лекарственная форма пролонгированного действия, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, состоящая из ядра, содержащего индапамид, сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат, и растворяющейся в желудке оболочки, содержащей тальк и диоксид титана, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный, сополимер винилпирролидона и винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Индапамид	0,3-2,0
Кремния диоксид коллоидный	0,1-2,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза	18-35
Сополимер винилпирролидона и
винилацетата	1,8-4,5
Магния стеарат	0,1-1,0
Сахар молочный	15,0-55,0
Целлюлоза микрокристаллическая	Остальное

а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль	10,0-17,0
Титана диоксид	11,5-20,5
Тальк	1,8-6,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза	Остальное

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ядро в качестве сополимера винилпирролидона и винилацетата содержит коллидон VA 64.

3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью, включающий смешивание порошков молочного сахара, индапамида и микрокристаллической целлюлозы, последующее увлажнение, повторное перемешивание до равномерного распределения влаги, последующую влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание гранулята смесью, содержащей стеарат магния, таблетирование и нанесение покрытия из суспензии, содержащей диоксид титана и тальк, отличающийся тем, что увлажнение проводят водным раствором сополимера винилпирролидона и винилацетата, опудривание осуществляют смесью, дополнительно содержащей гидроксипропилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный, а нанесение покрытия осуществляют из суспензии, дополнительно содержащей полиэтиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности, к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов применяемых при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Наиболее близкой лекарственной формой к предложенной является лекарственная форма, раскрытая в опубликованной заявке №2003103482/15 от 20.08.2004.

Данная лекарственная форма состоит из ядра, содержащего, мас.%:

Индапамид	0,8-5,0
Сахар молочный	50-70
Поливинилпирролидон	1-3
Микрокристаллическая целлюлоза	20-30
Гликолят крахмала	3-10
Магния стеарат	0,1-1,0

и оболочки, содержащей мас.%:

Оксипропилцеллюлоза	25-40
Сополимер винилпирролидона
и винилацетата	25-40
Диоксид титана	20-30
Тальк	10-20.

В этом же источнике раскрывается способ изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым осуществляют смешивание порошков молочного сахара, индапамида, микрокристаллической целлюлозы с частью гликолята крахмала, увлажнение водным раствором поливинилпирролидона, повторное перемешивание, влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, добавление к грануляту стеарата магния и остатка гликолята крахмала. Затем полученную массу таблетируют и наносят покрытие из суспензии, содержащей сополимер винилпирролидона и винилацетата, оксипропилцеллюлозу, диоксид титана и тальк.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что препарат не обладает пролонгированным действием, максимальный терапевтический эффект достигается в течение двух часов после приема препарата. Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предлагаемым составом, позволяет стабилизировать концентрацию гипотензивного препарата в организме человека в течение суток. Это позволяет уменьшить дозу принимаемого препарата в организме человека в течение суток. Это позволяет уменьшить дозу принимаемого препарата для достижения необходимого терапевтического эффекта, снизить вероятность наличия побочного действия.

Задачей изобретения является получение препарата, обладающего вазодилатирующей, диуретической и гипотензивной активностью, а также пролонгированньм сроком действия препарата.

Поставленная задача решается тем, что лекарственная форма, обладающая диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью состоит из ядра, содержащего индапамид, сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат, и растворяющейся в желудке оболочки, содержащей тальк и диоксид титана, при этом ядро дополнительно содержит кремня диоксид коллоидный, сополимер винилпирролидона и винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Индапамид	0,3-2,0
Кремния диоксид коллоидный	0,1-2,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза	18-35
Сополимер винилпирролидона и винилацетата	1,8-4,5
Магния стеарат	0,1-1,0
Сахар молочный	15,0-55,0
Целлюлоза микрокристаллическая	остальное

а оболочка дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль	10,0-17,0
Титана диоксид	11,5-20,5
Тальк	1,8-6,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза	остальное

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что ядро в качестве сополимера винилпирролидона и винилацетата содержит коллидон VA 64.

Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственной формы, включающим смешивание порошков молочного сахара, индапамида и микрокристаллической целлюлозы, последующее увлажнение, повторное перемешивание до равномерного распределения влаги, последующую влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание гранулята смесью, содержащей стеарат магния, таблетирование и нанесение покрытие из суспензии, содержащей диоксид титана и тальк, в соответствии с которым увлажнение проводят водным раствором сополимера винилпирролидона и винилацетата, опудривание осуществляют смесью, дополнительно содержащей гидроксипропилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный, а нанесение покрытия осуществляют из суспензии, дополнительно содержащей полиэтиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу.

Сущность изобретения состоит в следующем.

В качестве действующего активного начала лекарственное средство содержит индапамид (Indapamide) с химическим названием 3-(Аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил) бензамид (и в виде полугидрата).

В изобретении по сравнению с известным техническим решением содержание вспомогательных веществ как в ядре, так и в оболочке подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие. Для достижения стабильного воздействия, оптимальным является его содержание в ядре количестве 0,8-5,0% по массе.

Технический результат изобретения заключается в том, что включенные в состав компоненты создают при воздействии влаги в ЖКТ человека гидрофильную матрицу, обеспечивающую постепенное высвобождение активного компонента в нормируемых количествах за определенные промежутки времени, увеличивают механическую прочность таблеток, обеспечивают стабильность показателей качества препарата при хранении.

Кроме того, все вспомогательные вещества, формирующие ядро и оболочку, а также их содержание подобраны таким образом, чтобы обеспечить легкую грануляцию до нужного размера и нетоксичность для организма.

Совокупность и последовательность операций в способе и их режимы обеспечивают простоту изготовления лекарственных форм и наименьшую затратность.

Изобретение осуществляется следующим образом.

В смеситель загружают просеянные порошки индапамида, сахара молочного и целлюлозы микрокристаллической, тщательно перемешивают в течение 200-300 секунд. Для оптимального перемешивания сначала производят тритурацию индапамида в части сахара молочного с последующим добавлением оставшегося сахара молочного и целлюлозы микрокристаллической. Возможны также и другие варианты смешения сухих компонентов.

Сухую смесь увлажняют раствором коллидона VA 64, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют.

Гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью гидроксипропилметилцеллюлозы, магния стеарата и кремния диоксид коллоидного, в качестве которого используют аэросил, и перемешивают до получения однородной массы. Полученную смесь таблетируют.

Таблетки покрывают пленочной оболочкой, для которой готовят суспензию талька и титана диоксида в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением полиэтиленгликоля 4000.

Пример 1.

Получали таблетки «Ионик ретард» пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг.

В смеситель загружали просеянные порошки сахара молочного (7,18 г) и индапамида (0,52 г) и перемешивали в течение 90 с. Затем загружали еще 13 г сахара молочного просеянного и перемешивали в течение 60 с. К полученной смеси прибавляли 20,14 г целлюлозы микрокристаллической просеянной и тщательно перемешивали в течение 90 секунд.

Затем вносили несколькими приемами 31,2 г 5% раствора коллидона VA 64, перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1,5-2 мм.

Гранулы высушивали, размалывали и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1 мм. Затем сухие гранулы опудривали смесью 18,76 г гидроксипропилметилцеллюлозы Бенецел 824, магния стеарата - 0,614 г и аэросила - 0,307 г, перемешивали до получения однородной массы.

Полученную смесь таблетировали.

Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,74 г талька и 0,259 г титана диоксида в водном растворе 1,28 кг гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением 0,222 г полиэтиленгликоля 4000.

Пример 2.

В смеситель загружали просеянные порошки сахара молочного (12,272 г) и индапамида (0,52 г) и перемешивали в течение 90 с. Затем загружали еще 13 г сахара молочного просеянного и перемешивали еще раз. К полученной смеси прибавляли 14,317 г целлюлозы микрокристаллической просеянной и тщательно перемешивали в течение 90 секунд.

Затем вносили несколькими приемами 37,44 г 5% раствора коллидона VA 64, перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1,5-2 мм.

Гранулы высушивали, размалывали и гранулировали на грануляторе с диаметром отверстия 1 мм. Затем сухие гранулы опудривали смесью 19,22 г гидроксипропилметилцеллюлозы Бенецел 824, магния стеарата - 0,437 г и аэросила - 0,62 г, перемешивали до получения однородной массы.

Полученную смесь таблетировали.

Таблетки-ядра покрывали пленочной оболочкой, для которой готовили суспензию из 0,74 г талька и 0,259 г титана диоксида в водном растворе 1,28 г гидроксипропилметилцеллюлозы 15 ср с добавлением 0,222 г полиэтиленгликоля 4000.

В таблице 1 приведены рецептуры таблеток предложенного состава.

Состав таблетки	1	2	3	4
	Состав ядра, мас.%:
1. Индапамид.	0,83	0,83	0,3	2,0
2. Аэросил	0,5	1,0	2,5	0,1
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза (Бенецел МР 824)	30,56	31	35	18
4. Коллидон VA 64	2,5	3,0	4,5	1,8
5. Магний стеарат	1,0	0,7	0,1	1,0
6. Сахар молочный	32,33	40,50	15,0	55,0
7. Целлюлоза микрокристаллическая	Остальное до 100%
	Состав оболочки, мас.%:
1. Полиэтиленгликоль 4000	12	12	10	17
2. Тальк	4	4	1,8	6,3
3. Диоксид титана	14	14	20,5	11,5
4. Гидроксипропилметилцеллю лоза 15 ср	Остальное до 100%.

При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП.

Для таблеток со средней массой 0,192 г:

растворение: через 4 часа - 21,15%

через 8 часов - 46,21%

через 16 часов - 75,12%;

- посторонние примеси: две примеси менее 0,5% каждая, суммарно - 0,67%;

- однородность дозирования: от - 7,8% до 9,5%;

- содержание индапамида: 0,00159 г.