Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения

Классы МПК:A61K31/4045  индолалкиламины; их амиды, например серотонин, мелатонин
A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры
A61J3/10 прессованных таблеток
A61P9/12 антигипертензивные средства
A61P7/10 противоотечные средства; мочегонные средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-10-27
публикация патента:

Предложен состав, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, включающий ядро, покрытое оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента индапамид и в качестве вспомогательных ингредиентов лудипресс, оксипропилметилцеллюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты. Ядро покрыто пленкообразующей оболочкой, предпочтительно на основе оксипропилметилцеллюлозы, дополнительно включающей полиэтиленгликоль, глицерин, тальк, двуокись титана и лактозу. Способ получения нового состава включает смешивание индапамида и вспомогательных ингредиентов, последующее формование полученной смеси с образованием ядра заданной конфигурации и размера и нанесение оболочки. Состав характеризуется плавным профилем высвобождения индапамида, высокой прочностью на излом и на истирание, стабильностью действующего ингредиента в процессе хранения и имеет срок годности более 2-х лет. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к составу пролонгированного действия, включающему в качестве действующего вещества индапамид, и может применяться для лечения артериальной гипертонии и отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности.

Индапамид (или 3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид) - тиазидоподобный диуретик, антигипертензивное средство. Вызывает понижение тонуса гладкой мускулатуры артерий, обладает умеренной диуретической активностью [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.489]. Терапевтическая доза препарата составляет 2,5 мг и при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта ее приходится увеличивать в 2-3 раза. Описан ряд композиций, содержащих индапамид и вспомогательные эксципиенты (патенты РФ №№2191572, 2201751, 2207128). Известные составы легко распадаются и быстро высвобождают действующее вещество. Это приводит к быстрому достижению пиковых концентраций, не всегда благоприятному для организма, особенно при применении повышенных доз препарата, и последующим резким колебаниям концентрации действующего вещества между приемами. Известно, что применение индапамида может сопровождаться побочными действиями. Наиболее общими побочными эффектами могут быть электролитные нарушения (гипонатриемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия), аллергические реакции, нарушения со стороны пищеварительной системы и другие. Побочные явления носят дозозависимый характер, а резкие колебания концентрации индапамида увеличивают вероятность их проявлений. Один из способов решения данной проблемы состоит в разработке лекарственной формы с модифицируемым высвобождением активного ингредиента. Применение составов с пролонгированным высвобождением индапамида позволяет свести колебания концентраций к минимуму и, соответственно, снизить вероятность побочных реакций.

Другой особенностью индапамида является то, что он имеет невысокую стабильность и легко разлагается, что накладывает дополнительные трудности при создании составов на его основе.

Известна таблетка с длительным высвобождением действующего ингредиента (патент США №5650169, 1997). Состав включает верхний слой для быстрого выделения лекарства, промежуточный защитный слой, медленно разрушающийся при контакте с водной средой и не содержащий действующего вещества, и внутренний слой, содержащий тот же или другой активный ингредиент и те же вспомогательные эксципиенты. Таблетка имеет пленочное полимерное покрытие, непроницаемое для водных жидкостей, за исключением центральной круглой площадки на внешней поверхности верхнего слоя. Конкретные примеры составов с индапамидом отсутствуют, кроме того, лекарственная форма характеризуется очень сложной технологией изготовления.

В патенте РФ №2142793, 1999 г, описан состав для орального применения с регулируемым высвобождением. Композиция в общем виде включает соль альгиновой кислоты, терапевтически эффективное количество лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, в том числе индапамид, эффективное количество органической карбоновой кислоты для облегчения растворения лекарственного средства, и другие вспомогательные вещества. Однако конкретных примеров с индапамидом не приведено.

В Европейском патенте №0519820, 1992 г предложены матричные таблетки индапамида, которые включают от 1,0 до 2,5 мг действующего вещества, оксиалкилметилцеллюлозу, предпочтительно оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и другие вспомогательные ингредиенты - сахарид, коллоидная двуокись кремния и лубрикант. Например, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Индапамид 1

Лактоза 46-58

Оксипропилметилцеллюлоза 23-37

Поливинилпирролидон 2,5-4,3

Стеарат магния (лубрикант) 0,8-1,0

Коллоидная двуокись кремния 0,16-0,2

Способ получения таблеток включает увлажнение смеси индапамида, поливинилпирролидона и других эксципиентов (сахарида, коллоидной двуокиси кремния) водным спиртом, гранулирование, смешение гранулята с оксиалкилметилцеллюлозой, добавление лубриканта и прессование окончательной смеси. Известный состав характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности.

Задача настоящего изобретения заключается в подборе качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов для создания на основе индапамида состава с пролонгированным высвобождением, устойчивого в процессе хранения.

Достигаемый в результате заявленного решения технический результат заключается в том, что использование заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов позволяет достичь необходимой прочности на истирание для нанесения пленочной оболочки, что обеспечивает у полученного препарата удовлетворительный внешний вид (без шероховатостей) и отклонения в содержании действующего вещества не превышают нормативные пределы и, во-вторых, достигается стабильность действующего ингредиента при хранении в течение не менее 2-х лет, при этом деструкция индапамида не превышает 1,5% от первоначального количества.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемый состав, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, включает ядро, покрытое оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента индапамид и в качестве вспомогательных ингредиентов лудипресс, оксипропилметилцеллюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Индапамид 1

Лудипресс 58,1-75,0

Оксипропилметилцеллюлоза 22,5-38,5

Аэросил 0,21-4,0

Соль стеариновой кислоты 0,5-1,2

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

В качестве действующего вещества предлагаемый состав содержит индапамид в терапевтически эффективном количестве, предпочтительная единичная доза действующего вещества составляет от 1,35 до 1,65 мг.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве вспомогательных веществ применяют лудипресс, оксипропилметилцеллюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты в заявленном количественном соотношении.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния или других металлов, предпочтительно стеараты кальция или магния.

Заявленный состав имеет достаточную прочность как на излом (7-8 кг), так и на истирание (не менее 0,99), и, соответственно, состав после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид (без шероховатостей), и отклонения в содержании действующего вещества не превышают нормативные пределы.

Для заявленного решения деструкция индапамида составляет не более 1,5% от массы индапамида через 2 года хранения в естественных условиях или 182 суток в условиях ускоренного старения - при 40°С и 75% влажности (см. табл.2). Примерами 1, 2, 3 в табл.2 обозначены соответствующие примеры осуществления изобретения.

Новый состав характеризуется плавным профилем высвобождения действующего вещества, через 4 часа в среду растворения высвобождается 15-30% индапамида, через 8 часов - 30-55% и через 16 часов не менее 70%. Пролонгированная лекарственная форма индапамида обеспечивает оптимальный терапевтический эффект, уменьшая до минимума неблагоприятное побочное воздействие на организм больного. Плавный профиль высвобождения действующего вещества позволяет поддерживать в крови постоянную, терапевтически эффективную концентрацию препарата.

Токсикологическое исследование новой композиции было проведено на рандомбредных крысах-самцах. Препарат вводили внутрижелудочно один раз в день в течение 2-х недель в дозах 0,2 (терапевтическая доза) и 1,0 мг/кг.

По результатам эксперимента не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта у подопытных животных. Препарат не оказывал существенного влияния на прирост массы тела, потребление корма и общее поведение животных. При введении заявляемого состава в дозе 1 мг/кг наблюдалось некоторое компенсаторное увеличение потребления воды, так как препарат вызывали достоверное повышение диуреза у подопытных крыс. Новый состав не оказывал существенного влияния на содержание глюкозы и общих липидов в сыворотке крови, функциональное состояние сердечно-сосудистой и нервной систем, а также на рН и удельную массу мочи. Наблюдалось умеренное полнокровие в сердце, легких, печени, почках, коррелирующее со спазмолитической активностью препарата.

Предлагаемый состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, покрытых оболочкой. Наличие оболочки улучшает органолептические свойства лекарственной формы и защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе оксипропилметилцеллюлозы и дополнительно может включать наполнитель, как, например, двуокись титана, тальк, лактозу и пластификатор, как, например, полиэтиленгликоль, глицерин или комбинацию этих соединений.

Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Оксипропилметилцеллюлоза 2,1-4,5

Полиэтиленгликоль 0,04-0,4

Глицерин 0,08-0,5

Двуокись титана 0,35-1,3

Тальк 0,1-0,7

Лактоза 0,1-0,6

Способ получения нового лекарственного средства включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов, последующее формование полученной смеси с образованием ядра заданной конфигурации и размера и нанесение пленочной оболочки. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, применяемые при получении прототипа, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает потери. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность ядра таблетки (7-8 кгс). Для достижения однородности содержания действующего вещества в лекарственной форме целесообразно предварительно смешивать индапамид с частью других вспомогательных веществ, предпочтительно с аэросилом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. табл.1):

Пример 1. Смешивают просеянные порошки Лудипресса LCE (187,2 г; 62,4 - здесь и далее м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества), оксипропилметилцеллюлозы (84,0 г; 28,0 м.ч.), предварительно приготовленную смесь 3,1 г индапамида (3,0 г в пересчете на чистое вещество) с аэросилом (2,8 г; 0,93 м.ч.) и 2,8 г стеариновокислого магния (0,93 м.ч.), перемешивают до однородной по составу массы и таблетируют на таблеточном прессе "Kilian Е-150". Получают таблетки-ядра индапамида белого цвета со средней массой 0,1403 г и прочностью на излом 8 кг, прочность на истирание 0,995. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав до получения оболочки удовлетворительной толщины, которая содержит оксипропилметилцеллюлозу (2,95 м.ч.), полиэтиленгликоль (0,05 м.ч.), глицерин (0,2 м.ч.), тальк (0,1 м.ч.), двуокись титана (1,3 м.ч.) и лактозу (0,1 м.ч.). Получают таблетки, покрытые оболочкой со средней массой 0,147 г. Содержание индапамида в одной таблетке 0,0015 г, однородность дозирования (содержание индапамида в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 96,6-104,3 (по ГФ XI - от 85 до 115), посторонние примеси, % - 0,27, тест "растворение" в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной, % - через 4 часа - 24, через 8 часов - 52, через 16 часов - 84, срок годности более 27 месяцев.

Пример 2. Смесь индапамида (1,0 м.ч. в пересчете на 100% вещество), лудипресса (75,0 м.ч.), оксипропилметилцеллюлозы (22,5 м.ч.), аэросила (0,21 м.ч.) и стеариновокислого кальция (1,2 м.ч.) тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы и таблетируют. Таблетки-ядра (с прочностью на излом 7,2 кг и на истирание 0,99) покрывают пленочной оболочкой, содержащей 2,1 м.ч. оксипропилметилцеллюлозы, 0,4 м.ч. полиэтиленгликоля, 0,5 м.ч. глицерина, 0,7 м.ч. талька, 0,35 м.ч. двуокиси титана и 0,6 м.ч. лактозы. Содержание индапамида в одной таблетке, покрытой оболочкой, 0,00149 г, однородность дозирования (содержание индапамида в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 95,4-105,2 (по ГФ XI - от 85 до 115), посторонние примеси, % - 0,41, тест "растворение" в 0,01М растворе кислоты хлористоводородной, % - через 4 часа - 20, через 8 часов - 42, через 16 часов - 80, срок годности более 27 месяцев.

Пример 3 осуществляют аналогично примеру 1, исходя из 3,0 г 100% индапамида (1,0 м. ч.), количественные соотношения вспомогательных ингредиентов в ядре указаны в таблице. Оболочка содержит 4,5 м.ч. оксипропилметилцеллюлозы, 0,04 м.ч. полиэтиленгликоля, 0,08 м.ч. глицерина, 0,18 м.ч. талька, 0,6 м.ч. двуокиси титана и 0,1 м.ч. лактозы. Прочность ядра на излом 8 кг, на истирание 0,993. Тест "растворение", % - через 4 часа - 22, через 8 часов - 46, через 16 часов - 82, срок годности более 2 лет.

Пример 4. На ядра, полученные по примеру 1, наслаивают оболочку, которая содержит 3,44 м.ч. оксипропилметилцеллюлозы, 0,5 м.ч. глицерина, 0,86 м.ч. двуокиси титана и 0,4 м.ч. полиэтиленгликоля. Тест "растворение", % - через 4 часа - 20, через 8 часов - 41, через 16 часов - 78, срок годности более 2 лет.

Таблица 1
ИнгредиентыСодержание, м.ч. на 1 м.ч. индапамида
Примеры
1 23 4
Ядро      
Индапамид1,0 1,01,0 1,0
Лудипресс 62,475,0 58,165,4
Оксипропилметилцеллюлоза28,0 22,5 38,525,0
Аэросил0,93 0,212,0 1,0
Соль стеариновой кислоты 0,93 1,20,4 1,0
Таблица 2
Показатели Пример 1Пример 2 Пример 3
Срок хранения 40° С и 75% влажности -182 сут*  - 182 сут*-  
Естественные условия (20°С) -(2 года) 2.5 года- (2 года) -2 года
Содержание индапамида, мг1,50 1,491,49 1,491,48 1,521,51
Посторонние примеси, % от массы индапамида 0,270,60 0,640,41 0,840,33 0,61
Растворение, % индапамида через 16 час84 83,583,5 8079,5 8282
* - соответствует хранению в течение 2-х лет в естественных условиях

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Состав, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, включающий ядро, покрытое оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента индапамид и в качестве вспомогательных ингредиентов лудипресс, оксипропилметилцеллюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:

Индапамид 1
Лудипресс 58,1-75,0
Оксипропилметилцеллюлоза 22,5-38,5
Аэросил 0,21-4,0
Соль стеариновой кислоты 0,5-1,2

2. Состав по п.1, содержащий в качестве соли стеариновой кислоты магниевую и/или кальциевую соли.

3. Состав по п.1 или 2, в котором оболочка выполнена на основе оксипропилметилцеллюлозы.

4. Состав по п.3, в котором оболочка на основе оксипропилметилцеллюлозы дополнительно содержит полиэтиленгликоль, глицерин, тальк, двуокись титана и лактозу.

5. Состав по п.4, в котором соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:

Оксипропилметилцеллюлоза 2,1-4,5
Полиэтиленгликоль 0,04-0,4
Глицерин 0,08-0,5
Двуокись титана 0,35-1,3
Тальк 0,1-0,7
Лактоза 0,1-0,6

6. Состав по п.5, который выполнен в виде таблетки, покрытой оболочкой.

7. Состав по п.6, в котором количество индапамида в таблетке составляет от 1,35 до 1,65 мг.

8. Способ получения состава, охарактеризованного в любом из пп.1-7, включающий смешивание индапамида и вспомогательных ингредиентов, последующее формование полученной смеси с образованием ядра заданной конфигурации и размера и нанесение оболочки.

9. Способ по п.8, в котором индапамид предварительно смешивают с аэросилом перед смешением с остальными ингредиентами.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2288713

patent-2288713.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4045  индолалкиламины; их амиды, например серотонин, мелатонин

Патенты РФ в классе A61K31/4045:
способ профилактики внутрипеченочной портальной гипертензии у больных после резекции печени -  патент 2519756 (20.06.2014)
новые противобактериальные средства для лечения грамположительных инфекций -  патент 2512396 (10.04.2014)
способ производства биологически активного комплекса - порошка из молодых побегов облепихи -  патент 2506953 (20.02.2014)
способ лечения расстройства адаптации у пациентов с суицидальным риском -  патент 2506073 (10.02.2014)
способ коррекции нарушений функциональной активности тромбоцитов -  патент 2497520 (10.11.2013)
комбинация для лечения и профилактики поведенческих, психических, когнитивных и неврологических нарушений при органических заболеваниях цнс -  патент 2493838 (27.09.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств -  патент 2488388 (27.07.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения депрессивных состояний -  патент 2475235 (20.02.2013)
интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви) -  патент 2470634 (27.12.2012)
комбинация ингибитора гда и антиметаболита -  патент 2469717 (20.12.2012)

Класс A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры

Патенты РФ в классе A61K9/32:
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
слой для защиты твердых дозированных форм от механического воздействия -  патент 2500389 (10.12.2013)
фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р -  патент 2487703 (20.07.2013)
фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения -  патент 2481124 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция -  патент 2470637 (27.12.2012)
устойчивая пероральная фармацевтическая композиция, содержащая агонисты рецепторов тиреоидных гормонов -  патент 2450810 (20.05.2012)
диуретическая композиция с замедленным высвобождением -  патент 2449778 (10.05.2012)
матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления -  патент 2445958 (27.03.2012)
композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола -  патент 2435569 (10.12.2011)
ph-контролируемые системы импульсной доставки, методы получения и их использования -  патент 2412694 (27.02.2011)

Класс A61J3/10 прессованных таблеток

Патенты РФ в классе A61J3/10:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
таблетка и пуансон для нее -  патент 2517130 (27.05.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
фармацевтические композиции -  патент 2493831 (27.09.2013)

Класс A61P9/12 антигипертензивные средства

Патенты РФ в классе A61P9/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии -  патент 2525156 (10.08.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)
производное бензимидазола и его применение -  патент 2501798 (20.12.2013)

Класс A61P7/10 противоотечные средства; мочегонные средства

Патенты РФ в классе A61P7/10:
средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием -  патент 2522925 (20.07.2014)
средство, обладающее мочегонным действием -  патент 2517091 (27.05.2014)
средство, обладающее мочегонным действием -  патент 2500407 (10.12.2013)
амид нонапептида, препятствующий повышению гиперпроницаемости сосудистого эндотелия -  патент 2493164 (20.09.2013)
способ получения растительного средства, обладающего диуретической и антикоагулянтной активностью -  патент 2491951 (10.09.2013)
средство, обладающее мочегонным действием -  патент 2487714 (20.07.2013)
средство, обладающее мочегонным действием -  патент 2484826 (20.06.2013)
фармацевтический твердый препарат, содержащий бензоазепины, и способ его получения -  патент 2466717 (20.11.2012)
бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2456276 (20.07.2012)
мочегонное средство -  патент 2456002 (20.07.2012)

Наверх