фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемая или самомикроэмульгируемая в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, в которой весовое содержание одного или нескольких липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 35 до 75% и весовое содержание неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого от 10 до 18, составляет от 5 до 50%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая дополнительно амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание присутствующих амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей составляет менее 30%.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание амфифильного сорастворителя или смеси амфифильных сорастворителей составляет от 10 до 50%.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 55%.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой поверхностно-активное вещество состоит из одного поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 15%.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 0,1 до 6%.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой один или несколько липидных растворителей выбирают из

олеоилмакрогол 6 глицеридов (полигликозилированных ненасыщенных глицеридов);

полипропиленгликоля каприлат капрата;

сложного моноэфира пропиленгликоля и каприловой кислоты;

глицерина олеата;

моно и диглицерида, имеющего среднюю цепь (капринокаприлового);

полиглицерина олеата;

каприлового/капринового триглицерида.

10. Композиция по п.1, в которой одно или несколько поверхностно-активных веществ выбирают из

полиоксиэтилена 35 гидрогенизированного касторового масла;

полиоксиэтилена 40 гидрогенизированного касторового масла;

полиоксиэтиленполисорбата;

сорбитана монолаурата;

витамина E/TPGS: сукцината токоферолпропиленгликоля 1000;

гидроксистеарата полиэтиленгликоля 15.

11. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой один или несколько амфифильных сорастворителей выбирают из

каприлокапроилмакрогол 8 глицеридов или Labrasol®;

лауроилмакроглицерида или Gélucire 44-14;

пропиленгликоля монолаурата или Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в мягких желатиновых капсулах.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая

каприловый/каприновый триглицерид 45,9%;

полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;

пропиленгликоля монолаурат 21,5%;

каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;

N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 0,6%.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая

каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;

полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;

пропиленгликоля монолаурат 21,5%;

каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;

N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая

каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;

полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;

пропиленгликоля монолаурат 21,5%;

каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;

N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, а также его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.

Под производным пиразол-3-карбоксамида понимают соединение, выбранное из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. В настоящем описании указанные соединения называют «действующими началами согласно изобретению».

N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением А, описан, например, в европейском патенте ЕР-В-1150961. N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением В, международное принятое наименование которого римонобант, описан в европейском патенте ЕР-В-656354. Эти соединения являются антагонистами каннабиноидных рецепторов СВ₁.

Эти соединения являются молекулами, малорастроримыми в воде, соответственно: 0,1 мкг/л и 1 мкг/л при рН 6,5. К тому же эти соединения имеют повышенные коэффициенты мембранной проницаемости: соответственно 78,10 ^-7 см/с и 96,10^-7 см/с по модели клеток СаСО₂, описанной M.C.Gres и др. в Phamaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333.

Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразол-3-карбоксамида в тонкоизмельченной форме и поверхностно-активное вещество, была описана в европейском патенте ЕР-В-969832. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение В в смеси с Poloxamer 127 и макроголглицерид, описана в международной заявке на патент WO 98/43635.

В заявке на патент WO 2004/009057 описан способ получения дисперсии кристалличеких наночастиц в водной среде и использование слабоконцентрированного поверхностно-активного вещества, позволяющего избежать растворения указанных наночастиц; примеры осуществления касаются, в частности, соединения А и соединения В.

В настоящее время найдены фармацевтические композиции, содержащие производное пиразол-3-карбоксамида согласно изобретению, которые позволяют улучшить растворение действующих начал согласно изобретению и повысить биодоступность в организме человека натощак.

Эти фармацевтические композиции содержат гомогенную диспергируемую в воде смесь, в которой действующее начало согласно изобретению растворено в липидном растворителе, в который вводят гидрофильное поверхностно-активное вещество для самопроизвольного образования высокодисперсной эмульсии или микроэмульсии при их разведении в водной среде, такие композиции являются так называемыми самоэмульгируемыми или самомикроэмульгируемыми.

Микроэмульсия представляет собой прозрачную стабильную в термодинамическом отношении систему (Microemulsion and related system in Surfactant Sciences Series, Marcel Dekker Inc., 1988, 30, стр.25-26).

Под высокодисперсной эмульсией понимают эмульсию, в которой размер диспергированных шаровидных частиц меньше 5 мкм. Эта высокодисперсная эмульсия отличается тем, что она достаточно стабильна для того, чтобы пройти по желудочно-кишечному тракту до места всасывания, т.е. до кишечника.

Таким образом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемой или самомикроэмульгируемой в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, содержащей один или несколько липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида и неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, гирофильно-липифильный баланс которого больше 10 и предпочтительно составляет от 10 до 18.

Согласно настоящему изобретению весовое содержание активного вещества составляет от 0,1 до 6%, предпочтительно от 0,1 до 5%.

В фармацевтической композиции согласно изобретению весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 75%, предпочтительно от 35 до 55%.

Предпочтительно в состав фармацевтической композиции согласно изобретению входит также амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей. Присутствие такого амфифильного сорастворителя способствует растворению активного вещества согласно изобретению и последующему эмульгированию фармацевтической композиции в водной среде. Весовое содержание амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей, в случае их присутствия, составляет менее 30%. Если присутствуют два амфифильных растворителя, их общее весовое содержание составляет менее 50%, предпочтительно менее 45%.

Таким образом фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит от 10 до 50% одного или нескольких амфифильных сорастворителей, более предпочтительно от 10 до 45%.

Предпочтительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество состоит либо из одного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого больше 10, либо из смеси поверхностно-активных веществ, гирофильно-липифильный баланс которой больше 10. Согласно настоящему изобретению весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 50%, предпочтительно от 5 до 25% и оптимально от 5 до 15%.

Таким образом концентрация поверхностно-активного вещества, используемого согласно настоящему изобретению, явно превышает критическую мицеллярную концентрацию (СМС), что позволяет использовать растворимость указанного поверхностно-активного вещества в условиях настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в мягких желатиновых капсулах или в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.

Согласно настоящему изобретению можно использовать такие неионные поверхностно-активное вещества, как:

Гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 35: Cremophor® El, гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 40: Cremophor® RH40, выпускаемые фирмой BASF.

Полиоксиэтиленполисорбат: Tween® 80, Tween® 20, Tween® 60, Tween® 85, выпускаемый фирмой ICI.

Сорбитана монолаурат: Span 20, сорбитана моноолеат: Span 80, выпускаемые фирмой ICI.

Витамин Е/TPGS: токоферола пропиленгликоль 1000 сукцинат: выпускаемый фирмой Eastam.

Гидроксистеарат полиэтиленгликоля 15: Solutol® HS15, выпускаемый фирмой BASF.

Предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами, используемыми индивидуально или в смеси, являются Cremophor® RH40, Cremophor® El, Витамин Е/TPGS, Tween® 80.

Поскольку такие поверхностно-активные вещества как Span являются липофильными, их используют в смеси с другими поверхностно-активными веществами, так чтобы гидрофильно-липофильный баланс смеси поверхностно-активных веществ был больше 10.

Под липидными растворителями и амфифильными сорастворителями понимают производные натуральных жирных кислот, предпочтительно растительного происхождения, полученные этерификацией со спиртом:

или глицерин (моно-, ди-, триглицериды),

или гликоль, возможно имеющий длинную цепь (макроголглицериды).

В зависимости от длины цепи жирной кислоты и в зависимости от природы спирта эти растворители имеют более или менее амфифильный характер.

Согласно настоящему изобретению можно использовать такие липидные растворители как:

Олеолмакрогол 6 гицериды (полигликозилированные ненасыщенные глицериды): Labrafil® 1944 CS, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Полипропиленгликоля каприлат капрат: Labrafac® PG, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Сложный моно-эфир пропиленгликоля и каприловой кислоты: Capmul® PG8, выпускаемый фирмой Abitec.

Глицерина олеат: Peceol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Моно и диглицерид, имеющий среднюю цепь (капринокаприловый): Capmul® MCM, выпускаемый фирмой Abitec.

Полиглицерина олеат: олеиновый Plurol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Каприновый/каприловый триглицерид: Migliol® 812, выпускаемый фирмой Dynamit Nobel, Labrafac® CC, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Предпочтительными растворителями липидов, индивидуальными или в смеси, являются Labrafil® 1944 CS и Migliol® 812 или Labrafac® CC или Capmul® MCM.

Согласно изобретению можно использовать амфифильные сорастворители, такие как:

Пропиленгликоля монолаурат: Capmul® PG12, выпускаемый фирмой Abitec.

Пропиленгликоля монолаурат: Lauroglycol® 90, выпускаемый фирмой Gattefossé.

Каприлокапроилмакрогол 8 глицериды (насыщенные этилдигликозилированные глицериды):

Labrasol®, Gélucire 44-14, выпускаемый фирмой Gattefossé, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля: Transcutol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.

PEG 400: полиэтиленгликоль 400, выпускаемый фирмой Huls или ICI.

Предпочтительно используют индивидуально или в смеси амфифильные расворители: Labrasol® и Gélucire 44-14, Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.

ПРИМЕРЫ

Получают несколько фармацевтических композиций согласно изобретению по следующей методике: смешивают один или несколько выбранных липидных растворителей с поверхностно-активным веществом при температуре от 30 до 65°С, предпочтительно от 40 до 45°С в условиях перемешивания, предварительно расплавив, если необходимо, разные растворители. Вводят активное вещество, продолжая перемешивать в течение времени, необходимого для растворения указанного активного вещества, затем полученный таким образом состав перемещают к пункту, где его помещают в желатиновые капсулы.

Пример 1: Составы, содержащие один или несколько липидных растворителей и поверхностно-активное вещество.

Состав Пример	Компоненты	Мас.%
1.1	Miglyol 812	49,6
	Витамин E TPGS	49,6
	Соединение А	0,8
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
1.2	Miglyol 812	74,4
	Витамин E TPGS	24,8
	Соединение А	0,8

Пример 2: Составы, содержащие липидный растворитель, поверхностно-активное вещество и один или несколько амфифильных сорастворителей.

Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.1	Miglyol 812	45,9
	Crémophor RH 40	12
	Lauroglycol 90	21,5
	Labrasol	20
	Соединение А	0,6

Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.2	Miglyol 812	41,5
	Crémophor RH 40	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение B	5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.3	Miglyol 812	45,25
	Витамин E TPGS	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение A	1,25
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.4	Labrafil 1944 CS	53,8
	Tween 80	9,8
	Labrasol	17,9
	Lauroglycol 90	17,9
	Соединение A	0,6

Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.5	Labrafil 1944 CS	70
	Crémophor RH 40	9,5
	Span 20	2,4
	Labrasol	17,5
	Соединение B	0,6
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.6	Labrafil 1944 CS	39,8
	Tween 85	49,7
	Labrasol	10
	Соединение B	0,5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.7	Miglyol 812	41,5
	Cremophor RH 40	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение A	5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.8	Labrafac CC	45,9

	Cremophor EL	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение A	0,6
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.9	Miglyol 812	41,5
	Cremophor RH 40	12
	Gelucire 44-14	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение B	5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.10	Miglyol 812	41,5
	Cremophor RH 40	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	11
	Capmul MCM	10,5
	Соединение B	5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.11	Miglyol 812	41,5
	Cremophor RH 40	12
	Gelucire 44-14	20
	Lauroglycol 90	21,5
	Соединение A	5
Состав Пример	Компоненты	Мас.%
2.12	Miglyol 812	41,5
	Cremophor RH 40	12
	Labrasol	20
	Lauroglycol 90	15,5
	Capmul MCM	6
	Соединение B	5

Оценивали способность к образованию высокодисперсной и стабильной эмульсии каждого из указанных выше составов путем их разведения 1/10 в имитированной кишечной среде с рН 6.

С одной стороны, наблюдали время начала осаждения, которое свидетельствует о стабильности эмульсии, и, с другой стороны, под микроскопом наблюдали за маслянистыми шаровидными частицами, диспергированными в водной среде, для контроля ее дисперсности.

Во всех случаях время начала осаждения значительно превышало 24 часа.

Многие шаровидные частицы, наблюдаемые в оптический микроскоп, имели диаметр примерно 1 мкм, самые большие при этом могли достигать 5 мкм.

Измерения кинетики растворения in vitro:

Показатели кинетики растворения исследовали в устройстве, снабженном лопастями (устройство №2 фмрмы Pharmacopée), в имитированном физиологическом растворе с рН 6 при 37°С и при перемешивании со скоростью 75 об/мин.

Состав в желатиновых капсулах вводили в устройство для растворения во время 0 и процентное содержание высокодисперсного эмульгированного продукта определяли во времена 15, 30, 60 минут, затем 2, 3 и 4 часа путем титрования посредством ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) среды растворения после фильтрования через фильтр с ячейками размером 5 мкм (таким образом титровали только активное вещество, которое представляло собой эмульсию с достаточно высокой степенью дисперсности, чтобы не задерживаться фильтром с ячейками 5 мкм).

Экспериментальное время было более продолжительным чем то, которое необходимо для достижения кишечника (от 2 до 3 часов), где в основном происходит всасывание.

Для сравнения провели тот же эксперимент на растворение следующего состава, называемого контрольным образцом:

Состав образца сравнения:
Компоненты	мг/ед
Соединение А	10
Кукурузный крахмал	80
Моногидрат лактозы 200 меш	274
Гипромелоза	10
Лаурилсульфат натрия	2
Очищенная вода	необходимое количество
Натриевая кроскамелоза	20
Стеарат магния	4
Желатиновая капсула размером №0	наполненная желатиновая капсула 400 мг

Эксперимент проводили с той же начальной концентрацией соединения А в среде для каждого теста на растворение. Так в 250 мл среды растворения вводили или 1 желатиновую капсулу образца сравнения, содержащую 10 мг соединения А, или 10 мг соединения А из капсулы с составом 1.1, или с составом 2.1 (см. табл.1).

Таблица 1 Растворение in vitro
Время в минутах	15	30	60	120	180	240
% соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 1.1	94,2	95,3	92,2	95	92,5	91,2
% соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 2.1	33,6	82,5	97	99,7	100	99,6
% растворенного соединения А в составе контрольного образца	14,2	23	23,8	26,7	20	22,7

Было отмечено, что составы согласно изобретению позволяют «растворять» более 80% соединения согласно изобретению в высокодисперсной эмульсии в течение 30 минут и что они остаются в растворенном состоянии в течение по меньшей мере 4 часов, а состав контрольного образца, напротив, позволяет растворить только примерно 25% активного вещества.

Измерение биодоступности в организме человека.

Фрамацевтические композиции согласно изобретению также испытывали in vivo на человеке в целях изучения влияния состава согласно изобретению на биодоступность действующего начала натощак и после еды.

В первом опытном испытании сравнивали биодоступность действующего начала в составе контрольного образца, описанного выше, натощак и после еды.

В этом опытном испытании дозу 50 мг соединения А вводили перорально в один прием 12 здоровым добровольцам и 2 приема натощак и после еды провели разупорядоченно с интерваллом в 21 день.

Анализы крови брали после приема: через 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 72 часа, 120 часов и 168 часов. Измеряли различные фармакокинетические параметры, позволяющие установить биодоступность действующего начала (см. табл.2).

Таблица 2 Биодоступность соединения А в составе образца сравнения
	Tmax (часы)	Cmax (нг/мл)	AUC (нг. час/мл)
После еды	4 (2,5-6,0)	524 (152)	15949 (6192)
Натощак	2,0 (1,0-4,0)	126 (60)	4480 (1542)

Испытания состава образца сравнения показали, что значения Cmax и AUC (участок под кривой) соответственно в 4,3 и 3,5 раза больше после еды, чем натощак.

Во втором опытном испытании оценивали биодоступность действующего начала в составах согласно изобретению.

В этом опытном испытании дозу 10 мг соединения А принимали 12 здоровых добровольцев натощак в один прием перорально или в составе образца сравнения, или в составе 1.1 в твердой желатиновой капсуле, или в составе 2.1 в мягкой желатиновой капсуле. Приемы осуществляли разупорядоченно с интерваллом в 8 дней. Анализы крови брали как и в предыдущем примере и измеряли фармакокинетические параметры.

Через 15 дней те же пациенты принимали после еды состав 2.1 в тех же условиях и измеряли фармакокинетичекие параметры (см. табл.3).

Таблица 3 Всасывание соединения А у пациентов натощак и после еды
Параметр	Состав контрольного образца, при введении натощак	Состав 2.1, при введении натощак	Состав 1.1, при введении натощак	Состав 2.1, при введении после еды
Cmax, нг/мл	47 (17)	160 (38)	147 (33)	139 (37,7)
Tmax, час	1,5 (1,3)	1 (1,2)	1,5 (1,3)	1,5 (0,5)
AUC нг. час/мл	906 (420)	1520 (664)	1350 (497)	1760 (782)

Цифры, указанные в скобках (), обозначают стандартные отклонения.

Констатировали, что Cmax и AUC составов согласно изобретению имеют близкие значения независимо от состава, если пациент принимал его натощак.

Повышение биодоступности натощак, основанное на увеличении AUC, составляет соответственно 165% и 152% для составов 2.1 и 1.1 по отношению к образцу сравнения.

Кроме того очевидно, что разница в биодоступности в составе 2.1 натощак и после еды незначительна.

Следовательно, составы согласно изобретению позволяют существенно повысить биодоступность натощак, устранив таким образом разницу между биодоступностью натощак и после еды.