способ прогнозирования эффективности лечения лизиноприлом у больных гипертонической болезнью с ожирением

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности лечения лизиноприлом больных с гипертонической болезнью с ожирением, включающий разовый прием препарата в терапевтической дозе и оценку показателей вариабельности сердечного ритма, отличающийся тем, что рассчитывают значение симпатовагального коэффициента, как отношение мощности спектра низких частот к спектру высоких частот, до приема препарата и на высоте его действия и при снижении этого показателя более чем в 1,53 раза лечение лизиноприлом в первый месяц терапии прогнозируют эффективным.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням. Проблема гипертонической болезни (ГБ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью в сравнении с общей популяцией. Хотя имеющаяся связь между ожирением и ГБ очевидна, конкретные механизмы, ответственные за повышение артериального давления (АД) у больных с избыточной массой тела, неясны [Мамедов М.Н., Перова Н.В. и др. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 1999. - №9. - С.18-22]. Одной из наиболее доказанных гипотез считается участие симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) в процессе становления ГБ у больных с ожирением. В условиях инсулинорезистентности, сопутствующей ожирению, гиперактивизация симпатической нервной системы (СНС) приводит к появлению артериальной гипертонии за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек [Kannel WB, Cuppels LA, et al. Regional obesity and risk of cardivascular disease; the Framingham study // J Clin Epidemiol. - 1991. - Vol.44 (2). - C.183-190]. Вариабельность ритма сердца (ВРС) является интегральным показателем функционального состояния сердечно-сосудистой системы, позволяющим оценить состояние ВНС у таких больных. Важное значение имеет анализ показателей ВРС при динамическом наблюдении за ВРС в течение заболевания, а также для оценки эффективности проводимого лечения. Состояние ВНС при ГБ подробно изучено [Конради А.О., Усачев Н.И., Шляхто Е.В. и др. Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью // Междунар. симп. "Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение": Тез. докл. - Ижевск, 1996. - С.41-42], однако при этом недостаточно учтено влияние вида и степени ожирения на вегетативное обеспечение и ВРС, что важно для контроля за течением заболевания и эффективностью проводимой гипотензивной терапии у данной группы больных. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии пролонгированных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на состояние нейрогуморальной регуляции у больных ГБ. Так, по данным Okabyashi J. et al. (1994) эналаприл мало влияет на симпатический тонус. По другим данным (Николаева Э.А. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертонией. 1999. Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук., 1998) выявили достоверное снижение выраженности симпатикотонии и повышение мощности в высокочастотной области спектра, отражающей парасимпатические влияния на сердечный ритм под влиянием двухнедельной терапии эналаприлом. Лизиноприл (диротон) является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства ингибиторов АПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы. Доказана гипотензивная эффективность и безопасность применения препарата у пациентов различных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска. Так, в исследовании TROPHY у больных ГБ с ожирением препарат продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом [Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997: Jul 30:140-145]. Выбор лизиноприла в этом исследовании был обусловлен тем, что первичным механизмом его действия является избирательный контроль АД посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это действие может происходить как на системном, так и на тканевом аутокринно-паракринном уровне. Лизиноприл расширяет эфферентные артериолы гломерул, восстанавливает способность почек экскретировать соль и воду, а также контролирует гломерулярную гиперфильтрацию. У тучных пациентов особый интерес представляет уникальная фармакологическая особенность лизиноприла - гидрофильность. В отличие от других ингибиторов АПФ препарат не распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие его концентрации в крови, эндотелии сосудов и других органах и тканях. Значительное улучшение показателей углеводного обмена на фоне лечения лизиноприлом связано, прежде всего, с увеличением чувствительности клеток к инсулину, хотя и другие механизмы могут иметь довольно большое значение. Кардио- и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза, антиоксидантные свойства, антитромботическая активность, коррекция эндотелиальной дисфункции [Virdis A., Mattel P., Ghiadoni L. et al. Effect of lisinopril on endothelial function in hypertensive patients (abstract). Am J Hypertens 1995; 8:178].

Технический результат предлагаемого способа заключается в прогнозировании эффективности лечения лизиноприлом у больных гипертонической болезнью с ожирением по степени снижения показателя LF/HF более чем в 1,53 раза в острой фармакологической пробе.

Нами обследовано 39 больных ГБ 1-2 стадии с сопутствующим ожирением (21 мужчина и 18 женщин), в возрасте от 32 до 55 лет (средний возраст - 43,3±0,8 лет). Проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием портативных мониторов "ScanLight" (Germany), BPC в покое и при проведении активной ортостатической пробы до и через 21 день гипотензивной терапии. Пациенты получали лизиноприл в дозе 5-20 мг в сутки в качестве монотерапии (27 человек) или в сочетании с индапамидом 2,5 мг в сутки (12 человек). Перед назначением ингибитора АПФ, проводили острую фармакологическую пробу с лизиноприлом, заключавшуюся в разовом приеме препарата в дозе от 5 до 10 мг. При этом все показатели BPC, характеризующие реакцию нейрогуморальной регуляции (НГР) на острую фармакологическую пробу, регистрировались на высоте действия препарата, то есть через 240 минут после его приема. До начала терапии в острой фармакологической пробе и в конце этапа терапии лизиноприлом регистрировали ритмограмму с использованием программно-аппаратного комплекса "Поли-Спектр" фирмы "Нейро-Софт" по 5-минутным записям кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного бодрствования в положении лежа после 15 мин адаптации и при проведении активной ортостатической пробы. Для анализа ВРС использовались параметры, рекомендованные Комитетом Экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии: ТР - общая мощность спектра в (мс²); спектральные характеристики ритма: мощность спектра в области очень низких - VLF (мс² ); низких частот - LF (мс²) и высоких частот - HF (мс²). ТР является мерой общей мощности НГР, VLF - ее гуморального, LF - симпатического и HF - парасимпатического звеньев, LF/HF - соотношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей, отражающее симпатовагальный баланс (СВБ). [Task Force of the European of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. // Circulation. - 1996. - Vol.93. - P.1043-1065].

По реакции на острую фармакологическую пробу пациенты были разделены на две группы: первую группу - 19 человек, со степенью снижения LF/HF менее чем в 1,53 раза и вторую группу - 20 пациентов со степенью снижения этого показателя более чем в 1,53 раза (см. чертеж). Далее, в качестве стандартной терапии пациенты получали лизиноприл ежедневно в суточной дозе от 5 до 20 мг в один прием, индапамид по требованию. Показатели, отображающие состояние параметров ВРС на этапах терапии лизиноприлом, представлены в таблице 1. До начала терапии пациентов второй группы отличали достоверно более низкая ТР и более высокий СВБ. Данные, полученные на этапе окончания терапии лизиноприлом, показали, что во второй группе наблюдалась нормализация показателей НГР (достоверное увеличение ТР и уменьшение выраженности симпатикотонии). В первой группе отмечалось снижение ТР и рост отношения LF/HF. Значения LF/HF для каждого пациента до лечения, в острой фармакологической пробе и по итогам терапии лизиноприлом в группах представлены в таблицах 2, 3.

По результатам наблюдения за больными после трехнедельного приема лизиноприла установлено, что снижение выраженности симпатикотонии наблюдалось лишь у пациентов второй группы, у которых в острой фармакологической пробе снижался симпатовагальный коэффициент LF/HF более чем в 1,53 раза.

Показатели, характеризующие динамику параметров СМАД в группах, представлены в таблице 4, 5. После терапии лизиноприлом у пациентов второй группы нормализовался суточный профиль АД: снизились среднесуточное САД (р<0,01) и ДАД (р<0,01), среднедневное САД (р<0,01), ДАД (р<0,01) и средненочное САД (р<0,01) и ДАД (р<0,01). У пациентов первой группы наблюдалась нормализация лишь среднесуточного САД (р<0,05) и среднедневного САД (р<0,05).

Таким образом, снижение симпатовагального коэффициента LF/HF в острой фармакологической пробе с 5-10 мг лизиноприла более чем в 1,53 раза позволяет прогнозировать положительный эффект лечения в виде нормализации суточного профиля АД на фоне уменьшения выраженности симпатикотонии уже в первый месяц приема препарата.

Пример. Больной К., 46 лет находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении многопрофильной клиники ИвГМА 5.03.2004 по 26.03.2004 с диагнозом: Гипертоническая болезнь II стадии, обострение. Гипертрофия левого желудочка. Агиопатия сетчатки. Риск 3 (высокий). Н I. Ожирение 1 степени, алиментарно-конституциональное, преимущественно по абдоминальному типу. Поясничный остеохондроз, ст. ремиссии.

Поступил с жалобами на головную боль в затылочной области пульсирующего характера, головокружение, периодические сердцебиения, преимущественно после физических нагрузок. Из анамнеза: гипертоническая болезнь в течение 15 лет, максимальные цифры АД были 180/110 мм рт.ст., обследовался и лечился в терапевтических и кардиологических клиниках города. По поводу повышенного АД нерегулярно принимает ингибиторы АПФ (энап 10 мг в сутки) со слабым положительным эффектом. Около 10 лет отмечает нарастание массы тела, которое связывает с нерегулярным питанием (основной прием пищи в вечерние часы), сидячим образом жизни. Из сопутствующих заболеваний отмечает поясничный остеохондроз. Травм в анамнезе не было. Наследственность отягощена по гипертонической болезни по материнской линии. Много лет курит (до 20 сигарет в день), алкоголем не злоупотребляет. При поступлении общее состояние удовлетворительное, рост 179 см, вес 108 кг, индекс массы тела 33,7 кг/м², окружность талии 118 см, окружность бедер 106 см, отношение талия/бедро 1,11. Артериальное давление на обеих руках 160/100 мм рт.ст., пульс 94 в 1 минуту, ритмичный, напряженный, удовлетворительного наполнения. Левая граница относительной сердечной тупости смещена влево на 1 см от левой среднеключичной линии в 5 межреберье, правая - по правому краю грудины, верхняя - на уровне 3 ребра. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. Над легкими выслушивалось везикулярное дыхание. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Определялась пастозность голеней.

При обследовании в анализах крови и мочи патологии не выявлено, в биохимических исследованиях крови определялась гиперхолестеринемия (6,2 ммоль/л), гипертриглицеридемия (2,4 ммоль/л), увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности (4,06 ммоль/л). По данным эхокардиографии диагностирована гипертрофия левого желудочка по концентрическому типу (индекс массы миокарда левого желудочка 156,5 г/м², относительная толщина стенок миокарда левого желудочка 0,54). При поступлении суточный профиль АД характеризовался высокими цифрами среднесуточного (152,5/94,9 мм рт.ст.), среднедневного (155,1/98,5 мм рт.ст.), средненочного (146,4/98,5 мм рт.ст.) АД, при этом коэффициент снижения (КС) был неадекватным для систолического АД (5,58%) и адекватным для диастолического АД (12,3%).

При проведении исследования вариабельности сердечного ритма в фоновой записи выявлено снижение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 791 мс²), баланс отделов вегетативной нервной системы характеризовался преобладанием активности симпатического отдела (LF 283 мс², HF 50,5 мс², LF/HF 5, 6). При проведении острой фармакологической пробы с 10 мг лизиноприла при исследовании ВРС, выполненном через 240 минут, наблюдалось увеличение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 1226 мс²), снижение выраженности симпатикотонии (LF 149 мс², HF 52 мс², LF/HF 2,87). Степень снижения симпатовагального коэффициента составила LF/HF - 1,95. Пациенту назначен лизиноприл в дозе 10 мг, индапамид в дозе 2,5 мг. Через 21 день по итогам терапии лизиноприлом выявлено достоверное увеличение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 1426 мс²), снижение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (LF 328 мс², HF 283 мс², LF/HF 1,16). У пациента нормализовались среднесуточные (113,9/57,4 мм рт.ст.), среднедневные (126,1/71,6 мм рт.ст.), средненочные (108,2/55,7 мм рт.ст.) цифры АД, двухфазный ритм систолического (КС 14,2%) и диастолического (КС 12,6%) АД.

Таким образом, выявленная в результате исследования нормализация параметров СМАД в сочетании с улучшением показателей НГР на фоне приема лизиноприла показывает целесообразность применения его у больных гипертонической болезнью с ожирением. Острая фармакологическая проба позволяет прогнозировать эффективность препарата уже на ранних этапах лечения и индивидуализировать подбор адекватной гипотензивной терапии.

Таблица 1 Спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью с ожирением до и по итогам терапии лизиноприлом с исходно разными реакциями показателей НГР на острую фармакологическую пробу.
Показатели ВРС		Этап наблюдения	Процентили
Первая группа пациентов	ТР, мс2		25	50	75
		До начала терапии	512,5	716,5	1106,5
		После ОФП	488	721	977
		По итогам терапии лизиноприлом	767	437,5**	918,5
	VLF, мс2	До начала терапии	284,5	409,5	648,5
		После ОФП	235,5	318	495
		По итогам терапии лизиноприлом	344	212	536,5
	LF, мс 2	До начала терапии	131,5	218,5	273,5
		После ОФП	106,65	200,5	285,5
		По итогам терапии лизиноприлом	214,5	141,5	298,5
	НР,мс2	До начала терапии	85,1	118	289
		После ОФП	89,2	124	238,5
		По итогам терапии лизиноприлом	122,5	61,95	155
	LF/HF	До начала терапии	0,76	1,51	2,53
		После ОФП	0,85	1,49	2,36
		По итогам терапии лизиноприлом	1,94	1,72	3,01
Вторая группа пациентов	ТР, мс2	До начала терапии	352	636*	1014
		После ОФП	590	1036	1571
		По итогам терапии лизиноприлом	745	1014**	1916
	VLF, мс 2	До начала терапии	161	229	423
		После ОФП	315	491	675
		По итогам терапии лизиноприлом	391	516	796
	LF, мс2	До начала терапии	101	247	462
		После ОФП	140	240	468
		По итогам терапии лизиноприлом	192	319	492
	HF, мс 2	До начала терапии	27,4	105	229
		После ОФП	76,7	195	508
		По итогам терапии лизиноприлом	92,2	226**	313
	LF/HF	До начала терапии	1,46	3,41*	5,6
		После ОФП	0,399	1,32	2,04
		По итогам терапии лизиноприлом	0,831	1,26**	2,32
* - достоверность различий показателей ВРС в первой и второй группах пациентов, р<0,05 ** - достоверность различий между показателями ВРС до и по итогам терапии лизиноприлом, р<0,05

Таблица 2 Показатели динамики коэффициента LF/HF у пациентов первой группы
Пациенты	LF/HF до лечения	LF/HF после ОФП	Степень снижения LF/HF в ОФП	LF/HF после лечения
1.	0,41	1,43	0,29	1,18
2.	0,40	0,36	1,12	0,78
3.	2,36	2,06	1,15	3,18
4.	2,71	2,81	0,96	1,63
5.	0,82	0,90	0,91	1,07
6.	0,59	0,43	1,35	0,79
7.	0,99	0,68	1,46	0,82
8.	1,69	1,56	1,08	2,85
9.	0,70	0,80	0,87	2,26
10.	2,27	1,87	1,21	6,48
11.	1,34	1,21	1,11	1,51
12.	2,01	2,07	0,97	2,29
13.	0,86	1,06	0,81	1,28
14.	2,82	2,66	1,06	3,64
15.	4,16	3,91	1,06	3,25
16.	3,36	3,22	1,04	2,84
17.	0,22	0,32	0,68	0,337
18.	9,04	6,69	1,35	3,37
19.	1,74	1,45	1,20	1,58

Таблица 3 Показатели динамики коэффициента LF/HF у пациентов второй группы
Пациенты	LF/HF до лечения	LF/HF после ОФП	Степень снижения LF/HF в ОФП	LF/HF после лечения
1.	1,46	0,54	2,73	1,17
2.	3,58	1,23	2,91	2,32
3.	5,60	3,67	1,53	1,72
4.	1,16	0,15	7,79	1,38
5.	4,24	2,02	2,10	1,89
6.	0,97	0,31	3,14	0,285
7.	6,03	3,66	1,65	0,935
8.	1,29	0,25	5,20	0,7
9.	1,96	0,91	2,15	1,16
10.	3,55	0,40	8,90	2,61
11.	2,75	1,33	2,07	2,06
12.	8,03	3,97	2,02	6,16
13.	5,87	2,04	2,88	3,41
14.	13,40	4,87	2,75	6,84
15.	0,49	0,17	2,87	0,542
16.	2,22	1,09	2,04	1,26
17.	3,00	1,20	2,50	0,831
18.	4,38	1,71	2,56	1,36
19.	3,56	1,32	2,70	1,03
20.	3,41	1,65	2,07	1,08

Таблица 4 Динамика основных показателей СМАД у пациентов первой группы
Показатель СМАД	До лечения		После лечения
Среднесуточное САД, мм рт.ст.	140,3±2,94		131,9±2,14*
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.	87,2±2,54		84,8±2,09
Среднедневное САД, мм рт.ст.	144,7±2,92		139,0±2,17*
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.	90,8±2,56		88,8±2,16
Средненочное САД, мм рт.ст.	128,3±3,04		124,4±2,63
Средненочное ДАД, мм рт.ст.	78,4±2,58		74,5±2,34
* - р<0,05
Таблица 5 Динамика основных показателей СМАД у пациентов второй группы
Показатель СМАД		До лечения		После лечения
Среднесуточное САД, мм рт.ст.		144,2±3,1		120,8±2,21*
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.		89,2±1,67		72,9±1,66*
Среднедневное САД, мм рт.ст.		148,0±3,07		124,1±2,32*
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.		91,8±1,56		75,5±1,73*
Средненочное САД, мм рт.ст.		133,4±3,58		111,3±2,13*
Средненочное ДАД, мм рт.ст.		81,7±2,41		65,5±1,6*
*-р<0,01