способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически приемлемых производных для его осуществления

Классы МПК:A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон
A61K9/52 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61P5/26 андрогены
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU),
Печерский Александр Викторович (RU),
Грибовский Сергей Викторович (RU),
Печерский Виктор Иванович (RU),
Земляной Вячеслав Петрович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-05-30
публикация патента:

Группа изобретений относится к медицине, урологии, фармацевтической промышленности и может быть использована при лечении больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и при производстве препаратов тестостерона или его фармакологически приемлемых производных. Способ коррекции PADAM включает пероральное введение тестостерона или его фармакологически приемлемых производных в 22-24 часа в виде препаративной формы, обеспечивающей начало высвобождения упомянутого лекарственного вещества через 4-7 часов после введения и пролонгированное действие в течение суток. Препаративная форма тестостерона имеет ядро и нерастворимую в желудке оболочку. Ядро содержит ингредиенты при следующем соотношении, мас.ч.:

Тестостерона ундеканоат1
Магния карбонат основной 82-100
Сахар 21,6-26,4
Eudragit E 2,16-2,64
Кальций стеариновокислый 1,08-1,32,

причем ядро покрыто труднорастворимой в кишечнике оболочкой, которая обеспечивает начало высвобождения лекарственного вещества через 4-7 часов после введения. Изобретение позволяет создать у пациента уровень тестостерона, полностью повторяющий его физиологические суточные колебания. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил. способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"[0049], [0050], [0055], пример 2 абз.[0062], [0064], он-лайн [Найдено в Интернет на http://appft1.uspto.gov/] [найдено 19.01.2007]. WO 2006/039022, 13.04.2006, с.2-5 (Description of the Invention, The Gastrointestinal Tract). WO 2005/072397, 11.08.2005, реферат, с.6-10, 22. WO 1999/036030, 22.07.1999, весь документ. WO 2005/084639, 15.09.2005, формула, реферат. JOCKENHOVEL F. Male Hypogonadism, UNI-MED, Verlag, Bremen, 2004, pp.101-103.

способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328

Формула изобретения

1. Способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM), включающий пероральное введение тестостерона или его фармакологически приемлемых производных, отличающийся тем, что упомянутое лекарственное вещество вводят в 22-24 ч в виде препаративной формы, обеспечивающей начало высвобождения упомянутого лекарственного вещества через 4-7 ч после введения и пролонгированное действие в течение суток.

2. Препаративная форма тестостерона, имеющая ядро и нерастворимую в желудке оболочку, отличающаяся тем, что ядро содержит тестостерона ундеканоат, магния карбонат основной, сахар, Eudragit E, кальций стеариновокислый при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Тестостерона ундеканоат 1
Магния карбонат основной 82-100
Сахар 21,6-26,4
Eudragit E 2,16-2,64
Кальций стеариновокислый 1,08-1,32

причем ядро покрыто труднорастворимой в кишечнике оболочкой, которая обеспечивает начало высвобождения лекарственного вещества через 4-7 ч после введения.

3. Препаративная форма по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая труднорастворимая в кишечнике оболочка содержит Eudragit E и Твин-80 при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Eudragit E100
Твин-8045-55

4. Препаративная форма по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая нерастворимая в желудке оболочка содержит шеллак и олеиновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч:

Шеллак100
Олеиновая кислота9-11

5. Препаративная форма по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде драже, или таблеток, или капсул.

6. Препаративная форма по п.2, отличающаяся тем, что она содержит вспомогательные вещества.

Описание изобретения к патенту

Группа изобретений относится к медицине, в частности к урологии, и фармацевтической промышленности и может быть использована при лечении больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и при производстве препаратов тестостерона или его фармакологически приемлемых производных.

Известен способ коррекции PADAM, включающий пероральное введение препаративной формы тестостерона ундеканоата в виде желатиновых капсул в утреннее (7-8 часов) время (Jockenhovel F. Male Hypogonadism. UNI-MED, Verlag, Bremen, 2004: 101-103). При использовании желатиновых капсул введенная доза тестостерона ундеканоата начинает всасываться сразу после растворения капсулы в кишечнике примерно через час после приема препарата. Увеличение уровня общего тестостерона отмечается в 8-9 часов, что на 4-5 часов позднее начала утреннего физиологического увеличения продукции тестостерона. Максимальные значения уровня общего тестостерона достигаются к 10 часам и значительно превосходят физиологические уровни общего тестостерона, характерные для этого времени. Длительность терапевтического эффекта составляет 3-4 часа.

Недостатком данного способа коррекции PADAM и препаративной формы тестостерона ундеканоата является несоответствие создаваемой концентрации тестостерона в плазме крови пациента суточному ритму физиологической инкреции тестостерона с пиком в ранние утренние часы (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.345). Периоды максимальной потребности в тестостероне (утренние часы) остаются без поддержки фармакологического препарата, а в периоды относительно невысокой потребности в тестостероне создаваемый уровень гормона значительно превосходит физиологическую потребность в нем.

Технический результат, достигаемый изобретениями, заключается в создании уровня тестостерона в плазме крови пациента, повторяющего физиологические суточные колебания с пиком в ранние утренние часы и постепенное уменьшение создаваемой концентрации тестостерона в течение суток.

Сущность изобретения заключается в достижении заявленного технического результата в способе коррекции PADAM, включающем пероральное введение тестостерона или его фармакологически приемлемых производных, согласно которому упомянутое лекарственное вещество вводят перед сном в виде препаративной формы, обеспечивающей начало всасывания упомянутого лекарственного вещества через 4-7 часов после введения и пролонгированное действие в течение 15-20 часов.

Сущность изобретения заключается также в достижении заявленного технического результата в препаративной форме тестостерона или его фармакологически приемлемых производных, в которой упомянутое лекарственное вещество включено в матрицу или полимерную оболочку, образуя ядро, обеспечивающее пролонгированное высвобождение упомянутого лекарственного вещества в течение 15-20 часов, ядро покрыто двумя оболочками, первой (внутренней) - труднорастворимой в кишечнике и второй (наружной) - нерастворимой в желудке, которые обеспечивают отсроченное начало высвобождения упомянутого лекарственного вещества через 4-7 часов после введения.

В препаративной форме ядро может содержать тестостерона ундеканоат, магния карбонат основной, сахар, Eudragit E, кальций стеариновокислый при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Тестостерона ундеканоат 1
Магния карбонат основной 82-100
Сахар 21,6-26,4
Eudragit E 2,16-2,64
Кальций стеариновокислый 1,08-1,32.

В препаративной форме упомянутая первая (внутренняя) труднорастворимая в кишечнике оболочка может содержать Eudragit E и Твин-80 при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Eudragit E100
Твин-8045-55.

В препаративной форме упомянутая вторая (наружная) нерастворимая в желудке оболочка может содержать шеллак и олеиновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Шеллак100
Олеиновая кислота9-11.

Упомянутая препаративная форма может быть выполнена в виде драже, или таблеток, или капсул.

Упомянутая препаративная форма может содержать вспомогательные вещества.

Отсроченное высвобождение достигается использованием двух оболочек. Первая оболочка (внутренняя) труднорастворима в условиях среды тонкого кишечника. Вторая (наружная) оболочка нерастворима в содержимом желудка. Для создания указанных оболочек могут быть использованы известные способы (Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский З.С. Сравнительное изучение кишечно-растворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров, ж. Фармация, 1986, N 1 40-44; Громова Л.И., Пожарицкая О.Н. Подходы к созданию лекарственной формы индометацина с регулируемым высвобождением. Тез. докл. междунар. конф. "Фармация в 21 веке: инновации и традиции". СПб, СПХФА, 1999, С.52-53). Время задержки начала высвобождения действующего вещества из такой таблетки может составлять до 6-8 ч.

Пролонгированный эффект препарата достигается за счет применения известных энтеральных систем, обеспечивающих создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение (Государственная Фармакопея СССР - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - вып.1. - 336 с.; 1990. - вып.2. - 400 с.).

Возможно применение двух типов данных систем: резервуарного и матричного. Системы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество, и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость его высвобождения (OZYM. Проспект фирмы Rohm Pharma GMBH, ФРГ).

Системы матричного типа содержат полимерную матрицу. Матрица образует непрерывную сетчатую структуру, в которую включено (инкорпорировано) лекарственное вещество. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводиться неизмененной в виде пористой массы. При этом скорость высвобождения лекарственного препарата не зависит от содержания ферментов в окружающей среде и от величины рН, она постепенно снижается по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Твердые дисперсные системы лекарственных веществ в полимерах приготавливают, смешивая лекарственные вещества с порошками полимера и других добавок. Из смеси прессуют таблетки. Различный состав и соотношение компонентов в таблетке позволяет увеличить время высвобождения лекарственного вещества до 20 часов. Данные таблетки характеризуются быстрым высвобождением лекарственного вещества в начальный период времени с постепенным более медленным его выделением в последующие часы (Технология лекарственных форм. Под ред. Т.С.Кондратьевой, Л.А.Ивановой. М.: Медицина, 1991. Т.1. С.495 с., Т.2. С.544).

Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из препаративной формы, в которой ядро содержит тестостерона ундеканоат, магния карбонат основной, сахар, Eudragit E, кальций стеариновокислый при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Тестостерона ундеканоат 1
Магния карбонат основной 82-100
Сахар 21,6-26,4
Eudragit E 2,16-2,64
Кальций стеариновокислый 1,08-1,32

обеспечивается тем, что сахар при движении ядра по кишечнику вымывается, что создает условия для медленного высвобождения лекарственного вещества из нерастворимой матрицы на основе магния карбоната основного, "склеенного" Eudragit E, также нерастворимого в слабощелочной среде содержимого кишечника. Такое каркасное ядро распадается за 18±2 ч.

Также возможно выполнение упомянутой препаративной формы, при котором упомянутая внутренняя труднорастворимая в кишечнике оболочка содержит Eudragit E и Твин-80 при следующем соотношении ингредиентов:

Eudragit E100
Твин-8045-55.

Также возможно выполнение упомянутой препаративной формы, при котором упомянутая вторая нерастворимая в желудке оболочка содержит шеллак и олеиновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:

Шеллак100
Олеиновая кислота9-11.

Совместное использование таких оболочек обеспечивает начало высвобождения лекарственного вещества через 4-7 часов после введения.

Для создания оболочки труднорастворимой в условиях среды тонкого кишечника может быть использован известный способ создания оболочки с применением шеллака, модифицированного этилцеллюлозой и другими веществами (Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский З.С. Сравнительное изучение кишечно-растворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров, ж. Фармация, 1986, N 1 40-44; Громова Л.И., Пожарицкая О.Н. Подходы к созданию лекарственной формы индометацина с регулируемым высвобождением. Тез. докл. междунар. конф. "Фармация в 21 веке: инновации и традиции". СПб, СПХФА, 1999, С.52-53). Время задержки начала высвобождения действующего вещества из такой формы может составлять до 6-8 ч.

На фиг.1 схематично изображена заявленная препаративная форма; на фиг.2 - графически представлено распределение уровней общего тестостерона у животных 3-х групп в течение суток.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Перед сном (в 22-24 часа) пациенту перорально вводят препаративную форму тестостерона или его фармакологически приемлемых производных, в которой лекарственное вещество включено в матрицу или полимерную оболочку, образуя ядро, обеспечивающее пролонгированное высвобождение упомянутого лекарственного вещества в течение 15-20 часов. Ядро покрыто первым (внутренним) слоем оболочки, труднорастворимой в кишечнике, и вторым (наружным) слоем оболочки, нерастворимой в содержимом желудка.

Группа изобретений иллюстрируется экспериментом на животных (кролики породы Шиншилла, самцы, весом 3 кг).

Для получения препаративной формы в качестве активного вещества использовали тестостерона ундеканоат производства Н.В.Органон (Нидерланды), представляющий собой раствор 40 мг тестостерона ундеканоата в олеиновой кислоте.

Первоначально смешивали магния карбонат основной, сахар свекловичный и тестостерона ундеканоат. Смесь увлажняли 10%-ным водным раствором Eudragit E (Eudragit E, Rohm Pharma GMBH, ФРГ), подкисленным лимонной кислотой. После гранулирования и сушки гранул при температуре 40°С в течение 1 ч их опудривали кальция стеаратом и прессовали ядро 1 (фиг.1) диаметром 11 мм и массой 0,47 г. Были использованы известные технологии создания неорганических матриц (Государственная Фармакопея СССР - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - вып.1. - 336 с.; 1990. - вып.2. - 400 с.; Технология лекарственных форм. Под ред. Т.С.Кондратьевой и Л.А.Ивановой М.: Медицина, 1991, т.1 495 с., т.2 544 с.).

На полученные ядра 1 наносили труднорастворимую в кишечнике полимерную оболочку 2 на основе Eudragit E и поверхностно-активного вещества Твин-80, а также нерастворимую в желудке (кишечно-растворимую) оболочку 3 на основе Шеллака (Индия), пластифицированного олеиновой кислотой, в соответствии с известными технологиями (Наумчик Г.Н., Житомирский З.С., Чижиков Д.В. Применение водных растворов полимеров для создания защитных покрытий таблеток и оболочек микрокапсул. Обзорная информация. Серия Химико-фармацевтическая промышленность. ЦБНТИ медпром СССР, 1979, №4, 52 с.; Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский З.С. Сравнительное изучение кишечно-растворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров, ж. Фармация, 1986, N 1 40-44; Чижиков Д.В., Андреев Б. В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-Ойдрагит: Лекарственные средства. Экономика. Технология и перспективы получения: Обзорная информация. М.: ВНИИСЭНТИминмедпром 1989. - Вып.11. 49 с.).

Нанесение оболочек проводили в установке псевдоожиженного слоя "Strea-1" фирмы "Аэроматик" (Швейцария) при температуре от 40 до 60°С.

Для нанесения внутренней труднорастворимой в кишечнике оболочки на ядра, находящиеся в псевдоожиженном состоянии, с помощью пневматической форсунки распыляли 7% водный раствор Eudragit E, в состав которого предварительно вводили пластификатор - Твин-80. При этом обеспечивалось осаждение распыленных капель покрывающего состава на поверхности таблеток, коалесценция капель и высушивание растворителя полимера с образованием равномерной оболочки.

Аналогичным способом наносили наружную оболочку. На таблетки-ядра, покрытые высохшей внутренней оболочкой, также находящиеся в псевдоожиженном состоянии, с помощью пневматической форсунки распыляли 7% водный раствор Шеллака, в состав которого предварительно вводили пластификатор - олеиновую кислоту

Нанесенная оболочка на основе шеллака обеспечивала защиту таблетки в среде 0,1М раствора кислоты хлористоводородной в течение 2 часов и практически не препятствовала распадению таблетки в искусственном кишечном соке, приготовленном в соответствии с требованиями ГФ Х1 (Чижиков Д.В. и др., 1986; Громова Л.И., Пожарицкая О.Н., 1999).

Каждая полученная таблетка средней массой 0,520±0,025 г содержала 0,0038 г тестостерона ундеканоата.

В таблице 1 приведен состав ингредиентов на одну таблетку.

Таблица 1
Ядро
тестостерона ундеканоат 0,0038 г
Магния карбонат основной0,3458 г
Сахар0,0922 г
Eudragit E0,0092 г
Кальций стеариновокислый0,0046 г
Оболочка труднорастворимая в кишечнике
Eudragit E0,0040 г
Твин-800,0020 г
Оболочка нерастворимая в желудке
Шеллак 0,0400 г
Олеиновая кислота 0,0040 г

Под наблюдением находились три группы животных.

Животным 1-й группы в 23 часа перорально вводили две таблетки полученной препаративной формы с суммарным содержанием тестостерона ундеканоата 0,0076 г.

Животным 2-й группы в 7 часов перорально вводили одну желатиновую капсулу с содержанием тестостерона ундеканоата 0,0076 г (прототип).

Животным 3-й группы в 7 часов перорально вводили плацебо. Эта группа животных являлась контрольной.

Для уменьшения экранирующего влияния собственной продукции тестостерона первым двум группам животных назначали дозу тестостерона ундеканоата, в 5 раз превосходящую рекомендуемую поддерживающую дозу - 40 мг для мужчин весом 70-75 кг. За счет уменьшения собственной инкреции тестостерона по механизму отрицательной обратной связи определяемый уровень общего тестостерона был обусловлен главным образом фармакологическим препаратом.

В течение суток после введения препаратов у всех животных многократно производили забор крови, ее центрифугировали в течение 3 мин при 1500 об/мин для получения сыворотки, сыворотку замораживали до -18°С и в последующем определяли в сыворотке уровень общего тестостерона.

В таблице 2 и на фиг.2 представлены результаты определения уровней общего тестостерона.

Полученные данные показывают, что препаративная форма тестостерона ундеканоата, полученная по изобретению, обеспечивает высвобождение упомянутого лекарственного вещества через 4-7 часов после введения, что позволяет создать у животных 1-й группы концентрацию уровня общего тестостерона с пиком в утренние часы и последующее терапевтическое действие препарата в течение примерно 20 часов с постепенным уменьшением концентрации. Создаваемый у животных 1-й группы уровень тестостерона повторяет физиологические суточные колебания уровня тестостерона у животных 3-ей контрольной группы (фиг.2). Отсроченный эффект позволил обеспечить начало всасывания принятого в 23 часа препарата в 4-5 часов утра - во время, соответствующее утреннему физиологическому увеличению продукции тестостерона. Эффект пролонгирования всасывания позволил создать наиболее высокий уровень общего тестостерона в короткие сроки после начала всасывания (в 5-6 часов утра) с постепенным уменьшением его уровня в течение суток (фиг.2). За счет уменьшения собственной инкреции тестостерона по механизму отрицательной обратной связи определяемый уровень общего тестостерона у животных 1-й группы был ниже соответствующего уровня в контрольной группе (3-я группа). В 1-й группе уровень тестостерона обусловлен главным образом фармакологическим препаратом. В 6 часов средний уровень тестостерона в первой группе составил 71,3% от нормальной для этого времени средней концентрации тестостерона (данные третьей группы). Из этого следует, что экзогенный тестостерон в данной концентрации полностью подавляет собственную продукцию гормона. Таким образом, суточная доза препарата тестостерона, попадающая в плазму крови при проведении андрогензаместительной терапии у больных с PADAM, должна быть существенно ниже 7 мг/сут - среднесуточной продукции тестостерона у мужчин (Lavin, 1999).

Назначение большей суточной дозы препарата тестостерона будет подавлять собственную инкрецию тестостерона и приведет к утрате его ритма инкреции. В таком виде андрогензаместительная терапия перестанет выполнять свою главную задачу - восстановление регуляции, осуществляемой посредством тестостерона.

Во второй группе, получавшей препарат по прототипу, максимальный уровень общего тестостерона определялся в 10 часов утра (фиг.2), что на 5-6 часов позднее физиологического утреннего пика. Максимальное значение уровня тестостерона значительно превосходило как максимальные значения уровня тестостерона в контрольной группе, так и было значительно больше значений уровней тестостерона контрольной группы, характерных для этого времени. Распределение концентрации тестостерона вследствие быстрого всасывания основной дозы тестостерона ундеканоата было неравномерное: высокий кратковременный пик концентрации и последующее снижение уровня тестостерона. Создаваемые концентрации тестостерона в плазме крови находились в противофазе к суточным физиологическим колебаниям гормона, тем самым по механизму отрицательной обратной связи подавляя его продукцию собственными клетками Лейдига.

Полученные данные доказывают, что использование дополнительных оболочек и матрицы при изготовлении лекарственной формы тестостерона ундеканоата для отсроченного и постепенного поступления препарата в плазму крови позволяет максимально приблизить создаваемый уровень общего тестостерона к его физиологическим суточным колебаниям инкреции.

Использование заявленных изобретений позволяет создать у пациента уровень тестостерона, повторяющий физиологические суточные колебания.

Таблица 2
ГруппыВремя забора крови, часы
231 345 678 91012 151821 134 56
Общий тестостерон, нмоль/л
I группа способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 ±способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 21,3±4,4 15,95±0,4518,75±1,15 16,5±0,526,7±5 29,45±13,25- 30,4±1,422,75±3,55 21,15±3,2519,9±4,1 118,9±2,222,05±11,85 23,85±2,85-- -- -
II группа способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 ±способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 -- --- -39,9±434,4±3,7 46,85±10,1563,45±31,45 48,55±5,3542,9±14 46,75±8,1537,1±5,1 18,9±4,425,25±6,05 23,35±0,8537,55±15,75 33,45±10,95
III группа способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 ±способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита   (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически   приемлемых производных для его осуществления, патент № 2316328 -- --- -44,95±4,0540,5±5,6 33,8±12,921,55±7,15 29,2±14,320,25±6,55 21,15±10,6518,3±0,3 17,35±2,2517,45±4,75 24,5±7,445±2,3 41,2±19,5

Класс A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон

способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
применение 3-андростандиола, необязательно в сочетании с агонистом 5-ht1а для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2491073 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы для местного применения -  патент 2482847 (27.05.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
химические соединения -  патент 2462472 (27.09.2012)
фармацевтические композиции и их применение в лечении женской сексуальной дисфункции -  патент 2436579 (20.12.2011)
способы терапевтического применения стероидных соединений -  патент 2427375 (27.08.2011)
стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия -  патент 2419436 (27.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста -  патент 2404778 (27.11.2010)

Класс A61K9/52 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
пролонгированная доставка аналогов компстатина из гелей -  патент 2505311 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция 271 -  патент 2491920 (10.09.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
микрочастица и ее фармацевтическая композиция -  патент 2490009 (20.08.2013)
гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана, способ их получения -  патент 2468804 (10.12.2012)
композиция и микросфера с контролируемым высвобождением экзендина и способ получения микросферы -  патент 2463040 (10.10.2012)
стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида -  патент 2461381 (20.09.2012)

Класс A61P5/26 андрогены

фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива -  патент 2449796 (10.05.2012)
избирательные андрогенные рецепторные модуляторы -  патент 2435756 (10.12.2011)
усилитель выработки тестостерона -  патент 2431475 (20.10.2011)
способ лечения мужчин, больных бронхиальной астмой с ранним приобретенным андрогенодефицитом -  патент 2429844 (27.09.2011)
способ лечения эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами -  патент 2418588 (20.05.2011)
трансбуккальная система доставки -  патент 2406480 (20.12.2010)
способ лечения больных гипогонадизмом с синдромом обструктивного апноэ сна -  патент 2383346 (10.03.2010)
n-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена -  патент 2378255 (10.01.2010)
стероиды, имеющие смешанный андрогенный и прогестагенный профиль -  патент 2357972 (10.06.2009)
топический состав, содержащий наночастицы спиронолактона -  патент 2331424 (20.08.2008)
Наверх