производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью

Формула изобретения

1. Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формулы

где R=C₂H₅ , R₁= , n=1(Ia); R=С₃Н₇ -н, R₁=Br, n=1(Ib); R=H, R ₁=SCH₂CONHNH₂ , n=0(Ic); R=H, R₁=SCH₂ CONHNH₂, n=2(Id).

2. Соединение по п.1, представляющее собой 3-метил-7-(1-оксо-тиетанил-3)-8-пиперидино-1-этилксантин.

3. Соединение по п.1, представляющее собой 8-бром-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-пропилксантин.

4. Соединение по п.1, представляющее собой гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

5. Соединение по п.1, представляющее собой гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

6. Производные по п.1, обладающие гемореологической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Н.Hikiami, Н.Goto, N.Sekiya [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P. 459-466).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологической активностью.

Технический результат - получение веществ, обладающих выраженной гемореологической активностью.

Сущность изобретения: производные 3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантина (Ia, b, с, d) формулы

где R=С₂Н₅ , , n=1(Ia); R=С₃Н₇ -н, R₁=Br, n=1(Ib); R=Н, R ₁=SCH₂CONHNH₂ , n=0(Ic); R=Н, R₁=SCH₂ CONHNH₂, n=2(Id), обладающие гемореологической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют следующим образом.

Соединение Ia синтезировали из 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантина (Алкилирование производных ксантина и бензимидазола эпитио-хлоргидрином. / Ф.А.Халиуллин, В.А.Катаев, Ю.В.Строкин // Химия гетероцикл. соединений. - 1991. - №4. - С.516-518) в 3 стадии. Взаимодействием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с йодистым этилом получали 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин. Окислением атома серы тиетанового цикла 2-кратным мольным избытком перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты синтезировали 8-бром-3-метил-7-(1-оксо-тиетанил-3)-1-этилксантин, при кипячении которого с 3-кратным мольным избытком пиперидина в этаноле образуется 3-метил-8-пиперидино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантин.

Соединение Ib образуется при алкилировании 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина йодистым пропилом и окислении полученного 8-бром-3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина под действием 2-кратного мольного избытка перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты.

Соединение Ic синтезировали в 3 стадии. Взаимодействием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с тиогликолевой кислотой получали 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусную кислоту, из которой синтезировали этиловый эфир 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты при кипячении в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты. При взаимодействии последнего с 10-кратным мольным избытком гидразин-гидрата образуется гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Соединение Id образуется в 4 стадии. Окислением 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина 10-кратным мольным избытком перекиси водорода получали 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин, при взаимодействии которого с тиогликолевой кислотой образуется 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота. При кипячении последней в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты получали этиловый эфир 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Взаимодействием полученного эфира с 5-кратным мольным избытком гидразин-гидрата синтезировали гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Ia

К раствору 0,67 г (12 ммоль) гидроксида калия в 4 мл воды добавляют 3,17 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. В полученную смесь добавляют 80 мл диметилформамида и 1,87 г (12 ммоль) йодистого этила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Фильтрат разбавляют водой до выпадения осадка, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Осадки соединяют, получают 3,05 г (88%) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле. Тпл. 223-225°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 38,2 Н 3,7 N 16,3 - C₁₁H ₁₃BrN₄O₂S

Вычислено, %: С 38,3 Н 3,8 N 16,2

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), , м.д.: 1,24 (3Н, т, J 7,02 Гц, СН₃ ), 3,23-3,34 (2Н, м, S(CH)₂), 3,51 (3Н, с, 3-NCH₃), 4,10 (2Н, кв, J 7,02 Гц, 1-NCH ₂), 4,31-4,42 (2Н, м, S(CH)₂), 5,90-6,06 (1Н, м, NCH).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl ₃), ,. м.д.: 13,11 (СН₃), 29,75 (3-NCH ₃), 34,80 (S(CH₂) ₂), 37,07 (1-NCH₂), 52,92 (NCH), 109,26; 126,63; 149,01; 150,57; 153,72 (углероды ксантина).

Раствор 1,73 г (5 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина и 1,13 г (10 ммоль) 30%-ного раствора перекиси водорода в 40 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Нейтрализуют концентрированным раствором аммиака при температуре не выше 15°С до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,88 г (49%) 8-бром-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, этаноле, при нагревании в воде. Тпл. 233-234°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 36,5 Н 3,5 N 15,8 - С₁₁Н₁₃BRN ₄O₃S

Вычислено, %: С 36,6 Н 3,6 N 15,5

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl ₃), , м.д.: 1,25 (3Н, т, J 7,04 Гц, СН₃ ), 3,41-3,52 (2Н, м, S(CH)₂), 3,55 (3Н, с, 3-NCH₃), 4,09 (2Н, кв, J 7,04 Гц, 1-NCH ₂), 4,28-4,39 (2Н, м, S(CH)₂), 6,43-6,57 (1Н, м, NCH).

Раствор 1,08 г (3 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-1-этилксантина и 0,77 г (9 ммоль) пиперидина в 30 мл этанола кипятят в течение 5 часов. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, водой, сушат. Получают 0,75 г (68%) соединения Ia. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл. 209-210°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 52,2 Н 6,4 N 19,2 - С ₁₆Н₂₃N₅O ₃S

Вычислено, %: С 52,6 Н 6,3 N 19,2

ИК-спектр (вазелиновое масло), , см^-1: 1064,8 (S=O вал.), 1612,3; 1648,8; 1690,0 (С=С вал., C=N вал., СО вал.).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в разведенной хлористо-водородной кислоте, хлороформе, диметилформамиде, этаноле, при нагревании в воде.

Пример 2. Синтез соединения Ib

К раствору 0,67 г (12 ммоль) гидроксида калия в 4 мл воды добавляют 3,17 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. В полученную смесь добавляют 80 мл диметилформамида и 2,04 г (12 ммоль) йодистого пропила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Разбавляют водой до выпадения осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 3,02 г (84%) 8-бром-3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворяется в хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле. Тпл. 223-225°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 40,3 Н 4,3 N 15,5 - C₁₂H ₁₅BrN₄O₂S

Вычислено, %: С 40,1 Н 4,2 N 15,6

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), , м.д.: 0,98 (3Н, т, J 7,00 Гц, СН₃ ), 1,63-1,78 (2Н, м, CH₂), 3,28-3,37 (2Н, м, S(CH)₂), 3,55 (3Н, с, 3-NCH ₃), 4,00-4,07 (2Н, м, 1-NCH₂), 4,36-4,46 (2Н, м, S(СН)₂), 5,94-6,09 (1Н, м, NCH).

Раствор 1,80 г (5 ммоль) 8-бром-3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)-ксантина и 1,13 г (10 ммоль) 30%-ного раствора перекиси водорода в 30 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Нейтрализуют концентрированным раствором аммиака при температуре не выше 15°С до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,97 г (52%) соединения Ib. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл. 215-216°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 38,4 Н 3,7 N 14,8 - C₁₂H₁₅BrN ₄O₃S

Вычислено, %: С 38,4 Н 4,0 N 14,9

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl ₃), , м.д.: 0,96 (3Н, т, J 7,44 Гц, СН₃ ), 1,60-1,74 (2Н, м, СН₂), 3,40-3,51 (2Н, м, S(CH)₂), 3,55 (3Н, с, 3-NCH ₃), 3,92-4,01 (2Н, м, 1-NCH₂), 4,28-4,39 (2Н, м, S(CH)₂), 6,42-6,57 (1Н, м, NCH).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.

Пример 3. Синтез соединения Ic

К 100 мл воды добавляют 1,68 г (30 ммоль) гидроксида калия, приливают 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты, к полученному раствору прибавляют 3,17 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, кипятят 1,5 часа. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют разведенную хлористо-водородную кислоту до рН 3, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 2,75 г (84%) 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Очищают кристаллизацией из воды. Белое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, растворе гидроксида калия, при нагревании в воде. Тпл. 236-238°С с разложением.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 40,1 Н 3,6 N 17,2 - C₁₁H₁₂ N₄O₄S ₂

Вычислено, %: С 40,2 Н 3,7 N 17,1

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-D₆), , м.д.: 3,21-3,38 (5Н, м, NCH₃, S(CH) ₂), 4,08 (2Н, с, SCH₂), 4,13-4,28 (2Н, м, S(CH)₂), 5,71-5,88 (1Н, м, NCH), 11,14 (1H, c, NH).

К суспензии 1,64 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 80 мл безводного этанола добавляют 3,0 мл концентрированной серной кислоты в 20 мл безводного этанола. Полученную суспензию кипятят в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,37 г (77%) этилового эфира 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, хлороформе, растворе гидроксида калия, диметилсульфоксиде, диметилформамиде. Тпл. 226-228°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 43,7 Н 4,4 N 15,8 - C₁₃H₁₆N ₄O₄S₂

Вычислено, %: С 43,8 Н 4,5 N 15,7

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-D₆), , м.д.: 1,30 (3Н, т, J 7,10 Гц, ССН₃ ), 3,28-3,42 (2Н, м, S(CH)₂), 3,49 (3Н, с, NCH₃), 4,08 (2Н, с, SCH ₂), 4,24 (2Н, кв, J 7,10 Гц, ОСН₂ ), 4,32-4,43 (2Н, м, S(CH)₂), 5,81-5,97 (1Н, м, NCH), 8,67 (1H, c, NH).

К суспензии 0,89 г (2,5 ммоль) этилового эфира 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 90 мл этанола добавляют 1,46 г (25 ммоль) 55%-ного раствора гидразин-гидрата в 10 мл этанола. Полученную суспензию кипятят 7 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0,70 г (82%) соединения 1с. Очищают кристаллизацией из воды. Тпл. 221-223°С.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 38,5 Н 4,0 N 24,3 - C₁₁H ₁₄N₆O₃S ₂

Вычислено, %: С 38,6 Н 4,1 N 24,5

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-D₆), , м.д.: 3,21-3,42 (м, NCH₃, S(CH) ₂), 3,93 и 4,33 (2Н, два с, SCH₂(Z и Е)), 4,12-4,22 (2Н, м, S(CH)₂), 4,32 и 4,55 (2Н, два с, NH₂(Z и Е)), 4,33 (с, SCH₂), 5,72-5,91 (1Н, м, NCH), 8,75 и 9,34 (1Н, два с, NH(E и Z)), 11,27 (1Н, м, NH-ксантинового бицикла).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, растворе гидроксида калия, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Пример 4. Синтез соединения Id

При нагревании растворяют 3,17 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина в 50 мл ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют 11,34 г (100 ммоль) 30%-ного раствора перекиси водорода небольшими порциями. Смесь кипятят 0,5 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 2,05 г (59%) 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантина. Очищают кристаллизацией из диметилформамида. Белое кристаллическое вещество, растворяется в диметилсульфоксиде, растворе гидроксида калия, при нагревании в диметилформамиде. Тпл.>280°С с разложением.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 30,9 Н 2,5 N 16,2 - C₉H₉ BrN₄O₄S

Вычислено, %: С 31,0 Н 2,6 N 16,1

ИК-спектр (вазелиновое масло), , см^-1: 1160; 1320 (SO ₂ вал.), 1620; 1710; 1730 (С=С вал., C=N вал., С=О вал.), 3160 (NH вал.).

К 100 мл воды добавляют 1,68 г (30 ммоль) гидроксида калия, приливают 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты, к полученному раствору прибавляют 3,49 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-ксантина, кипятят 1 час. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют разведенную хлористо-водородную кислоту до рН 3, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 3,2 г (92%) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (объемное соотношение 1:1). Белое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, растворе гидроксида калия, при нагревании в воде. Тпл. 276-278°С с разложением.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 36,6 Н 3,5 N 15,7 - С₁₁Н₁₂N ₄O₆S₂

Вычислено, %: С 36,7 Н 3,4 N 15,6

ИК-спектр (вазелиновое масло), , см^-1: 1170; 1340 (SO ₂ вал.), 1625; 1690; 1710; 1740 (C=Свал., C=Nвал., C=Овал.), 3160 (NHвал.).

К суспензии 1,80 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 80 мл безводного этанола добавляют 4,5 мл концентрированной серной кислоты в 30 мл безводного этанола. Полученную суспензию кипятят в течение 7 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, водой, сушат. Получают 1,70 г (88%) этилового эфира 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Очищают кристаллизацией из этанола. Белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, хлороформе, растворе гидроксида калия, диметилсульфоксиде, диметилформамиде. Тпл. 266-268°С с разложением.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 40,1 Н 4,1 N 14,3 - C₁₃H₁₆N ₄O₆S₂

Вычислено, %: С 40,2 Н 4,2 N 14,4

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-D₆), , м.д.: 1,18 (3Н, т, J 7,10 Гц, ССН₃ ), 3,31 (3Н, с, NCH₃), 4,07-4,19 (4Н, м, SCH₂, ОСН₂), 4,49-4,63 (2Н, м, S(СН)₂), 4,96-5,11 (2Н, м, S(CH) ₂), 5,30-5,46 (1Н, м, NCH), 8,32 (1H, с, NH).

К суспензии 1,94 г (5 ммоль) этилового эфира 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 90 мл этанола добавляют 1,46 г (25 ммоль) 55%-ного раствора гидразингидрата в 10 мл этанола. Полученную суспензию кипятят 7 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 1,81 г (97%) соединения Id. Очищают кристаллизацией из воды. Тпл. 247-248°С с разложением.

Элементный анализ.

Найдено, %: С 35,2 Н 3,6 N 22,4 - С ₁₁Н₁₄N₆O ₅S₂

Вычислено, %: С 35,3 Н 3,8 N 22,5

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-D ₆), , м.д.: 3,34 (3Н, с, NCH₃), 3,89 и 4,32 (2Н, два с, SCH₂ (Z и Е)), 4,48-4,62 (2Н, м, S(СН)₂), 4,97-5,11 (2Н, м, S(CH) ₂), 5,42-5,57 (1Н, м, NCH), 8,73 и 9,34 (1Н, два с, NH (E и Z)); 11,39 (1Н, с, NH-ксантинового бицикла).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, растворе гидроксида калия, диметилсульфоксиде, диметилформамиде.

Острая токсичность заявляемых соединений.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировали в течение двух недель. Расчет величины LD₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - №4. - С.497-502.). Результаты представлены в таблице 1.

Гемореологическая активность.

Гемореологическую активность заявляемых соединений изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп.биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275.) с использованием крови кроликов. Заявляемые соединения и препарат сравнения в концентрациях 10, 50, 100 и 500 мкмоль/л добавляли в пробы за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора (0,89%-ный раствор хлорида натрия). Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Rus-Can Research Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С.[и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51.). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с^-1 к вязкости крови при 100 с^-1 (Dintenfass L. // Aging. - 1989. - №1. - Р.99-125.). Расчет ингибирующего влияния заявляемых соединений на агрегацию эритроцитов проводили по формуле:

ИнАЭ=100-(В/А)·100%,

где ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов;

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения;

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.

Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2). Для соединений Ia, Ib, Ic, Id величина гемореологического эффекта превышает активность препарата сравнения. Наибольшая величина эффекта наблюдается для соединения Id в концентрации 100 мкмоль/л.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС₂₀), вызывающей снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов на 20% (табл.2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71.), установлено, что заявляемые соединения Ia, Ib, Ic и Id превосходят препарат сравнения в 1,71, 1,46, 2,85 и 4,27 раза соответственно.

В качестве объективного показателя условной широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывали делением показателя острой токсичности LD₅₀ на показатель эффективной концентрации ЕС₂₀. УТИ для соединения Ia равен 4,45, соединения Ib - 6,22, Ic - 5,84, Id -8,23, пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения Ia, Ib, Ic и Id превосходят препарат сравнения в 2,32, 3,24, 3,04 и 4,29 раза соответственно.

Таким образом, представленные химические соединения (Ia, b, с, d) обладают большей гемореологической активностью, чем пентоксифиллин, являясь менее токсичными веществами.

ПРОИЗВОДНЫЕ 3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Таблица 1
Острая токсичность заявляемых соединений и препарата сравнения
Соединение		Показатель острой токсичности LD 50, крысы в/в
		ммоль/кг			МГ/КГ
Ia		0,513			187,5
Ib		0,839			314,7
Ic		0,404			138,3
Id		0,380			144,2
пентоксифиллин		0,379			105,4
Таблица 2
Гемореологические эффекты заявляемых соединений и препарата сравнения в опытах in vitro
Соединение	Индекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединения						ЕС20 , мкмоль/л
	10 мкмоль/л		50 мкмоль/л	100 мкмоль/л		500 мкмоль/л
Ia	-9,91±2,74*		-16,36±2,53*	-19,84±3,58**		-29,07±4,72*	115,2
Ib	-8,93±2,06*		-15,19±3,18*	-19,01±0,95**		-28,69±3,64*	134,9
Ic	-7,71±2,38*		-17,71±3,24**	-23,23±3,44**		-	69,2
Id	-11,60±1,43		-20,35±3,67**	-30,03±1,96***		-	46,2
пентоксифиллин	-6,00±1,54**		-14,56±3,71**	-18,59±3,66**		-28,13±2,84***	197,4
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (р<0,05); ** - отличие от контроля достоверно (р<0,01); *** - отличие от контроля достоверно (р<0,001).