крысы со спонтанной гипертензией (SHR) используются для изучения воздействий валсартана в комбинации с амлодипином и HCTZ. Фон при гипертензии в случае SHR модифицируют либо путем привычной солевой нагрузки при попытке подавить систему ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), либо путем постоянного снижения соли для активирования RAAS у крыс со спонтанной гипертензией. Такие манипуляции осуществляют для более обширной оценки эффективности различных исследуемых веществ. Эксперименты проводят на крысах со спонтанной гипертензией (SHR), поставляемых фермами Taconics, Germantown, Нью-Йорк (Тас: N(SHR)fBR). Радиотелеметрическое приспособление (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Миннесота) имплантируют в низшую брюшную аорту всех исследуемых животных возраста от 14 до 16 недель. Всем крысам со спонтанной гипертензией дают возможность восстановиться после процедуры хирургической имплантации в течение, как минимум, двух недель до начала экспериментов. Сердечно-сосудистые параметры постоянно контролируются посредством радиопередатчика и передаются принимающему устройству, где представленные в цифровом виде сигналы затем собирают и хранят, используя систему сбора компьютеризованных данных. Кровяное давление (среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление) и частоту сердечных сокращений контролируют у находящихся в сознании, свободно передвигающихся и спокойных крыс со спонтанной гипертензией в их клетках для пребывания. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют каждые 10 минут в течение 10 секунд и регистрируют. Данные, полученные для каждой крысы, представляют средние значения, усредненные за период в 24 часа и полученные от образцов от 144-10 минут, собранных каждый день. Базовые значения для кровяного давления и частоты сердечных сокращений состоят из среднего значения трех последовательных 24-часовых показаний, снятых перед началом лечения лекарственными средствами. Всех крыс размещают по отдельности в помещение с регулируемыми температурой и влажностью и поддерживают 12-часовой цикл свет-темнота.

В дополнение к сердечно-сосудистым параметрам у всех крыс также еженедельно регистрируют массу тела. Средства для лечения вводят в питьевой воде путем перорального принудительного питания или в осмотических мини-насосах, как описано выше. Если введение проводят в питьевой воде, потребление воды измеряют пять раз в неделю. Дозы валсартана, амлодипина и HCTZ для отдельных крыс затем рассчитывают на основании потребления воды каждой крысой, концентрации лекарственного вещества в питьевой воде и индивидуальных масс тела. Все растворы лекарственных препаратов в питьевой воде заново готовят каждые три-четыре дня. Обычные дозы валсартана в питьевой воде находятся в пределах от 1 до 100 мг/кг/день, дозы амлодипина находятся в пределах от 1 до 75 мг/кг/день и дозы HCTZ находятся в пределах от 1 до 75 мг/кг/день. В большинстве ситуаций дневная доза не превышает 100 мг/кг/день, когда ее применяют как монотерапию. В комбинации применяются меньшие дозировки каждого средства и соответственно валсартан вводится в дозах в пределах от 1 до 30 мг/кг/день, а амлодипин и HCTZ вводятся в дозах меньше 50 мг/кг/день.

Когда лекарственные средства вводятся путем перорального кормления через желудочный зонд, доза валсартана находится в пределах от 1 до 50 мг/кг/день и доза амлодипина и HCTZ не превышает 75 мг/кг/день соответственно.

После завершения исследований хронических состояний крысам со спонтанной гипертензией (SHR) или крысам модели с использованием DOCA-соли дают наркоз, берут образцы крови для биохимического анализа и быстро удаляют сердце. После отделения и удаления ушек предсердий, левый желудочек и левый плюс правый желудочек (совокупно) взвешивают и результаты записывают. Массу левого желудочка и общую желудочковую массу затем относят к массе тела и результат записывают.

Функцию сосудов и структуру определяют после лечения для оценки полезных воздействий комбинации. Крыс со спонтанной гипертензией (SHR) исследуют согласно способам, описанным Intengan H.D., Thibault G., Li J.S., Schiffrin E.L., Circulation, 1999, 100 (22): 2267-2275. Подобным же образом, методика оценки функции сосудов у крыс модели с использованием DOCA-соли описывается Intengan H.D., Park J.B., Schiffrin, E.L., Hypertension, 1999, 34(4 Часть 2): 907-913. Оценка эластичности и расширения сосудов после лечения по схеме с применением комбинации осуществляется согласно способам, описанным Ceiler D.L., Nelissen-Vrancken H.J., De Mey J.G., Smits J.F., J Cardiovasc Pharmacol 1998, 31(4):630-7. Улучшение при сердечном, почечном и церебральном нарушении, производном от гипертензии, оценивают после лечения по схеме с применением комбинации у получавших солевую нагрузку подверженных удару крыс со спонтанной гипертензией согласно способам, описанным Nagura J., Yamamoto M., Hui C., Yasuda S., Hachisu M., Konno F., Clin Exp Pharmacol Physiol 1996, 23(3):229-35. Способность комбинированной терапии привести к постуральной или ортостатической гипотензии оценивают у крыс со спонтанной гипертензией с помощью способов, описанных Nabata Н., Aono J., Ishizuka N., Sakai К., Arch Int Pharmacodyn Ther 1985, 277(1):104-18. Тенденцию вызывать периферические отеки при лечении с применением комбинации оценивали с помощью способов, описанных Lacolley P., Poitevin P., Koen R., Levy B.I., J Hypertens 1998, 16(3):349-55.

Валсартан поставляется в подходящей форме с унифицированной дозой, например, в капсуле или таблетке, и содержащей терапевтически эффективное количество, например, примерно от 20 до 320 или 640 мг, валсартана, который может быть применен больными. Введение активного ингредиента может осуществляться до трех раз в день, начиная, например, с дневной дозы в 20 мг или 40 мг валсартана, повышая дозу до 80 мг в день и далее до 160 мг в день и вплоть до 320 или 640 мг в день. Предпочтительно валсартан применяется раз в день или два раза в день больными с сердечной недостаточностью каждый раз в дозе 80 мг или 160 мг соответственно. Соответствующие дозы могут быть приняты, например, утром, днем или вечером. Предпочтительно при сердечной недостаточности вводить все количество раз в день или два раза в день.

В случае амлодипина предпочтительными формами с унифицированной дозой являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, примерно от 1 мг до примерно 60 мг, предпочтительно от 2,5 до 20 мг, более предпочтительно между 2,5 и 10 мг, принимаемые перорально ежедневно.

В случае HCTZ предпочтительными формами с унифицированной дозой являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, примерно от 5 мг до примерно 200 мг, предпочтительно примерно от 50 мг до примерно 150 мг, еще более предпочтительно примерно от 25 мг до примерно 100 мг и даже более предпочтительно примерно от 5 мг до примерно 25 мг, принимаемые перорально один раз в день.

Примером предпочтительной композиции является композиция, которая содержит валсартан в количестве между 60 и 100 мг, например 80 мг, амлодипин в количестве между 2 и 12 мг, например 2,5 мг или 5 мг, и количество HCTZ составляет от 8 до 16 мг, например 12,5 мг.

Согласно другому примеру предпочтительная композиция состоит из валсартана в количестве между 140 мг и 180 мг, например 160 мг, амлодипина в количестве между 2 и 12 мг, например 2,5 или 5, или 10 мг, и HCTZ в количестве между 8 и 16 мг, например 12,5 мг.

Согласно еще одному примеру предпочтительная композиция состоит из валсартана в количестве между 140 мг и 180 мг, например 160 мг, амлодипина в количестве между 4 и 12 мг, например 5 мг или 10 мг, и HCTZ в количестве между 20 и 30 мг, например 25 мг.

Комбинация из (i) ARB, (ii) CCB и (iii) диуретика согласно настоящему изобретению может быть приготовлена и введена в виде комбинаций со свободными или фиксированными дозами соответствующих фармацевтически активных средств. Может быть полезным начинать лечение с помощью комбинаций со свободными дозами, которые позволяют легко корректировать вводимые дозы каждого отдельного средства. Когда достигнута идеальная схема приема лекарственного средства, которая обычно зависит от конкретного состояния подвергающегося лечению индивидуума, от массы тела индивидуумов, от другой лекарственной терапии, применяемой к индивидууму и от им подобных факторов, может быть применена комбинация с фиксированной дозой в случае, когда возможно введение один раз в день или, например, два или три раза в день и достигается достаточный контроль кровяного давления.

В настоящее время предпочтительно объединять два из компонентов от (i) до (iii) и вводить третий отдельно в это же время или в другое время.

Валсартан имеется в продаже под торговым наименованием диован^® .

Комбинация валсартана и HCTZ имеется в продаже под торговым наименованием ко-диован^® и амлодипин имеется в продаже под торговым наименованием норваск ^®. Все эти имеющиеся в продаже продукты могут быть использованы как таковые для комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.

Следующие примеры иллюстрируют описанное выше изобретение и не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом.

Готовая лекарственная форма, пример 1:

Состав и количества в сериях для таблеток с диованом®
Компоненты	Состав на единицу (мг)				Количество на серию1 (кг)
Гранулирование	40 мг	80 мг	160 мг	320 мг	40 мг	80 мг	160 мг	320 мг
Лекарственное средство диован	40,000	80,000	160,000	320,000	144,000	144,000	144,000	144,000
Микрокристаллическая целлюлоза (NF *, Ph. Eur.**) авицел РН 102	27,000	54,000	108,000	216,000	97,200	97,200	97,200	97,200
Кросповидон (NF, Ph. Eur.)	7,500	15,000	30,000	60,000	27,000	27,000	27,000	27,000
Коллоидная безводная двуокись кремния (Ph. Eur./коллоидная двуокись кремния (NF)/аэросил 200	0,750	1,500	3,000	6,000	2,700	2,700	2,700	2,700
Стеарат магния (NF, Ph.Eur.)	1,500	3,000	6,000	12,000	5,400	5,400	5,400	5,400
Смешение
Стеарат магния (NF, Ph.Eur.)	0,750	1,500	3,000	6,000	2,700	2,700	2,700	2,700
Нанесение покрытия
Диолак желтый F32892	2,800				11,090 2
Диолак бледно-красный F34899		6,000				12,4203
Диолак светло-коричневый F33172			9,000				9,7204
Диолак коричневый F16711				16,000				8,6404
Очищенная вода					62,843	70,380	55,080	48,960
Общая масса таблетки/серии	80,300	161,000	319,000	636,000	289,080	289,800	287,100	286,200

¹Всего от двух последовательных операций гранулирования на серию

²Готовили 10%-ный избыток раствора для покрытия, чтобы компенсировать потери при нанесении покрытия.

³Готовили 15%-ный избыток раствора для покрытия, чтобы компенсировать потери при нанесении покрытия.

⁴Готовили 20%-ный избыток раствора для покрытия, чтобы компенсировать потери при нанесении покрытия.

^*NF - Национальный Справочник

^**Ph. Eur. - Европейская Фармакопея

Состав диолака
Диолак	Гидрокси-пропилметил-целлюлоза USP */Ph.Eur. (603)	Полиэтилен-гликоль 8000 USP/Ph.Eur.	Двуокись титана (белая) USP/Ph.Eur.	Окись железа (красная) Ph.Fr. **/NF/ E172/CFR/ CI 77491	Окись железа (желтая) Ph.Fr./NF/ E172/CFR/ CI77492	Окись железа (коричневая) смесь окиси железа красной & черной	Окись железа (черная) E172/CFR/ CI 77499
Желтый	80,00%	4,00%	13,48%	0,01%	2,50%	-	0,01%
F32892
Бледно-	80,00%	4,00%	15,50%	0,40%	0,10%	-	-
Красный
F34899
Светло-	80,00%	4,00%	9,34%	0,25%	6,40%	-	0,01%
коричневый
F33172
Коричневый	80,00%	4,00%	14,00%	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%
F16711
* USP - Фармакопея США
** Ph. Fr. - Фармакопея Франции

Смесь лекарственного вещества диована, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, части коллоидной безводной двуокиси кремния/коллоидной двуокиси кремния/аэросила 200, двуокиси кремния и стеарата магния предварительно смешивают в диффузионном смесителе и затем просеивают через мельницу для измельчения с сортировкой. Полученную в результате смесь опять перемешивают в диффузионном смесителе, уплотняют в уплотнителе с вальцами и затем просеивают через мельницу для измельчения с сортировкой. К полученной в результате смеси прибавляют остаток коллоидной безводной двуокиси кремния/коллоидной двуокиси кремния/аэросила 200 и конечную смесь обрабатывают в диффузионном смесителе. Всю смесь прессуют в ротационной таблетировочной машине и на таблетки наносят покрытие в виде пленки, применяя подходящий состав диолака в перфорированном резервуаре.

Готовая лекарственная форма, пример 2:

Состав и количества для таблеток с ко-диованом®
Компоненты	Состав на единицу (мг)	Состав на единицу(мг)	Состав на единицу (мг)
Лекарственное вещество диован	80,000	160,000	160,00
Лекарственное вещество эзидрекс (микро)	12,500	12,500	25,00
Микрокристаллическая целлюлоза (NF, Ph.Eur./авицел РН 102	31,500	75,500	63,00
Кросповидон (NF, Ph.Eur.)	20,000	40,000	40,00
Коллоидная безводная двуокись кремния (Ph.Eur.)/коллоидная двуокиси кремния (NF/аэросил 200	1,500	3,00	3,00
Стеарат магния (NF, Ph.Eur.)	3,000	6,000	6,00
Смешение
Стеарат магния, NF, Ph.Eur.	1,500	3,000	3,00
Нанесение покрытия
Опадри черный OOF17713	-	-	0,096
Опадри красный OOF15613	-	-	0,762
Опадри желтый OOF12951	-	-	3,808
Опадри белый OOF18296	-	-	5,334
Гидроксипропил-метилцеллюлоза	2,76	5,510	-
Окись железа желтая	0,025	-	-
Окись железа красная	0,025	0,750	-
Полиэтиленгликоль 8000	0,50	1,000	-
Тальк	2,000	3,990	-
Двуокись титана	0,70	0,750	-
Общая масса таблетки/серии	156,000	312,000	310,00

Смесь лекарственного вещества диована, лекарственного вещества эзидрекса (микро), микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, коллоидной безводной двуокиси кремния/аэросила 200 и части стеарата магния предварительно смешивают в диффузионном смесителе и затем просеивают через мельницу для измельчения с сортировкой. Полученную в результате смесь опять перемешивают в диффузионном смесителе, уплотняют в уплотнителе с вальцами и затем просеивают через мельницу для измельчения с сортировкой. Конечную смесь обрабатывают в диффузионном смесителе при прибавлении оставшейся части стеарата магния, которую предварительно просеивают вручную через сито. Всю смесь прессуют в ротационной таблетировочной машине и на таблетки наносят покрытие в виде пленки, применяя подходящий состав опадри в перфорированном резервуаре.

Готовая лекарственная форма, пример 3:

Состав и количества для комбинации валсартана и амлодипина
Компоненты	Состав на единицу (мг)	Состав (%)
Лекарственное вещество диован	80,00	43,02
Лекарственное вещество амлодипин	6,94	3,73
Авицел 102 (I)	54,00	29,04
Авицел 102 (II)	20,00	10,76
Кросповидон (I)	15,00	8,07
Кросповидон (II)	4,0	2,15
Cab-O-Sil	1,50	0,81
Стеарат магния (I)	3,00	1,61
Стеарат магния (II)	1,50	0,81
	185,94	100,00

Изготавливают таблетку, например, в основном, как описано для готовой лекарственной формы в примере 1.