твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая производное бисфосфоновой кислоты

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального применения для лечения и предотвращения остеопороза, содержащая производное бисфосфоновой кислоты, отличающаяся тем, что она содержит ядра на основе углеводного спирта, равномерно распределенные в однородной смеси активного ингредиента и наполнителей.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве углеводного спирта она содержит маннит.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму сухого порошка.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она составлена в виде единичных лекарственных форм.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму таблеток.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производного бисфосфоновой кислоты она содержит тригидрат первичной кислой натриевой соли алендроновой кислоты.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные ядра содержат приблизительно 50-80% маннита, приблизительно 1,5-5,0% сшитого поливинилпирролидона и 1,5-3,0% поливинилпирролидона от общего веса состава и тем, что указанные ядра окружает однородная смесь, содержащая 3,0-60,0% тригидрата первичной кислой натриевой соли алендроновой кислоты, 3,0-20,0% крахмала и 1,0-4,0% сульфата лаурилсульфата от общего веса состава.

8. Способ получения твердой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей производное бисфосфоновой кислоты, который включает стадии формирования ядер, содержащих углеводный спирт вместе с агентом, вызывающим дезинтеграцию, а также связующим агентом, и объединение указанных ядер с производным бисфосфоновой кислоты, смазочными веществами, а также необязательными наполнителями, связующими агентами и/или агентами, вызывающими дезинтеграцию.

9. Способ по п.8, включающий также формирование ядер методом гранулирования во влажном состоянии.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве углеводного спирта используют маннит.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве производного бисфосфоновой кислоты используют производное алендроновой кислоты.

12. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве производного бисфосфоновой кислоты используют тригидрат первичной кислой натриевой соли алендроновой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую производное бисфосфоновой кислоты, а также процесс ее получения.

Известно, что производные бисфосфоновой кислоты, такие как хлодроновая, памидроновая, алендроновая, ризедроновая кислота и их соли, активны при нарушениях, опосредованных метаболизмом кальция и фосфата. Алендроновая кислота, а именно (4-амино-1-гидроксибутилиден)бисфосфоновая кислота, изучалась в патенте Германии №DE 3.016.289 (Henkel AG). Алендроновая кислота в виде первичного кислого тригидрата натрия является активным ингредиентом лекарственной формы для перорального применения, известной как Fosamax; эта лекарственная форма показана для лечения и предотвращения остеопороза. Помимо этого активного вещества указанный состав содержит следующие неактивные наполнители: микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, кроскармеллоз натрия и стеарат магния.

В опубликованном Европейском патенте №ЕР 0336851 раскрыты фармацевтические составы, содержащие производное бисфосфоновой кислоты, эти составы предназначены для перорального введения, к ним относятся (однако ими не ограничены): таблетки, капсулы, пилюли, порошки и дисперсии. Помимо активного ингредиента указанные составы содержат следующие наполнители: микрокристаллическую лактозу и лаурилсульфат натрия, сшитую карбоксиэтилцеллюлозу и стеарат магния.

Твердые лекарственные формы бисфосфоновой кислоты для перорального применения раскрываются также в патенте Франции № Fr 2.703.590 и в Международном патенте № WO 96/39410. Указанные формы также содержат лактозу.

Лактозу обычно применяют как наполнитель для твердых лекарственных форм благодаря ее очень высокой сжимаемости, высокой степени чистоты и стабильности. Однако известно, что это вещество может вызывать несовместимость состава с соединениями, содержащими группы первичных или вторичных аминов. Эта несовместимость обусловлена взаимодействием восстанавливающего альдегидного фрагмента лактозы и присутствующей в активном ингредиенте группы амина, эта реакция известна как реакция Майлларда. Получаемые в результате продукты деструкции снижают терапевтическую ценность лекарственного средства. Образование указанных продуктов подтверждается коричневым окрашиванием конечных лекарственных форм.

Этому процессу деструкции способствует присутствие воды. (Смотри, например Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Ed., 1994, p.257; ISBN 091730 60 8).

Позднее (Wirth D.D. et al.) на примере флуоксетина было показано, что реакция Майлларда протекает также между лактозой и вторичными аминами (J. Pharm. Sci. 87, 1, p.31-39).

Молекула алендроновой кислоты содержит группу первичного амина.

Проблема приобретения коричневого окрашивания содержащими лактозу твердыми лекарственными формами за счет алендроновой кислоты и других производных бисфосфоновой кислоты, групп первичного или вторичного амина была раскрыта в опубликованном Международном патенте №WO 94/12200. В нем предлагается способ, позволяющий избежать взаимодействия производных бисфосфоновой кислоты, содержащих в своей молекуле группу амина, с лактозой. Это осуществляется обеспечением сухого состава активного ингредиента и наполнителей, а также процесса получения этого состава, включающего непосредственное смешивание указанной сухой смеси без проведения гранулирования или без добавления воды перед прессованием. Однако этот способ не может решить проблему нестабильности фармацевтических препаратов при их длительном хранении, особенно в теплых и влажных условиях.

В опубликованной Международной заявке WO 95/29679 рассматривается препарат, полученный методом влажной грануляции, включающим образование порошковой смеси алендроната с разбавителем, влажную грануляцию порошковой смеси с водой для образования гранул, сушку упомянутых гранул и прессование высушенной гранулированной смеси в таблетки.

Препарат не нуждается в применении связующего вещества.

Хотя в патентной заявке WO 95/29679 упомянуты разбавители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кальция фосфат(ы), маннит, порошкообразная целлюлоза, крахмал в гелеобразном состоянии и другие подходящие разбавители, в примерах раскрытыми являются только лактоза и микрокристаллическая целлюлоза.

WO 95/29679 не решает проблему нестабильности твердой лекарственной формы, содержащей производные бисфосфоновой кислоты, потому что она относится только к твердой лекарственной форме, содержащей безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллоз натрия и стеарат магния, и можно ожидать неблагоприятное взаимодействие между активными и неактивными ингредиентами.

Целью настоящего изобретения является обеспечение предназначенной для перорального применения твердой фармацевтической композиции бисфосфоновой кислоты (в частности алендроновой кислоты или ее солей), обладающей требуемыми физико-химические свойствами, адекватной скоростью высвобождения активного ингредиента и стабильностью при хранении, при этом какая-либо деструкция бисфосфоната отсутствует и не происходит образование продуктов деструкции.

Указанная цель достигается тем, что в качестве наполнителя используют углеводный спирт (предпочтительно D-маннит), а также формированием такой внутренней структуры состава, которая гарантирует однородность используемой дозы, требуемую скорость высвобождения активного ингредиента из единичной лекарственной формы, и высокую стабильность конечного продукта.

Одним аспектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая содержит ядра на основе углеводного спирта (предпочтительны ядра на основе маннита), равномерно распределенные в смеси производного бисфосфоновой кислоты и наполнителей.

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения этой твердой композиции для перорального применения, включающий стадии формирования ядер, содержащих углеводный спирт с добавками агента, вызывающего дезинтеграцию, и связующего агента, а также смешивание этих ядер с производным бисфосфоновой кислоты, смазками, и (необязательно) с наполнителями, связующими и/или агентами, вызывающими дезинтеграцию.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения ядра, содержащие в качестве углеводного спирта маннит, образуются путем гранулирования во влажном состоянии.

Маннит используется для приготовления различных фармацевтических лекарственных форм, включая также твердые лекарственные формы для перорального применения, в которых в основном он служит наполнителем. Маннит, или 1, 2, 3, 4, 5, 6-гексагексанол, представляет собой шестиатомный углеводный спирт, он является производным маннозы, в молекуле которого нет восстанавливающей альдегидной группы, и поэтому с соединениями, содержащими группу амина, он не взаимодействует. Физико-химические свойства этого вещества, в основном его стабильность при хранении в сухом состоянии и в воде, а также гигроскопичность, делают возможным применять его для приготовления сухих фармацевтических составов как гранулированием в сухом состоянии, так и гранулированием во влажном состоянии.

Вместо маннита в твердые композиции для перорального применения по настоящему изобретению могут входить некоторые другие невосстанавливающие сахара, например сорбит.

В твердую композицию для перорального применения по настоящему изобретению в целях усовершенствования процесса получения и для придания лекарственным формам требуемых физических и механических свойств могут также входить другие неактивные ингредиенты, такие как другие разбавители (среди них другие соединения целлюлозы и ее производные), агенты, вызывающие дезинтеграцию (такие как крахмал и его производные, кроскармеллоз, сшитый поливинилпирролидон, глюколат крахмала или другой продукт на основе сшитого полимера), связующие агенты (такие как поливинилпирролидон, желатин, смолы натурального или искусственного происхождения, производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), смазочные вещества (например, лаурилсульфат натрия, стеарат магния), а также водорастворимые или нерастворимые красители.

Если это необходимо, то таблетки могут быть защищены оболочками, как это проиллюстрировано в работе Pharmaceutical Dosage Forms (vol.3), Ed. H.A. Liberman, L. Lachmann, J.B.Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York and Basel, p.93-125.

Процесс получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает: приготовление ядер, которые содержат углеводный спирт, а также (необязательно) агенты, вызывающие дезинтеграцию и связующие агенты, смешивание этих ядер с производным бисфосфоновой кислоты и с остальными наполнителями (типа связующих агентов, вызывающих дезинтеграцию, смазочных веществ), и изготовление конечных лекарственных форм.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения ядра получают гранулированием во влажном состоянии, используя маннит с добавкой агента, вызывающего дезинтеграцию (такого, как сшитый поливинилпирролидон) и связующего агента (такого, как поливинилпирролидон); полученный в результате гранулят протирают сквозь сито с выбранным размером ячейки (предпочтительно 1 мм сито), высушивают, а затем при перемешивании добавляют производное бисфосфоновой кислоты (типа алендроната), смазочные вещества (типа лаурилсульфата натрия, стеарата магния), а также другие наполнители.

Полученную таким образом смесь подвергают сжатию, для того чтобы получить твердые формы (типа таблеток, таблеток в оболочке, драже), или этой смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Полученные из описанной выше смеси твердые лекарственные формы для перорального применения имеют внутреннюю структуру, в которой однородная масса активного ингредиента и наполнителей, связующих агентов, а также (необязательно) других наполнителей содержит равномерно распределенные частицы ядра, диаметр которых предпочтительно равен 1 мм или меньше. Вызывающий дезинтеграцию агент, который содержится в этих ядрах, осуществляет расщепление единичной лекарственной формы в водной среде (в желудочном соке).

Благодаря тому, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет описанную выше внутреннюю структуру, было возможным получить требуемые свойства по расщеплению конечной твердой лекарственной формы и искомую кинетику высвобождения производного бисфосфоновой кислоты; это показано в таблице 1.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 3 до 60 весовых % производного бисфосфоновой кислоты, от 50 до 80 весовых % маннита, от 1,5 до 5,0 весовых % сшитого поливинипирролидона, от 1,5 до 3,0 весовых % поливинилпирролидона, от 1,0 до 4,0 весовых % лаурилсульфата натрия и от 3,0 до 20,0 весовых % картофельного крахмала.

Исследование физико-химических свойств и стабильности

Таблетки, содержащие 13,05 г тригидрата первичной кислой натриевой соли алендроновой кислоты (эквивалентной 10 г свободной алендроновой кислоты на таблетку), хранили 12 месяцев в условиях ускоренного старения в камерах при температуре 25°С и 60% относительной влажности, а также в камерах при температуре 40°С и 70% относительной влажности. Физико-химические свойства и стабильность образцов оценивали каждые 3 месяца.

Оцениваемые параметры включали: внешний вид таблеток, степень чистоты, содержание алендроновой кислоты и высвобождение активного вещества.

Аналитические способы

Определение степени чистоты:

Степень чистоты твердой лекарственной формы определяли по содержанию в ней основной примеси, а именно, 4-аминомасляной кислоты.

Анализ проводили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием в качестве подвижной фазы системы, содержащей хлороформ/метанол/17% аммиак (2:2:1 объем/объем/объем), в качестве неподвижной фазы использовали стеклянные пластины Merck, покрытые слоем силикагеля G толщиной в 0,25 мм. В качестве проявителя применяли бутанольный раствор нингидрина с уксусной кислотой. Размер и интенсивность пятна оценивали при Rf 0,5.

Определение высвобождения активного ингредиента из таблеток:

Исследования проводили на устройстве для высвобождения, снабженном лопастной мешалкой, при этом следовали требованиям польской фармакопии (Polish Pharmacopoeia V, р.63). Определения осуществляли при 37° и скорости мешалки 50 об/мин.

Определение содержания активного ингредиента на основе алендроновой кислоты.

Определение проводили методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе, используя колонку длиной 250 нм и внутренним диаметром 4,1 мм, заполненную 10 мкм гранулами HAMILTON PRP-1. В качестве подвижной фазы использовали фосфатный буфер (рН 8,0)/ацетонитрил/метанол (75:20:5, объем/объем/объем), скорость движения подвижной фазы составила 1,0 мл/мин.

Результаты исследования для таблеток, полученные сразу после их приготовления и спустя 12 месяцев хранения в условиях ускоренного старения, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования таблеток аледроната натрия (содержащие 10 мг активного ингредиента на основе свободной алендроновой кислоты) непосредственно после приготовления и спустя 12 месяцев хранения в условиях ускоренного старения
	Непосредственно после приготовления	Спустя 3 месяца		Спустя 6 месяцев			Спустя 9 месяцев		Спустя 12 месяцев
		25°С, относит. влажность 60%	40°С, относит. влажность 70%	Реальное время	25°С, относит. влажность, 60%	40°С, относит. влажность 75%	25°С, относит. влажность 60%	40°С, относит. влажность 75%	Реальное время	25°С, относит. влажность 60%	40°С, относит. влажность 75%
Внешний вид	Белые, гладкие	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений	Без изменений
Степень чистоты; менее 0,1% 4-аминомасляной кислоты	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%	Менее 0,1%
Содержание алендроновой	9,50	9,52	9,60	9,66	9,73	9,42	9,37	9,69	9,22	9,89	9,33
кислоты, мг
Высвобождение активного ингредиента, %	102,0	-	100	96,0	93,6	94,0	96,3	97,0	94,6	86,3	91,8

Настоящее изобретение иллюстрируется, кроме того, следующими примерами, которые не ограничивают сущность настоящего изобретения.

Пример

Таблетки с содержанием 5 мг алендроната натрия.

Состав таблеток:

Тригидрат первичного кислого алендроната натрия	6,525 мг
Стеарат магния	1,500 мг
Маннит	79,125 мг
Сшитый поливинилпирролидон	2,930 мг
Поливинилпирролидон	2,920 мг
Лаурилсульфат натрия	2,000 мг
Картофельный крахмал	5,000 мг

Способ приготовления таблеток

После глубокого перемешивания маннита, сшитого поливинилпирролидона и поливинилпирролидона провели увлажнение водой, а затем протирали сквозь сито с выбранным размером ячейки, составляющим 1 мм. Полученный гранулят высушивали при 28°С до тех пор, пока потеря в весе не составила приблизительно 1,5-2,0%. При постоянном перемешивании в гранулят последовательно добавляли активный ингредиент, лаурилсульфат натрия, крахмал и стеарат магния. После тщательного перемешивания из полученной массы на вогнутых штампах изготавливали таблетки диаметром 6 мм.