мягкие гелевые капсулы, содержащие бутилфталид, и способ их получения

Формула изобретения

1. Мягкая капсула, содержащая бутилфталид, состоящая из материала стенки капсулы и масла, содержащего лекарственное средство, где указанное масло в основном состоит из бутилфталида и растительного масла в массовом соотношении примерно 1:не более 10.

2. Мягкая капсула по п.1, где массовое соотношение бутилфталида и растительного масла составляет примерно 1:10.

3. Мягкая капсула по п.2, где массовое соотношение бутилфталида и растительного масла составляет примерно 1:1-8.

4. Мягкая капсула по п.3, где массовое соотношение бутилфталида и растительного масла составляет примерно 1:2-5.

5. Мягкая капсула по п.4, где массовое соотношение бутилфталида и растительного масла составляет примерно 1:3,5.

6. Мягкая капсула по любому из пп.1-5, где растительное масло выбрано из группы, включающей кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло, миндальное масло, персиковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, оливковое масло и их смесь.

7. Мягкая капсула по любому из пп.1-5, где бутилфталид выбран из группы, включающей рацемический бутилфталид, левовращающий бутилфталид и декстробутилфталид.

8. Мягкая капсула по п.1, где масло, содержащее лекарственное средство, дополнительно содержит в качестве антиоксиданта дибутилкарбокситолуол в количестве не более 0,2% от массы масла, содержащего лекарственное средство.

9. Мягкая капсула по п.1, где материал стенки капсулы в основном состоит из материала основы, пластификатора и воды в массовом соотношении примерно 1:0,2˜0,4:0,8-1,3.

10. Мягкая капсула по п.9, где материал основы выбран из группы, включающей желатин, аравийскую камедь и смесь желатина и аравийской камеди.

11. Мягкая капсула по п.9, где пластификатор выбран из группы, включающей глицерин, сорбитол и смесь глицерина и сорбитола.

12. Мягкая капсула по п.9, где материал стенок капсулы дополнительно содержит консервант.

13. Способ получения мягкой капсулы, содержащей бутилфталид, охарактеризованной в любом из пп.1-12, включающий изготовление стенки капсулы и последующее формование на ротационном прессе с использованием автоматизированной роторной машины при температуре 40-50°С для прессования.

14. Способ по п.13, в котором используют материал стенки капсулы, состоящий в основном из материала основы, пластификатора, воды и, при желании, консервант.

15. Способ по п.14, в котором в качестве материала основы используют желатин, а в качестве пластификатора - глицерин.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к мягким капсулам, содержащим бутилфталид, и способам их получения.

Предшествующий уровень техники

Бутилфталид является основным компонентом сельдерея и его семян. Его можно получить не только путем прямой экстракции из натурального масла из семян сельдерея, но также и путем синтеза. В китайской патентной заявке №98125618.Х описано применение левовращающего бутилфталида для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоза и агрегации тромбоцитов и ясно показано, что левовращающий бутилфталид оказывает влияние на регуляцию работы системы NOS-NO-cGMP (синтаза оксида азота - оксид азота - циклический 3 ,5 -гуанозинмонофосфат) и метаболизм арахидоновой кислоты в нервных клетках после церебральной ишемии. В китайском патенте №93117148.2 описано применение бутилфталида, не являющегося оптически активным, для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, вызванных церебральной ишемией, у млекопитающих или человека. Бутилфталид, который представляет собой маслянистую жидкость с сильным запахом сельдерея, имеет следующую химическую формулу

Мягкая капсула, относительно новая лекарственная форма, является особенно предпочтительной для изготовления маслянистых активных агентов для перорального введения, где активный агент равномерно распределен в разбавителе, а дробная доза является точной. Кроме того, мягкая капсула имеет круглую форму и гладкую поверхность, ее легко глотать, что создает удобства для пациентов.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения разработали новый препарат бутилфталида, который представляет собой мягкую капсулу бутилфталида, принимая во внимание преимущества физических и химических свойств бутилфталида и характеристик мягких капсул.

Задачей изобретения является получение мягкой капсулы бутилфталида.

Мягкая капсула бутилфталида согласно изобретению состоит из материала стенки капсулы и масла, содержащего лекарственное средство, которое в основном состоит из бутилфталида и растительного масла в массовом соотношении примерно 1:0-10. В масло также можно добавить подходящий антиоксидант, например дибутилкарбокситолуол.

Термин «бутилфталид», который используется в данном описании, означает рацемический бутилфталид, левовращающий бутилфталид или декстробутилфталид, которые являются маслянистыми жидкостями.

Растительное масло может представлять собой кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло, миндальное масло, персиковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, оливковое масло или их смесь.

Материал стенок капсулы в основном состоит из материала основы, пластификатора и воды в массовом соотношении примерно 1:0,2˜0,4:0,8˜1,3. В материал стенок капсулы также можно добавить консервант, такой как этил-пара-гидроксибензоат или метил-пара-гидроксибензоат.

Материал основы может представлять собой либо желатин, либо аравийскую камедь, либо их смесь.

Пластификатор может представлять собой глицерин, сорбитол, либо их смесь.

Мягкие капсулы согласно изобретению можно готовить с помощью стандартных методов получения мягких капсул, таких как формование на ручном прессе, формование на ротационном прессе или формование капельным методом. Как правило можно использовать способ прессования, такой как формование на ротационном прессе с использованием автоматизированной роторной машины при температуре 40-50°С, при котором получают капсулы, содержащие фармацевтически эффективное количество бутилфталида.

Мягкие капсулы согласно изобретению представляют собой новый препарат бутилфталида. Такие мягкие капсулы маскируют сильный и специфичный запах бутилфталида и решают проблемы, связанные с получением препаратов из маслянистых активных агентов для перорального применения. Кроме того, мягкая капсула имеет круглую форму и гладкую поверхность, ее легко глотать, что создает дополнительные удобства для пациентов.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Мягкая капсула бутилфталида согласно изобретению состоит из материала стенки капсулы и масла, содержащего лекарственное средство, которое в основном состоит из бутилфталида и растительного масла в предпочтительном массовом соотношении примерно 1:1-8, более предпочтительно около 1:2-5, наиболее предпочтительно около 1:3,5. В масло также можно добавить подходящий антиоксидант, например 0-0,2 мас.% дибутилкарбоксилтолуола.

Предпочтительно растительное масло представляет собой арахисовое масло, соевое масло и кунжутное масло. Наиболее предпочтительным является соевое масло.

Материал стенок капсулы в основном состоит из материала основы, пластификатора и воды, материал основы предпочтительно представляет собой желатин, а пластификатор предпочтительно представляет собой глицерин.

Для дополнительной иллюстрации особых признаков изобретения далее представлены примеры, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Получение мягких капсул бутилфталида

Компоненты желатинового раствора:

100 желатина

30 г глицерина

130 г воды

200 мг этил-пара-гидроксибензоата.

Желатин добавляют в подходящее количество воды, которое он может абсорбировать, и оставляют для набухания. Глицерин, этил-пара-гидроксибензоат и оставшееся количество воды добавляют в реактор и нагревают до 70-80°С. После равномерного перемешивания компонентов добавляют набухший желатин, перемешивают, плавят и выдерживают 1-2 часа. Полученную смесь отстаивают, чтобы образованная пена всплыла. Затем пену удаляют фильтрацией через чистую белую ткань и поддерживают рабочую температуру. Раствор желатина обычно готовят при 2,8-3,2 об/мин.

Для получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 100 г бутилфталида и тщательно его перемешивают с 350 г чистого соевого масла.

Прессование мягких капсул: Раствор желатина и масло, содержащее лекарство, загружают в автоматизированную роторную машину для изготовления капсул. Температуру поддерживают 40-50°С, прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 450 мг масла с лекарством.

При тестировании мягких капсул, полученных как описано выше, было показано, что они имеют удовлетворительную форму и размеры и хорошую степень гомогенности. Результаты теста следующие.

Таблица 1
Образец	Капсула 1	Капсула 2	Капсула 3	Капсула 4	Капсула 5	Капсула 6	Капсула 7	Капсула 8	Капсула 9	Капсула 10
Степень гомогенности (%)	99,12	98,08	100,02	99,47	99,32	101,38	98,65	98,76	99,25	98,47
Диапазон гомогенности (%)	98,08-101,38
Стандартное отклонение (%)	0,93

Пример 2. Получение мягких капсул бутилфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, не добавляют растительное масло. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 100 мг масла с лекарством.

Пример 3.

Получение мягких капсул бутилфталида

Получение желатинового раствора, содержащего:

100 желатина

40 г глицерина

120 г воды

200 мг этил-пара-гидроксибензоата.

Раствор готовят так же, как в Примере 1.

Для получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 225 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 225 г чистого арахисового масла.

Прессование мягких капсул осуществляют так же, как описано в Примере 1, за исключением того, что готовые капсулы содержат 200 мг масла с лекарством.

При тестировании мягких капсул, имеющих соотношение ингредиентов как описано выше, получены следующие результаты.

Таблица 2
Образец	Капсула 1	Капсула 2	Капсула 3	Капсула 4	Капсула 5	Капсула 6	Капсула 7	Капсула 8	Капсула 9	Капсула 10
Степень гомогенности (%)	98,33	96,08	99,42	101,73	94,37	100,31	92,65	98,79	102,01	95,78
Диапазон гомогенности (%)	92,65-102,01
Стандартное отклонение (%)	3,14

Пример 4. Получение мягких капсул бутилфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 56,25 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 393,75 г чистого арахисового масла. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 800 мг масла с лекарством.

При тестировании мягких капсул, имеющих соотношение ингредиентов как описано выше, получены следующие результаты.

Таблица 3
Образец	Капсула 1	Капсула 2	Капсула 3	Капсула 4	Капсула 5	Капсула 6	Капсула 7	Капсула 8	Капсула 9	Капсула 10
Степень гомогенности (%)	100,03	99,08	99,42	101,73	98,57	100,31	99,55	98,99	100,11	99,98
Диапазон гомогенности (%)	98,57-101,73
Стандартное отклонение (%)	0,88

Пример 5. Получение мягких капсул бутилфталида

Получение желатинового раствора, содержащего:

100 желатина

20 г глицерина

80 г воды

200 мг этил-пара-гидроксибензоата.

Раствор готовят так же, как в Примере 1.

Для получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 45 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 405 г чистого арахисового масла.

Прессование мягких капсул осуществляют так же, как описано в Примере 1, за исключением того, что готовые капсулы содержат 1000 мг масла с лекарством.

Пример 6. Получение мягких капсул бутипфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 90 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 360 г чистого соевого масла. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 500 мг масла с лекарством.

Пример 7. Получение мягких капсул бутилфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 40,91 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 409,09 г чистого соевого масла. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 1100 мг масла с лекарством.

Пример 8. Получение мягких капсул бутилфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 50 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 400 г чистого соевого масла. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 900 мг масла с лекарством.

Пример 9. Получение мягких капсул бутилфталида

Способ получения капсул такой же, как описан в Примере 1, за исключением того, что на стадии получения масла, содержащего лекарство, взвешивают 150 г бутилфталида и тщательно перемешивают с 300 г чистого соевого масла и 0,45 г дибутилкарбокситолуола в качестве антиоксиданта. Прессуют мягкие капсулы, каждая из которых содержит 300,3 мг масла с лекарством.

Пример 10. Определение содержания бутилфталида, материалы и время дезинтеграции

Методика определения

A) Время дезинтеграции: берут образцы, полученные согласно Примеру 1. Оценивают время, необходимое для полной дезинтеграции каждой капсулы, в соответствии с анализом времени дезинтеграции (Pharmacopoeia of P.P.China, the edition of 2000. Part II, Appendix VA). Условия анализа: 1000 мл разбавленной соляной кислоты (9 на 1000) в качестве растворителя, температура - 37±1°С, скорость перемещения (подъем-падение) - 30-32 раз в минуту, работа с отражательной перегородкой. Время дезинтеграции не должно быть более 1 часа и должно соответствовать соответствующим нормам.

B) Материалы: тестирование проводили методом ВЭЖХ (Pharmacopoeia of P.P.China, the edition of 2000. Part II, Appendix VD).

Методика: Отбирают требуемое количество содержимого капсул, добавляют необходимое количество хлороформа для его растворения, затем добавляют метанол до нужного объема. К полученному раствору добавляют метанол для получения тестируемого раствора, содержащего 0,5 мг вещества на мл. Взвешивают точное необходимое количество бутилфталида для контроля, растворяют в метаноле и готовят контрольный раствор, содержащий 15 мкг бутилфталида в мл. Аккуратно вводят 20 мкл контрольного раствора в жидкостный хроматограф и тестируют согласно известным методикам. Чувствительность детектирования устанавливают таким образом, чтобы пик основной фракции составлял 10-20% от общей высоты. Отбирают аккуратно 20 мкл тестируемого раствора и тестируют согласно той же методике. Два раза записывают хроматограмму времени удерживания основного пика. При наличии примесей на хроматограмме, рассчитывают площадь пика каждой примеси (за исключением пика растворителя), которая не должна быть больше, чем площадь соответствующей примеси в контрольном растворе (3%).

С) Определение содержания бутилфталида проводили методом ВЭЖХ (Pharmacopoeia of P.P.China, the edition of 2000, Part II, Appendix VD).

Условия хроматографии и тест на стабильность системы: В качестве сорбента для колонки используют модифицированный октодецилсиланом силикагель, в качестве мобильной фазы используют смесь метанол:вода (65:35) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Детектируют при длине волны 280 нм. Число теоретических тарелок должно быть не менее 1500. Степень разделения бутилфталида и примесей должна удовлетворять соответствующим нормам.

Приготовление контрольного раствора: Точно взвешивают 50 мг бутилфталида и помещают в мерную колбу на 50 мл. Взвешенный бутилфталид растворяют в метаноле и разбавляют до заданного значения концентрации и хорошо перемешивают. Берут 5 мл полученного раствора, помещают в мерную колбу на 50 мл, разбавляют метанолом до заданного значения концентрации и получают контрольный раствор.

Приготовление тестируемого раствора: Отбирают требуемое количество содержимого капсул (примерно 50 мг бутилфталида) и точно взвешивают. Взвешенное количество помещают в мерную колбу на 50 мл, растворяют в метаноле и разбавляют до заданного значения концентрации и хорошо перемешивают. Берут 5 мл полученного раствора, помещают в мерную колбу на 50 мл, разбавляют метанолом до заданного значения концентрации и получают тестируемый раствор.

Способ определения: Отдельно отбирают пробы по 20 мкл контрольного раствора и тестируемого раствора, вводят в хроматограф и тестируют согласно известным методикам. Записывают хроматограммы, рассчитывают содержание бутилфталида (C₁₂H₁₄O ₂) по площади пика в соответствии с методом внешнего стандарта.

Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4
Условия теста		Внешний вид	Содержание (%)	Содержание примесей (%)	Время дезинтеграции
Время
Начальное	день 0	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,8	0,61	4 50
Ускоренный тест	1 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,7	0,66	6 45
	2 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	99,3	0,63	14 10
	3 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,4	0,62	28 30
	6 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	99,0	0,58	49 52
Образец при комнатной температуре	1 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,6	0,63	5 15
	3 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,8	0,67	8 35
	6 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	99,4	0,66	9 45
	12 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	99,1	0,62	17 50
	18 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,5	0,64	27 25
	24 мес.	Желтая прозрачная мягкая капсула	98,5	0,65	29 35

Хотя при длительном времени хранения имеются проблемы некачественной деградации мягких капсул, как показано в ускоренном тесте и тесте с продолжительным временем хранения, старение стенок мягких капсул при нагревании было быстрым, а время дезинтеграции изменилось значительно, но составило менее 60 минут, что удовлетворяет соответствующим нормам Китайской Фармакопеи, издание 2000. Различные параметры, такие как внешний вид продукта, содержание основного вещества и примесей, соответствовали стандарту в течение периода до 2 лет.