производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват,

где m означает целое число от 2 до 8;

n означает целое число от 2 до 5;

при условии, что m+n составляет от 4 до 10;

R¹ выбран из групп водород, C_1-6алкил, гидрокси, галоген, С _1-6 галогеналкил, -NR⁸C(O)R ⁹, -NR⁸C(O)NR⁹ R¹⁰, -NR⁸SO ₂R⁹, -SO₂NR ¹¹R¹², -NR⁹ R¹⁰, N⁺R ⁸R⁹R¹⁰, -NR ⁸C(O)OR⁹, -SR⁹ , SOR⁹ и -SO₂R ⁹;

или R¹ выбран из группировок - фенил, дифенил, фенокси и гетероарил, который означает 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп гидрокси, С_1-6 алкокси, -SO₂NH(С_1-6 алкил), -SO₂NH(С_3-7 циклоалкил) или гетероарил, который означает 6-членное кольцо, содержащее атом азота и возможно замещенное 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидрокси или C_1-6 алкокси;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группировок - водород, C _1-6алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, дифенил, гетероарил, гетероарил(С_1-6алкил)-, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, и группировки фенил(С_1-6алкил)-, и каждый из R⁸ и R⁹ может быть независимо замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группировок галоген, C_1-6алкил, C _1-6 галогеналкил, -SO₂(С _1-6алкил), -NH₂, фенил(С _1-6алкил)-, фенил(С_2-6алкинил)-, -NHSO₂фенил, -NHC(O)фенил, -NH(гетероарилС _1-6алкил) или -NHC(O)гетероарил, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы;

R ¹⁰ выбран из водорода и С_3-7циклоалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и С _3-7циклоалкила;

R² выбран из водорода, галогена и С_1-6 галогеналкокси;

R³ выбран из водорода, галогена и С _1-6 галогеналкокси;

R⁴ и R ⁵ независимо выбраны из водорода и

R ⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила, при условии, что общее количество атомов углерода в R⁴ и R ⁵ не превышает 4.

2. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват,

где m означает целое число от 2 до 8;

n означает целое число от 2 до 5;

при условии, что m+n составляет от 4 до 10;

R¹ выбран из групп водород, С_1-6алкил, гидрокси, галоген, С _1-6 галогеналкил, -NR⁸C(O)R ⁹, -NR⁸C(O)NR⁹ R¹⁰, -NR⁸SO ₂R⁹, -SO₂NR ¹¹R¹², -NR⁹ R¹⁰, -NR⁸C(O)OR ⁹,

или R¹ выбран из группировок - фенил, дифенил, фенокси и гетероарил, который означает 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, каждая из которых может быть замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из групп гидрокси, C_1-6 алкокси, -SO₂NH(С_1-6 алкил), -SO₂NH(С_3-7 циклоалкил) или гетероарил, который означает 6-членное кольцо, содержащее атом азота и возможно замещенное 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидрокси или C_1-6 алкокси;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группировок - водород, C _1-6алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, дифенил, гетероарил, гетероарил(С_1-6алкил)-, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, и

группировки фенил(С_1-6алкил)-, и каждый из R⁸ и R⁹ может быть независимо замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группировок галоген, C_1-6алкил, С _1-6 галогеналкил, -SO₂(C _1-6алкил), -NH₂, фенил(С _1-6алкил)-, фенил(С_2-6алкинил)-, -NHSO₂фенил, -NНС(O)фенил, -NН(гетероарилС _1-6алкил) или NНС(O)гетероарил, где каждая гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членное гетероароматическое кольцо или бициклическую кольцевую систему, включающую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы;

R ¹⁰ выбран из водорода и С_3-7циклоалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и С _3-7циклоалкила;

R² выбран из водорода, галогена и С_1-6галогеналкокси;

R³ выбран из водорода, галогена и С _1-6галогеналкокси;

R⁴ и R ⁵ независимо выбраны из водорода и

R ⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила, при условии, что общее количество атомов углерода в R⁴ и R ⁵ не превышает 4.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где группа R¹ присоединена в мета-положении относительно связи с -OCR⁶R ⁷-.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где каждая из групп R² и R³ независимо присоединена в орто-положении относительно связи с -OCR⁶R⁷-.

5. Соединение формулы (I) по п.3, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ представляет собой определенный выше заместитель, отличный от водорода, присоединенный в мета-положении относительно связи с -OCR⁶ R⁷-, и каждый из R² и R³ представляет собой водород.

6. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ представляет собой водород, и каждый из R² и R ³ представляет собой заместитель, определенный выше, причем по меньшей мере один из них не является водородом, и каждый из R² и R³ независимо присоединен в орто- или мета-положении относительно связи с -OCR ⁶R⁷-.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R¹ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидрокси, галогена, групп -NR ⁸C(O)NR⁹R¹⁰ и -NR⁸SO₂R ⁹, где R⁸ и R⁹ являются такими, как определено выше.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R² и R ³ независимо выбраны из водорода и галогена.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где R⁶ и R ⁷ независимо выбраны из водорода и метила.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где m означает 4,5 или 6, и n означает 2 или 3.

11. Соединение по п.1 или 2 формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват, где R¹, R² , R³, R⁶ и R ⁷ такие как определено в п.1, и m означает 4 или 5.

12. Соединение по п.1 или 2, выбранное из

N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)гексил]окси}этокси)метил]фенил}-N'-фенилмочевины;

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)гексил]окси}этокси)метил]фенил}амино)карбонил]амино}фенил)-пиридин-3-карбоксамида;

4-{(1R)-1-гидрокси-2-[(6-{2-[(3-гидроксибензил)окси]этокси}гексил)амино]-этил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(1R)-1-[(6-{2-[(3,5-диметилбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)пентил]окси}этокси)метил]фенил}-N'-фенилмочевины;

и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

13. Соединение формулы (I), которое представляет собой

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол

или его фармацевтически приемлемые соль либо сольват.

14. Соль трифенилацетат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

15. Соль -фенилциннамат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

16. Соль 1-нафтоат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

17. Соль (R)-манделат 4-((R)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметил-фенола.

18. Фармацевтический препарат для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист ₂-адренорецепторов, содержащий соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемую соль, либо сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

19. Фармацевтический препарат по п.18, включающий один или более чем один терапевтический ингредиент, выбранный из ингибитора PDE4, кортикостероида или антихолинергического агента.

20. Комбинация для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист ₂-адренорецепторов, содержащая соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемую соль, либо сольват и один или более чем один другой терапевтический ингредиент, выбранный из ингибитора фосфодиэстеразы-4 (PDE4), кортикостероида или антихолинергического агента.

21. Комбинация по п.20, где указанный дополнительный терапевтический ингредиент представляет собой 6 ,9 -дифтор-17 -[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17 -тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир.

22. Комбинация по п.21, где соединение формулы (I) или (1а) представляет собой 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}-гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

23. Применение соединения формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист ₂-адренорецепторов.

24. Соединение формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-17, или его фармацевтически приемлемая соль, либо сольват для применения в лекарственной терапии.

25. Способ получения соединения формулы (I), или (Ia), или его соли, либо сольвата, при котором

а) осуществляют алкилирование амина формулы (XIX)

где R¹³, R ¹⁴, R¹⁵ и R¹⁹ каждый являются независимо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R¹³ , R¹⁴, R¹⁵ представляет собой защитную группу, с использованием соединения формулы (VI)

где R^1a, R ^2a, и R^3a каждый являются независимо либо такими же соответственно как R¹, R ² и R³, определенные для соединения формул (I) или (Ia), либо

предшественниками указанных групп R¹, R² или R ³,

R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷, m и n такие как определено для соединения формул (I) или (Ia) и

L ¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, с образованием защищенного промежуточного соединения формулы (II)

с последующим удалением любых присутствующих защитных групп приемлемыми способами; или

б) осуществляют взаимодействие амина формулы (XIX), как он определен выше, с соединением формулы (XX)

где R⁴, R ⁶, R⁷, R^1a, R^2a, R^3a, m и n такие как определено выше, в условиях, подходящих для осуществления восстановительного аминирования,

с образованием защищенного промежуточного соединения формулы (II) с последующим удалением любых присутствующих защитных групп приемлемыми способами;

с последующим осуществлением, если необходимо или желательно, одной или более из следующих стадий, в любом порядке

(1) возможно выделяют энантиомер или диастереоизомер из смеси энантиомеров или диастереоизомеров;

(2) возможно превращают продукт в его соответствующую соль либо сольват;

(3) возможно превращают группу R^1a, R^2a и/или R^3a в группу R¹, R² и/или R³ соответственно.

26. Способ получения соединения формулы (I), или (Ia), или его соли, либо сольвата, при котором

осуществляют снятие защиты с защищенного промежуточного соединения формулы (II)

или его соли либо сольвата, где R ⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R ^2a и R^3a каждый являются независимо либо такими же соответственно как R¹, R ² и R³, определенные для соединения формул (I) или (1а), либо предшественниками указанных групп R ¹, R² или R³ , a R¹³, R¹⁴ и R ¹⁵ каждый являются независимо либо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R ¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой защитную группу, и R¹⁹ представляет собой водород или защитную группу.

27. Способ по п.26, при котором соединение формулы (II) получают из соединения формулы (IV)

где R^1a, R ^2a и R^3a, R⁴ , R⁵, R⁶, R ⁷, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ являются такими, как определено для формулы (II), путем обработки основанием.

28. Новое промежуточное соединение формулы (II)

или его соль либо сольват, где R ⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R ^2a и R^3a каждый являются независимо

либо такими же соответственно как R¹ , R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (1а), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R³, и R¹³, R ¹⁴ и R¹⁵ каждый являются независимо либо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой защитную группу, и R¹⁹ представляет собой водород или защитную группу.

29. Новое промежуточное соединение формулы (III)

или его соль или сольват, где R ⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ia), и R^1a, R ^2a и R^3a каждый являются независимо

либо такими же соответственно как R¹ , R² и R³, определенные для соединения формул (I) или (Ia), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R³;

R¹⁶ и R ¹⁷ независимо выбраны из водорода, С_1-6 алкила или арила.

30. Новое промежуточное соединение формулы (IV)

или его соль или сольват, где R ⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹³, R ¹⁴, m и n такие, как определено для соединения формулы (II) или (III), и R^1a, R ^2a и R^3a каждый являются независимо либо таким же соответственно как R¹, R ² и R³, определенные для соединения формулы (II) или (III), либо предшественником указанной группы R¹, R² или R ³.

31. Новое промежуточное соединение формулы (XIII)

где R⁴, R ⁵, R¹³, R¹⁴ , m и n такие, как определено для соединения формулы (IV).

32. Новое промежуточное соединение, представляющее собой фармацевтически неприемлемую соль соединения формулы (I)

где R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, m и n такие, как определено в п.1.

Приоритет по пунктам и признакам:

14.09.2001 - пп.1, 3, 7-10, 18-24, 26, 27 и 28-32 в части, касающейся соединений с указанными значениями радикалов, за исключением соединений, в которых R ¹ представляет собой NR⁸R ⁹R¹⁰, -SR⁹, SOR⁹ и -SO₂R ⁹, пп.2, 13, 31; п.12 в части, касающейся первых пяти указанных соединений;

11.09.2002 - пп.1, 3, 7-10, 18-24, 26, 27 и 28-32 в части, касающейся соединений, в которых R ¹ представляет собой NR⁸R ⁹R¹⁰, -SR⁹, SOR⁹ и -SO₂R ⁹, пп.4-6, 11, 14-17 и 25; п.12 в части, касающейся последнего указанного соединения.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.