способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной

Классы МПК:A61K39/285 вирусы натуральной или коровьей оспы
A61P31/20 против вирусов ДНК
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Вирусологический центр НИИ Микробиологии Министерства обороны Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-05-13
публикация патента:

Изобретение относится к производству медицинских иммунобиологических препаратов, в частности к получению оспенной эмбриональной живой таблетированной вакцины. Сущность изобретения заключается в пассировании вируса вакцины на 12-13-суточных куриных эмбрионах, лиофильном высушивании с 15% лактозы, измельчении, смешивании с наполнителем и прессовании (таблетировании) с получением препарата, содержащего сухой вируссодержащий материал до 30% и наполнитель, состоящий из компонентов: лактозы - 87,8%, сахарозы - 10%, стеарата кальция - 2,0%, ванилина - 0,2%. Преимущество изобретения заключается в упрощении способа. 5 табл.

Формула изобретения

Способ получения оспенной эмбриональной живой вакцины на основе вируса осповакцины для орального применения, включающий пассирование штамма вируса вакцины на 12-13-суточных куриных эмбрионах, получение вируссодержащего материала и его лиофилизацию, отличающийся тем, что вируссодержащий материал, лиофильно высушенный с 15% лактозы, измельчают, смешивают с наполнителем, прессуют (таблетируют), препарат содержит сухого вируссодержащего материала до 30% и наполнитель (не менее 70%), состоящий из компонентов: лактозы - 87,8%, сахарозы - 10%, стеарата кальция - 2,0%, ванилина - 0,2%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к производству лекарственных средств, в частности медицинских иммунобиологических препаратов, и может быть использовано в медицинской практике как способ получения вакцины для профилактики заболевания человека, вызываемого возбудителями группы ортопоксвирусов и, в первую очередь, возбудителями натуральной оспы и оспы животных, патогенных для человека.

Известен способ (прототип) серийного промышленного получения отечественной живой вакцины для профилактики натуральной оспы по эпидемическим показаниям, а также вакцинации лиц, работающих с вирусами осповакцины и оспы животных, патогенных для человека, - вакцины оспенной живой сухой накожного применения (Маренникова С.С., Брагинская В.П. Препараты, применяемые для профилактики натуральной оспы // Справочник по применению бактерийных и вирусных препаратов. - М.: Медицина, 1975. - С.140-154).

Сущность способа (прототипа) состоит в последовательном проведении следующих технологических действий и операций:

30-дневный карантин телят и отбор клинически здоровых и благополучных по инфекционным заболеваниям (бруцеллез, туберкулез, кожные заболевания);

подготовка телят к заражению (мытье, выбривание и дезинфекция всей кожной поверхности);

выращивание вируса осповакцины на коже теленка (скарификация поверхности тела, втирание посевного материала с глицерином в скарификационную поверхность, содержание зараженных телят в специальных помещениях в течение 80-96 ч);

получение суспензии оспенного детрита (убой животных, снятие кожи, соскоб с кожи оспенного детрита, измельчение соскобов на мельницах с добавлением буферного раствора Мак-Ильвейна);

максимальное освобождение вирусной суспензии от сопутствующей бактериальной флоры сочетанием химических и физических методов очистки (обработка фенолом или хлоргексидином и центрифугирование в присутствии фреона 113);

стабилизация вируса (добавление пептона в качестве стабилизатора, розлив в асептических условиях в стеклянные ампулы емкостью 1 мл по 0,1 или 0,2 мл, лиофильное высушивание со стабилизатором);

получение растворителя лиофилизата (приготовление 50%-ного раствора глицерина на 0,02 М буфере Мак-Ильвейна, стерилизация растворителя, розлив в асептических условиях в стеклянные двуконечные капиллярные ампулы);

запайка и этикетирование ампул с лиофилизатом и растворителем.

Схема способа (прототипа) получения оспенной вакцины

Стадия I. Приготовление и контроль посевного вируссодержащего материала.

Операция 1. Приготовление ляпины.

Операция 2. Приготовление промежуточного посевного вируссодержащего материала.

Операция 3. Приготовление серии посевного вируссодержащего материала.

Операция 4. Контроль серии посевного вируссодержащего материала.

Стадия II. Получение оспенных соскобов на телятах для приготовления посевного вируса и вакцины.

Операция 5. Подготовка телят к заражению.

Операция 6. Заражение телят.

Операция 7. Содержание зараженных телят.

Операция 8. Забой телят, снятие шкурок с оспинами.

Операция 9. Замачивание шкурок.

Операция 10. Снятие соскоба, взвешивание.

Стадия III. Получение вируссодержащей жидкости.

Способ 1.

Операция 11. Измельчение соскоба.

Операция 12. Обработка фреоном 113.

Операция 13. Получение надосадочной вирусной жидкости.

Способ 2.

Операция 14. Инкубация надосадочной вирусной жидкости при 27°С в течение 24 часов.

Способ 3.

Операция 15. Инкубация надосадочной вирусной жидкости при 37°С в течение 5 часов.

Операция 16. Контроль вируссодержащей жидкости.

Стадия IV. Приготовление серии жидкой вакцины.

Операция 17. Разведение вакцины и добавление стабилизатора.

Операция 18. Розлив вакцины.

Операция 19. Контроль жидкой вакцины.

Стадия V. Получение сухой вакцины.

Операция 20. Лиофилизация вакцины.

Операция 21. Запайка ампул.

Операция 22. Контроль сухой вакцины.

Стадия VI. Приготовление и контроль растворителя.

Операция 23. Приготовление и розлив растворителя.

Операция 24. Контроль растворителя.

Стадия VII. Маркировка, фасовка.

Операция 25. Маркировка.

Операция 26. Фасовка вакцины и растворителя.

Полученные указанным способом вакцина и растворитель должны отвечать требованиям ФСП 42-0135-1124-01, а именно: в 1 мл вирусной суспензии со стабилизатором не должно быть более 50 живых микробных клеток непатогеннной посторонней микрофлоры, должны отсутствовать патогенные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и анаэробы, дрожжевые и плесневые грибы; стерильный растворитель должен быть прозрачным и не содержать механических частиц. В настоящее время вакцина выпускается в ампулах, содержащих 10 или 20 прививочных доз для скарификационного метода применения и 50 или 100 прививочных доз для применения методом внутрикожного множественного накалывания (производитель ФГУП НПО «ВИРИОН» МЗ РФ, г.Томск).

Указанный способ (прототип) получения оспенной вакцины имеет ряд недостатков, которые можно объединить в 2 группы: дороговизна и сложность получения; наличие ряда ограничений в применении вакцины.

Основные недостатки способа (прототипа) получения оспенной вакцины:

в качестве субстрата накопления вируса осповакцины используется кожа теленка - дорогостоящего продуцента, требующего наличия на производстве изолированного карантинного телятника, специальных помещений для заражения, содержания и убоя животных, обслуживающего персонала (скотников, ветеринара). Кроме того, коровы могут служить источником выявленной в последние годы смертельно опасной для человека прионной инфекции (бешенства коров), что послужило причиной постепенного отказа от крупного рогатого скота при производстве МИБП во всем мире и переходе на другие, менее опасные для человека, продуценты;

контаминация кожи телят различными видами микроорганизмов приводит к существенному загрязнению ими вируссодержащего материала в процессе соскоба оспенных пустул и везикул с кожных покровов зараженных животных, что может явиться причиной различных инфекционных осложнений при иммунизации людей и, следовательно, необходимо введение в технологический процесс дополнительных, удорожающих производство, операций по частичному освобождению вируссодержащего материала от посторонней патогенной микрофлоры;

способ получения вакцины для накожного применения, с учетом требований ФСП 42-0135-1124-01 к микробиологической чистоте готового препарата, требует, начиная с измельчения соскобов и до запайки ампул, обеспечения повышенного уровня асептичности проводимых операций. В первую очередь, это относится к чистоте приточного воздуха, оборудования и материальных потоков, работающего персонала. В соответствии с правилами GMP и требованиями МУ-44-116 «Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов. Методические указания» работы по асептической обработке (технологической переработке) сырья и асептическому розливу материалов, не подлежащих термальной стерилизации, осуществляются в «чистых зонах» (критических асептических зонах), относящихся по содержанию в воздухе частиц, определенного размера, и максимально допустимому количеству живых микроорганизмов к Классу 100, Классу М3.5, Классу А/В, согласно существующим национальным и международным общепринятым стандартам качества воздуха или к Классу 1 по СП 3.3.2.015-94. Подобная чистота воздуха достигается установкой трехступенчатых фильтровентиляционных систем с использованием на третьей ступени очистки воздуха высокоэффективных фильтрующих элементов: ячейковых фильтров типа ФЯЛ, ЛАИК, комбинированных фильтров типа 4Ф или фильтров типа НЕРА, VEPA или ULPA. Для производства растворителя лиофилизата необходима, кроме системы получения воды очищенной, еще и фильтровальная установка мембранного или патронного типа для удаления механических примесей. Рабочий персонал пользуется одноразовой стерильной спецодеждой, меняя комплект после каждого выхода за пределы «чистого помещения».

Основные недостатки при применении осповакцины, полученной прототипным способом:

согласно инструкции по применению, утвержденной заместителем МЗ РФ 18 мая 1995 г., имеются ограничения процедуры оспопрививания: вакцинацию осуществляет специально обученный медицинский персонал под контролем врача-специалиста в подготовленных для этой цели помещениях. Вскрытие ампул и вакцинацию осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Прививку проводят путем накожной аппликации на наружной поверхности плеча с помощью оспопрививального пера или внутрикожного введения с помощью бифуркационных игл или безыгольного инъектора. Инструменты должны быть стерильными и одноразового использования. Места вакцинации должны оставаться открытыми в течение 5-10 минут. Перечисленные ограничения снижают возможность проведения экстренной и широкомасштабной вакцинации значительного воинского контингента и населения по эпидпоказаниям при чрезвычайных ситуациях, особенно в эпидочаге; низка производительность вакцинации одной прививочной бригады (20-35 человек в час);

рабочий раствор вакцины используют только в течение рабочего дня, что приводит к повышенному расходу при одиночных прививках;

возможная опасность для прививаемых и окружающих лиц. Накожный (внутрикожный) способ вакцинации с нарушением целостности кожных покровов сопровождается угрозой возможного инфицирования прививаемого контингента вирусами гемоконтактных инфекций, например, иммунодефицита, гепатита В. В течение 14 суток происходит выделение вируса вакцины из пустул на месте прививки в окружающую среду, что опасно для окружающих непривитых лиц. Лицам, страдающим кожными заболеваниями (экзема, экссудативный диатез и другие) запрещен контакт с привитыми до отпадения у последних корок на месте прививки.

Отмеченные недостатки имеют принципиальный характер и могут быть устранены при изменении субстрата накопления вируса осповакцины (продуцента), переводе вакцины в сухую нестерильную форму препарата, изменении условий получения вакцины.

Задачей изобретения является разработка способа получения оспенной вакцины, позволяющего преодолеть отмеченные недостатки способа (прототипа). Техническими результатами изобретения являются: удешевление производства вакцины; повышение производительности вакцинации; сведение до минимума опасности для прививаемых и окружающих лиц.

Поставленная задача решается благодаря тому, что способом получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, включающим операции накопления вируса, технологической переработки вируссодержащего материала и получения конечной продукции - оспенной вакцины предусмотрены следующие отличия от способа (прототипа):

изменен субстрат накопления вируса осповакцины. Вместо выращивания вируса на коже теленка, накопление вируса идет в 12-13-суточных куриных эмбрионах;

введены отдельные операции технологической обработки вируссодержащего материала и порядок их проведения, свойственные производству сухих препаратов;

снижены требования к микробиологической чистоте полупродуктов и готовой вакцины до величин этого показателя для нестерильных лекарственных средств по ФС-Х1 изд.;

изменена форма готового препарата. Вакцина производится в таблетированной форме;

изменен способ применения вакцины. Вместо накожной (внутрикожной) аппликации используется оральный способ применения. «Входными воротами» для вируса при иммунизации является слизистая оболочка полости рта и глотки.

Сущность предложенного способа состоит в последовательном проведении следующих технологических действий и операций.

Получение 12-суточных куриных эмбрионов (КЭ). Из птицехозяйств, обеспечивающих статус кур К-1 (отсутствие инфекционных болезней в родительском стаде и антибиотиков в рационе питания), доставляют яйца куриные инкубационные. После проведения входного контроля качества яиц куриных инкубационных их сортируют, дезинфицируют наружную поверхность скорлупы и помещают в термостат (выводную камеру инкубатора) на 12 суток с соблюдением следующих параметров инкубирования: температура воздуха - от 37,1 до 38,1°С; относительная влажность воздуха - от 50 до 60%; воздухообмен - от 5 до 9 объемов в час; поворот лотков - 1 раз через каждый час работы. На 6 и 12 сутки проводят под овоскопом отбор павших эмбрионов и передачу кондиционных КЭ 12-суточного возраста на производство.

Получение жидкого вируссодержащего материала. Доставленные КЭ помещают в термостат на 1-3 часа, затем под овоскопом проводят отслойку хорионаллантоисной оболочки (ХАО), после чего КЭ заражают, наслаивая на ХАО 0,2 мл стерильного рабочего раствора посевного материала (4й-9й пассаж музейной культуры вируса вакцины на ХАО КЭ). Инфицирующая доза составляет от 1,0·104 до 1,0·105 ООЕ. Операции по отслаиванию ХАО и заражению КЭ проводят с соблюдением правил асептики и антисептики. Инфицированные КЭ помещают на 48-52 часа в термостат, инкубирование проводят при температуре от 35,5 до 36,5°С и относительной влажности от 50 до 60%. После инкубирования методом овоскопирования отбирают только живые КЭ, из которых в асептических условиях извлекают плодики и ХАО. Собранные в стерильные тары плодики и ХАО взвешивают, добавляют к ним стерильную лактозу из расчета 15% по массе и дважды измельчают в коллоидном проточном измельчителе.

Получение сухого вируссодержащего материала. Жидкий вируссодержащий материал в виде гомогената ХАО и плодиков с 15% лактозы разливают по стерильным кюветам, замораживают при температуре не выше минус 30°С и подвергают лиофильному высушиванию в сублимационной сушильной установке при стандартных для высушивания биологически активных препаратов условиях. Монолитный слой сухого вируссодержащего материала разрушают металлическими стерильными скребками и дезагрегируют в течение 7-8 минут в смесителе-измельчителе типа ЛШСИ. Параметры дезагрегации зависят от вместимости аппарата и, в обобщенном виде, находятся в следующих пределах: число оборотов лопастей мешалки - от 40 до 55 об./мин; диаметр загружаемых шаров - от 8 до 12 мм; масса загружаемых шаров - от 2,0 до 15,0 кг; коэффициент загрузки - 0,4-0,6. При необходимости проводят дополнительное измельчение на виброизмельчителе непрерывного действия при следующих режимах: диаметр загружаемых шаров - от 3 до 5 мм; масса загружаемых шаров - от 10,0 до 12,0 кг; частота колебаний - 2800-3000 кол./мин; амплитуда колебаний - от 0,5 до 2,0 мм.

Получение готовой таблетированной вакцины. Зная специфическую активность сухого вируссодержащего материала, рассчитывают минимально допустимую массу таблетки из условия, что содержание вируссодержащего материала в таблеточной массе не должно превышать 30%. Массу каждого ингредиента определяют, исходя из следующих весовых частей от массы наполнителя: сахароза - 0,1; ванилин - 0,002; стеарат кальция - 0,02; лактоза - 0,878. Перемешивание навесок компонентов таблеточной массы проводят дважды в течение 5 минут в смесителе-измельчителе типа ЛШСИ. Параметры смешения те же, что и при дезагрегации сухого материала. Затем проводят прессование таблеток на пресс-роторной таблеточной машине и обеспыливание таблеток на вибросите.

Фасовка, маркировка. Вид первичной упаковки, в которую фасуют таблетки, определяется размерами (диаметром) и массой последних. На производстве таблетки фасуют в контурные ячейковые упаковки типа «Блистер» на автомате типа РОТОВАК 120 ПЛЮС, во флаконы ФО-1-10 и банки вместимостью 50, 100 и 250 мл на установках для счета и фасовки таблеток, маркируя их самоклеющимися этикетками с помощью этикетировочных установок.

Процесс получения оспенной вакцины состоит из шести стадий, включающих в себя помимо основных операций операции по: подготовке помещений, оборудования, инструментов и посуды к работе; приготовлению рабочих и дезинфицирующих растворов; обработке оборудования, помещений, персонала после работ с вируссодержащими материалами; сбору, обработке и обеззараживанию отходов производства.

Схема предлагаемого способа получения оспенной вакцины

Стадия 1. Получение КЭ.

Операция 1-1. Получение, сортировка, мойка, дезинфекция и отбраковка яиц.

Операция 1-2. Первичное инкубирование, отбор 12-суточных КЭ.

Стадия 2. Получение первичной и вторичной посевных серий.

Операция 2-1. Подготовка КЭ к заражению.

Операция 2-2. Приготовление рабочего разведения эталонной музейной культуры.

Операция 2-3. Заражение КЭ.

Операция 2-4. Инкубирование зараженных КЭ.

Операция 2-5. Вскрытие зараженных КЭ.

Операция 2-6. Приготовление стерильного 40%-ного раствора пептона.

Операция 2-7. Измельчение и розлив суспензии ХАО в ампулы (флаконы).

Операция 2-8. Сублимационное высушивание, запаивание ампул (укупоривание флаконов) и их маркировка.

Операция 2-9. Контроль первичной и вторичной посевных серий.

Стадия 3. Получение жидкого вируссодержащего материала.

Операция 3-1. Подготовка КЭ к заражению.

Операция 3-2. Приготовление рабочего разведения вторичной посевной серии.

Операция 3-3. Заражение КЭ.

Операция 3-4. Инкубирование зараженных КЭ.

Операция 3-5. Вскрытие зараженных КЭ.

Операция 3-6. Подготовка лактозы.

Операция 3-7. Приготовление жидкого вируссодержащего материала.

Операция 3-8. Контроль жидкого вируссодержащего материала.

Стадия 4. Получение сухого вируссодержащего материала.

Операция 4-1. Розлив жидкого вируссодержащего материала и его предварительное замораживание.

Операция 4-2. Сублимационное высушивание.

Операция 4-3. Выгрузка, дезагрегация и расфасовка сухого вируссодержащего материала.

Операция 4-4. Контроль сухого вируссодержащего материала.

Стадия 5. Получение готовой таблетированной вакцины.

Операция 5-1. Подготовка ингредиентов наполнителя.

Операция 5-2. Измельчение сухого вируссодержащего материала.

Операция 5-3. Приготовление таблеточной массы.

Операция 5-4. Прессование таблеток.

Операция 5-5. Контроль качества таблеток.

Операция 5-6. Фасовка таблеток в контурные ячейковые упаковки типа «Блистер», маркировка.

Операция 5-7. Комплектование упаковок с готовой таблетированной вакциной, упаковка в транспортную тару.

Таким образом, разработан новый способ получения вакцины, предназначенной для активной профилактики натуральной оспы и оспы животных, патогенных для человека, заключающийся в смене продуцента и метода накопления вирусной биомассы, изменении формы вакцинного препарата. В таблице 1 представлена сравнительная характеристика предлагаемого способа и способа (прототипа) получения оспенной вакцины.

Предлагаемый способ имеет изобретательский уровень, поскольку позволяет:

способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949

удешевить производство вакцины за счет использования в качестве продуцента менее дефицитного и менее дорогого куриного эмбриона, а также снижения требований к условиям производства введением правил GMP для выпуска нестерильных препаратов;

свести к нулю возможность передачи прививаемому контингенту патогенных возбудителей и, в частности, прионной инфекции, присущей для вакцины, полученной методом выращивания вируса на коже теленка;

исключить инфицирование прививаемых возбудителями гемоконтактных инфекций (СПИД, гепатит В и др.) вследствие нарушения целостности кожных покровов отменой накожного (внутрикожного) способа вакцинации;

снизить потенциальную опасность иммунизации для окружающих непривитых лиц за счет перорального применения вакцины;

упростить технику исполнения вакцинации, в результате чего не требуется присутствия специализированного медицинского персонала;

снизить расход прививочного материала за счет приема строго дозированного препарата (таблетка содержит одну прививочную дозу);

в десятки раз повысить производительность прививочных бригад.

Разработанный в Вирусологическом центре Научно-исследовательского института микробиологии Министерства обороны РФ способ лег в основу созданного специалистами Центра и согласованного в ГИСК им. Л.А.Тарасевича регламента производства «Вакцина оспенная эмбриональная живая, таблетки», который зарегистрирован в НОК МИБП РФ под №1118-01, со сроком действия до июля 2006 г.

Для реализации данного способа получения вакцины создана производственная база, отвечающая требованиям СП 3.3.2.1288-03 «Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарно-эпидемиологические правила», с размещением на производственных площадях соответствующей аппаратурно-технологической линии. На производство препарата получена лицензия, регистрационный номер 64/0319-Л/04.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана на примере получения производственной серии вакцины 010 от ноября 2003 г., выпущенной на производственной базе ВЦ НИИМ в соответствии с РП №1118-01. Данные по получению вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной (серия 010.11.03) представлены в таблицах 2 и 3.

способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949

По разработанному способу получены производственные серии вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной (сокращенное наименование ТЭОВак), из части которых создан запас медицинского защитного иммунобиологического препарата.

Предлагаемое техническое решение способа получения вакцины применимо в промышленном масштабе, поскольку для его реализации может быть использовано типовое технологическое оборудование и широко распространенные в фармацевтической промышленности вещества и материалы (таблицы 4, 5).

способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949 способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблетированной, патент № 2290949

Класс A61K39/285 вирусы натуральной или коровьей оспы

средство для нейтрализации вируса натуральной оспы -  патент 2515905 (20.05.2014)
рекомбинантная плазмидная днк pqe-p35d, обеспечивающая синтез рекомбинантного белка p35d вируса оспы коров, штамм бактерий escherichia coli - продуцент рекомбинантного белка p35d вируса оспы коров и рекомбинантный белок p35d вируса оспы коров, используемый для создания тест-систем и конструирования субъединичных вакцин против ортопоксвирусных инфекций -  патент 2511037 (10.04.2014)
рекомбинантная вирусная вакцина -  патент 2453335 (20.06.2012)
набор таблетированной живой рекомбинантной оральной бивакцины против натуральной оспы и гепатита b и способ вакцинации с использованием указанного набора -  патент 2302259 (10.07.2007)
модифицированный вариант вируса коровьей оспы ankara -  патент 2290438 (27.12.2006)
измененный штамм модифицированного вируса коровьей оспы ankara (mva) -  патент 2280075 (20.07.2006)
способ получения вакцины оспенной инактивированной сухой "оспавир" -  патент 2259214 (27.08.2005)
способ изготовления вакцины против миксоматоза кроликов -  патент 2255764 (10.07.2005)

Класс A61P31/20 против вирусов ДНК

способ оценки противооспенной активности лечебно-профилактических препаратов -  патент 2526504 (20.08.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия -  патент 2517211 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2494757 (10.10.2013)
способ выбора патогенетически обусловленной тактики лечения вирусных заболеваний глаз -  патент 2494741 (10.10.2013)
гены, кодирующие главный капсидный белок l1 вируса папилломы человека, и их применение -  патент 2494106 (27.09.2013)
композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или стеарилглицирретинат или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2493852 (27.09.2013)
способ получения белка e7-hsp70 и штамм дрожжей saccharomyces cerevisiae для его осуществления -  патент 2489481 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2486915 (10.07.2013)
средство для инактивации днк-вирусов -  патент 2480478 (27.04.2013)
Наверх