лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, содержащее в качестве действующих веществ периндоприла эрбумин и индапамид, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариново-кислый и аэросил, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ сахар молочный и натрийкроскармелозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Периндоприла эрбумин	0,6-6,6
Индапамид	0,1-2,1
Целлюлоза микрокристаллическая	16,0-35,0
Магний стеариново-кислый	0,3-1,7
Аэросил	0,2-1,0
Натрийкроскармелоза	1,1-7,5
Сахар молочный	Остальное

2. Способ изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, заключающийся в том, что все компонентны предварительно просеивают, затем смешивают индапамид, молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют, проводят влажную грануляцию, сушку, опудривание с использованием магния стеариново-кислого и таблетирование, отличающийся тем, что опудривание осуществляют смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариново-кислого.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что после сушки проводят сухую грануляцию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке.

В качестве наиболее близкого аналога взято описание лекарственного средства НОЛИПРЕЛ (NOLIPREL), обладающего гипотензивным действием, найденное на сайте http://vidal.moslek.ru/view_drug-10247.htm (12.08.2004)

Данное средство представляет собой таблетку, 1 таблетка содержит в качестве активных веществ периндоприл 4 мг и индапамид 1.25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный (аэросил).

Известен также способ получения лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием и содержащего в качестве действующего вещества индапамид, путем смешивания действующего вещества с молочным сахаром, микрокристаллической целлюлозой, гликолятом крахмала, грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания стеаратом магния и таблетирования (RU 2003103482, заявка на изобретение, опуб. 20.08.2004).

К недостаткам описанного способа изготовления лекарственной формы относится то, что он приводит к механическим потерям и изменению свойств действующего вещества в процессе технологических операций, следующих за смешением.

Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства в виде таблеток, обладающих прочностью и обеспечивающих высокую биодоступность действующего вещества, а также создание способа изготовления комбинированного препарата, снижающего механические потери действующего вещества и позволяющего сохранить его свойства в неизменном виде.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении введения второго действующего вещества - периндоприла эрбумина - с незначительными потерями его при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде за счет его введения на поздней стадии - опудривании - при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующих веществ.

Технический результат достигается лекарственным средством, обладающим гипотензивным действием, содержащим в качестве действующих веществ периндоприла эрбумин и индапамид, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый и аэросил, причем она дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ сахар молочный и натрийкроскармелозу при следующем содержании компонентов, мас.%:

Периндоприла эрбумин	0,6-6,6
Индапамид	0,1-2,1
Целлюлоза микрокристаллическая	16,0-35,0
Магний стеариновокислый	0,3-1,7
Аэросил	0,2-1,0
Натрийкроскармелоза	1,1-7,5
Сахар молочный	остальное

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым все компоненты предварительно просеивают, затем смешивают индапамид, молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют дистиллированной водой, проводят влажную грануляцию, сушку, если необходимо - последующую сухую грануляцию, опудривание смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариновокислового и таблетирование.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Предложенное лекарственное средство представляет собой комбинированный препарат (Нолипрел), содержащий ингибитор АПФ периндоприл (терт-бутиламиновую соль) и диуретик индапамид (производное хлорсульфамоила). Фармакологическое действие обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом. Выраженный антигипертензивный эффект связан с синергизмом между периндоприлом и индапамидом.

Лекарственное средство улучшает функцию эндотелия (увеличение выброса сосудорасширяющих и снижение продукции артериальных сосудосуживающих факторов) и артериоло-капиллярную микроциркуляцию, повышает эластичность сосудов, уменьшает ригидность и улучшает растяжимость артерий, уменьшает толщину артериальной стенки и артериол, что сопровождается нормализацией соотношения эластин/коллаген и функциональной сопротивляемости капиллярного русла, способствует регрессии нарушений почек (протеинурия, гломерулосклероз).

На фоне приема Нолипрела происходит ингибирование активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уменьшается выведение калия, обусловленное действием индапамида.

Нолипрел оказывает выраженное дозозависимое гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД.

Гипотензивное действие препарата не зависит от возраста и положения тела больного и продолжается 24 ч. Снижение АД наступает менее чем через 1 месяц и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается появлением ассоциативных симптомов.

В ходе клинических исследований было показано, что комбинация периндоприла и индапамида усиливает действие каждого из них.

Нолипрел уменьшает гипертрофию левого желудочка, улучшает податливость артерий, снижает ОПСС и сопротивление артериол, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин/ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов), не влияет на метаболизм углеводов даже у больных с сахарным диабетом.

Периндоприл - ингибитор АПФ. Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающими свойствами; кроме того, АПФ стимулирует секрецию альдостерона и усиливает деградацию сосудорасширяющего соединения брадикинина до неактивных гептапептидов. При применении периндоприла происходит снижение секреции альдостерона, вследствие этого по принципу обратной связи увеличивается активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшается ОПСС, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках. При этом не наблюдается задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает гипотензивное действие и у больных с низким или нормальным уровнем ренина в крови.

Периндоприл снижает нагрузку на сердце, оказывая сосудорасширяющее действие на вены (по-видимому, путем изменения метаболизма простагландинов), в результате снижается преднагрузка и уменьшается конечно-диастолическое давление; уменьшая ОПСС, что приводит к снижению постнагрузки.

Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата.

Индапамид является тиазидоподобным диуретиком. Обладает способностью ингибировать реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Вызывает дозозависимое увеличение выделения натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния с мочой, усиливая тем самым диурез.

Индапамид снижает гиперреактивность сосудов по отношению к норадреналину и уменьшает ОПСС и сопротивление в артериолах.

В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил и натрийкроскармелозу.

Заявленное содержание всех компонентов и введение натрийкроскармелозы обеспечивают высокую биодоступность действующих веществ: экспериментальные исследования показали, что средние значения растворения достигают 97% для периндоприла и 90% для индапамида.

Введение действующего вещества - периндоприла эрбумина - на стадии опудривания позволяет сократить механические потери этого вещества и сохранить его свойства в неизменном виде.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянные индапамид, сахар молочный и целлюлозу микрокристаллическую тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 45-50°С до остаточной влаги 1-1,4%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина, аэросила, Na-кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы белого или белого с кремовым оттенком цвета с округлыми краями, массой 0,09 г.

Пример производства для дозировки 2,625 мг.

Предварительно просеянные индапамид 0,625 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 20,8 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости, если высушенные гранулы слиплись, их охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 2 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг. Состав полученных таблеток приведен в таблице 1.

Пример производства для дозировки 5,25 мг.

Предварительно просеянные индапамид 1,25 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 18,2 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 4 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг.

Состав полученных таблеток приведен в таблице 2.

Таблица 2.
Состав таблетки (Рец. №4):	г	%
1. Периндоприла эрбумин	0,004	4,44
2. Индапамид	0,00125	1,39
3. Сахар молочный	0,06018	66,87
4. Целлюлоза микрокристаллическая	0,01821	20,23
5. Магний стеариновокислый	0,001	1,11
6. Аэросил	0,00086	0,96
7. Na-кроскармелоза	0,0045	5,0
Средняя масса таблетки	0,09	100

В лекарственном средстве, выполненном в соответствии с заявленной группой изобретений, достигается снижение механических потерь периндоприла эрбумина в процессе получения средства за счет введения его на поздней стадии изготовления - опудривании. При этом обеспечивается сохранение в неизменном виде свойств периндоприла эрбумина вследствие того, что, введенный на поздней стадии, он меньше подвергается обработке по сравнению с ближайшим аналогом.

В предложенном лекарственном средстве обеспечивается высокая биологическая доступность действующего вещества: экспериментальные данные показали, что среднее значение растворения периндоприла эрбумина составило: рец. №1 - 97,1%, рец. №2 - 97,8%, рец. №3 - 96,8%, рец. №4 - 97,2%; среднее значения растворения индапамида составило: рец. №1 - 90,6%, рец. №2 - 90,0%, рец. №3 - 89,9%, рец. №4 - 91,3%.